Combinaison variable avec potentiel de croissance vraisemblablement génétiquement préétabli

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2 Facteurs Maternels Facteurs fœtaux Facteurs placentaires Facteurs externes Combinaison variable avec potentiel de croissance vraisemblablement génétiquement préétabli

3 Combien et lesquels? Quand? Comment? Pour quoi??

4 Combien? 20 % de l ensemble des étiologies du RCIU

5 Pour quoi? Information sur la pathologie Prise en charge, devenir de la grossesse Prise en charge postnatale Conseil génétique

6 Quand? RCIU symétrique et global (type I) RCIU précoce RCIU + malformations associées RCIU + hydramnios Pas d ATCD de RCIU pour les grossesses antérieures Normalité des vélocimétries doppler ombilicales et utérines

7 Quand? RCIU symétrique et global (type I) RCIU précoce RCIU + malformations associées RCIU + hydramnios Pas d ATCD de RCIU pour les grossesses antérieures Test de dépistage Normalité des vélocimétries doppler ombilicales et utérines

8 Vélocimétrie anormale Caryotype normal Anomalies chromosomiques atteinte placentaire Caryotype anormal et flux diastolique ombilical nul 8,3% Odds-ratio Syndrome malformatif 2,8 (1,8 4,3) 0,001 Absence d HTA et de prééclampsie 1,8 (1,5-2,7) 0,001 Age maternel > 35 ans 1,5 (1,2 1,9) 0,005 RCIU < 27 SA 1,3 (1,0 1,6) 0,05 Rizzo G et al. Am J Obstet Gynecol 1994 p

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11 Sang en postnatal Caryotype Hybridation in situ ADN Comment? Prélèvement Liquide amniotique FISH interphasique (21,13,18) / caryotype sur culture / FISH ADN Dosages hormonaux / Bilan infectieux Trophoblaste Placenta Précoce Caryotype (examen direct et culture) et FISH interphasique ADN Mosaïque chromosomique confinée au placenta

12 Quoi? Caryotype Prénatal et Postnatal

13 Quoi? Trisomie 18 RCIU précoce harmonieux Kystes des plexus choroïdes Mains crispées, chevauchement des doigts Microrétrognathisme Malformations cardiaques (95%) CIV CIA Hernie ombilicale / Omphalocèle Pieds bots

14 Quoi? Trisomie 18 Prélèvement de trophoblaste, LA

15 Quoi? Prénatal et Postnatal Triploïdie RCIU dysharmonieux Syndactylies Anomalies placentaires

16 Quoi? Prénatal et Postnatal Hybridation in situ «systématiques» Microdélétion 4p16.3 (Wolf-Hirschhorn) Microdélétion 5p15.2 (Cri du chat) Microdélétion 15q26 (délétion gène IGFR1)

17 Quoi? Postnatal Hybridations in situ en fonction du phénotype Microdélétion 7q11 (Williams) Nouveau-né hypotrophe Difficultés d alimentation Hypercalcémie Sténose aortique supravalvulaire oedèmes des paupières joues pleines philtrum long lèvres épaisses menton saillant voix grave

18 Postnatal Eventuellement en prénatal (en fonction des signes échographiques) Microcéphalie Dysmorphie crânio-faciale : philtrum bombé Anomalie réductionnelle des membres Hernie diaphragmatique PAPP-A très diminuée Syndrome de Cornelia de Lange Confirmation moléculaire non disponible en prénatal Hyperclarté nucale Taux abaissé d œstriol non conjugué Microcéphalie, agénésie du corps calleux Hypospadias Polydactylie Syndactylie II-III Syndrome de Smith-Lemli-Opitz Dosage du 7-déhydrocholestérol

19 Macrocéphalie relative Front bombé, rétrognathisme Clinodactylie des Vèmes doigts, asymétrie corporelle Difficultés sévères d alimentation Syndrome de Silver-Russel Confirmation moléculaire non disponible en prénatal Fente, cardiopathie, anomalies des oreilles Syndrome CHARGE Scanner osseux : agénésie des canaux semi-circulaires IRM cérébrale : arhinencéphalie Confirmation moléculaire non disponible en prénatal

20 Postnatal Eventuellement en prénatal (en fonction des signes échographiques) Hydramnios, diminution des mouvements actifs fœtaux Hypotonie néonatale, hypogénitalisme Syndrome de Prader-Willi Confirmation génétique disponible en prénatal

