Hépatites Auto-Immunes: Quelles Nouveautés pour la Pratique?

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1 Hépatites Auto-Immunes: Quelles Nouveautés pour la Pratique? Olivier CHAZOUILLERES Service d Hépatologie Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires et hépatites auto-immunes Paris Saint Antoine Filière des maladies hépatiques rares de l adulte et de l enfant (FILFOIE) Bordeaux, Janvier 2017

2 Autoimmune Hepatitis EASL Guidelines 2015 (J Hepatol 2015)

3 Biopsie Hépatique et HAI «Liver biopsy (LB) at presentation is recommended to establish the diagnosis and to guide the treatment decision» (AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010) «Histological demonstration of hepatitis is a prerequisite for the diagnosis of AIH» (EASL, Practice Guidelines, J Hepatol 2015) (Histologie: composant obligatoire des scores diagnostiques)

4 Score International d'hai (2008) Variable Seuil Points AAN ou AML 1/40 1 AAN ou AML Ou Anti-LKM Ou Anti-SLA IgG Histologie hépatique (nécessaire présence d une hépatite) 1/80 1/40 positif > N > 1,1 N Compatible avec HAI Typique d HAI Absence d hépatite virale oui 2 6 : AIH probable, 7 : AIH certaine (Hennes et al, Hepatology 2008) Globalement, score 2008 moins sensible mais plus spécifique (Souvent en défaut dans les f.aigües/fulminantes) (J Hepatol, 2011)

5 Formes «Non-Classiques» d HAI n Age: possible après 60 ans n Sexe: n Origines ethniques: toutes n Insuffisance hépatique (sub)aigüe: 5 % n Auto-anticorps: Absents ( 10%) ou «retardés» Avec anti-mitochondries (sans overlap) n γ-globulines normales (10-15%, 30% dans F.aigues) NB. Bornes de la «normalité»: larges n Histologie atypique: prédominance centrolobulaire Evoquer HAI devant toute hépatite d étiologie indéterminée

6 NASH et Anti-Tissus (Adams et al, Am J Gastroenterol 2004) (23%) (score 1999) AAN 1/40: 46 AML 1/40: patients avec NAFLD histologiquement prouvée: AAN 1/160 et/ou AML 1/40: 182 (21%) Absence d association avec sévérité de la fibrose ou de l inflammation (Vuppalanchi et al, Hepatol Int 2011)

7 Hépatotoxicité Médicamenteuse et Auto-Ac («drug-induced autoimmune-like hepatitis») Tableau initial identique à HAI: biologique, immunologique, activité histologique (Czaja, Dig Dis Sci 2011)

8 Objectifs et Principes du Traitement n Objectifs: Rémission biologique et histologique complète: (Transas et IgG N, inflammation histo nulle ou minime) n Principes: n La mise en rémission repose sur les corticoïdes ("traitement d'attaque") n La prévention de la rechute ("traitement d'entretien") repose sur l'azathioprine (et/ou corticoïdes à faibles doses) n Le traitement doit être individualisé en fonction de: Activité de l HAI Cirrhose «terrain» (âge, comorbidités) (EASL AIH Guidelines 2015) indications très larges mais non systématiques

9 Indications du Traitement: Larges «Treatment probably no longer indicated in decompensated, burn-out cirrhosis, unless high inflammatory score on liver biopsy» (EASL AIH Guidelines 2015)

10 Recommandations EASL 2015: Tt Initial n 1ère ligne de traitement: Predniso(lo)ne et azathioprine n Posologie initiale de predniso(lo)ne: 0.5 à 1 mg/kg/j n Azathioprine: n Début 2 semaines après les corticoïdes (et bili < 100 µmol) n Posologie initiale: 50mg/j augmentation en fonction de la toxicité et de la réponse jusqu à une dose d entretien de 1-2 mg/kg/j

11 HAI: Traitement Initial Modalités du traitement guidées par la réponse (EASL AIH Guidelines 2015)

12 6-MP, 6-TGN? (adapté de EASL guidelines)

13 HAI sans Réponse Biologique Satisfaisante n Propositions AASLD: AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010 Corticoïdes + Aza 150mg/j pendant au moins 1 mois n Autres possibilités: EASL Practice Guidelines, J Hepatol 2015 F sévères: Methylprednisolone 100mg/j IV Ciclosporine ou Tacrolimus (cible initiale 5-10 ng/ml) +++ Autres : Corticoïdes 2m/kg/j, methotrexate, rapamycine, abatacept (blocage 2 ème signal), infliximab (anti-tnf), rituximab (anti-cd20) (après avis «centres experts») n Objectif «minimal»: transas < 3N (équilibre entre effets secondaires et réponse ) (Czaja, World J Gastroenterol 2010)

14 Place du Budesonide et du MMF n Budesonide (dose initiale 3mg x 3/j): n NON si: Cirrhose Critères de sévérité n OUI dans autres situations: Surtout en cas de facteurs de risque d effets IIaires corticoides (1ere intention) Effets IIaires predniso(lo)ne (switch) n Mycophenolate (2g/j): n Intolérance à l azathioprine n 1ere intention (à la place azathioprine)? Contre-indiqué en cas de grossesse

15 Tentative d Arrêt: Recommandations EASL n Traitement immunosuppresseur maintenu au moins 3 ans et au moins 2 ans après normalisation des transas et des IgG n Patients sans remission biologique: pas d arrêt n Patients en remission biologique depuis au moins 2 ans: n Biopsie hépatique conseillée n Activité histologique non strictement portale: pas d arrêt n Si arrêt: surveillance biologique à vie (/3mois 1er an puis /6 mois) n Patients ayant reçu une immunosuppression adaptée mais avec rechute pendant la tentative d arrêt ou la phase d entretien: immunosuppresseurs en permanence.

16 Transas N depuis au moins 2 ans (van Gerven et al, J Hepatol 2013) «