21 Bilan souvent négatif Quoi? Comment aller plus loin?? CGH-Array???

22 C est quoi? Caryotype moléculaire CGH-Array CGH sur microréseau Analyse Chromosomique sur Puce à ADN +++ (ACPA)

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24 C est quoi? Microarray : support en verre sur lequel sont déposées ou synthétisées in situ des séquences d ADN 1 spot = 1 séquence d ADN présente en multiples copies Qualité de la sonde : si unique dans le génome La résolution de la puce augmente avec le nombre de sondes ( )

25 C est quoi?

26 C est quoi? Mise en évidence de déséquilibres génomiques entre ADN référence et ADN du patient Variations de nombres de copies = CNV Délétion Normal Duplication vert > rouge vert = rouge vert < rouge Délétion 7q22.2-q31.31 (taille de 12 Mb)

27 C est quoi? Mise en évidence de CNV (Variation du nombre de copies) Délétion 3p25-3pter (8 clones) Délétion 3q21-qter (22 clones) Duplication 3q21-qter (22 clones)

28 Résolution 25 à 1000 fois + résolutives que le caryotype haute résolution Exploration simultanée de TOUT le génome Localisation précise des déséquilibres Eviter les analyses itératives 1 caryotype + 1 FISH + 1 autre FISH, + Gain de temps, gain financier?

29 -Installation, mise en route de la plate-forme Coût de base d équipement d une plateforme environ 200k -Anomalies chromosomiques équilibrées (translocations, inversions) -Mosaïques < 20 % -Interprétation des résultats +++

30 C est grave? Critères retenus pour le diagnostic - Caractère de novo (étude des parents) - Anomalie décrite comme pathogène sur les bases de données - Taille de l anomalie - Gènes localisés dans l anomalie

31 C est grave? Mise en évidence de CNV (Variation du nombre de copies) CNV bénins si > 1% : polymorphisme taille <100kb CNV transmis pas de conséquence CNV pathogènes Responsable du phénotype anormal Taille > 400 kb de novo, délétion ++ région riche en gènes autres patients décrits si > 1,5 Mb : pathogène CNV de signification inconnue (VOUS) 10% des CNV taille < 700 kb duplications+++ héritée région pauvre en gènes décrit chez témoins normaux Information indispensable Consultation de génétique avant l analyse et après le résultat +++

32 RISQUE CNV pathogène non recherché Délétion d un gène de prédisposition au cancer Information indispensable Consultation de génétique avant l analyse et après le résultat +++

33 Bilan négatif EN POSTNATAL EN POST-IMG Quand? A PROPOSER DE FACON SYSTEMATIQUE 10 % de diagnostics supplémentaires

34 Quand? Recommandations actuelles RCIU <10 ème pc + autres malformations RCIU <5 ème percentile isolé Bilan étiologique négatif Finalité même de l examen à discuter Le résultat de cet examen est-il susceptible de modifier la conduite à tenir pour cette grossesse? CPDPN ++ OUI Mise en œuvre pratique en urgence NON A rediscuter en postnatal ou post-img

35 Deuxième grossesse d un couple non apparenté Début de grossesse sans particularité /ni toxiques ni médicaments Hypotrophie fœtale (biométrie <5 ème percentile) détectée à 23 SA Echo référée : pas de malfo associée, doppler normaux Caryotype sur LA : 46,XX FISH 4p16.5, 5p15 et 15q26 : normales 32 SA Parents très demandeurs d examens complémentaires Discussion de la CGH-Array

36 Détection d une microdélétion 3q27.1q28 Survenue de novo Délétion de 5.2 Mb impliquant 70 gènes Publication très récente de 3 enfants avec retard de croissance postnatal, déficience mentale sévère et microdélétion 3q q27.2 IMG réalisée à 35 SA Refus examen fœtopathologique

37 EN POSTNATAL EN POST-IMG Bilan morphologique et malformatif Consultation de génétique - Examen fœtopathologique Syndrome suspecté Pas de syndrome suspecté Chromosomique Génique Caryotype Caryotype Hybridation in situ Etude moléculaire ciblée CGH-Array Consultation de génétique pour annonce du résultat et prise en charge Si diagnostic établi, consultation de génétique pour annonce du résultat et organisation de la prise en charge

38 EN PRENATAL RCIU + malformation LA Caryotype 4p, 5p, 15q26 ADN orienté 7 déhydrocholestérol RCIU isolé LA Trophoblaste, placenta Caryotype 4p-, 5p-,15q26 conservation ADN 7 déhydrocholestérol? Mosaïque chromosomique confinée au placenta Si négatif et si intérêt pour prise en charge CGH-Array

39 Merci de votre attention

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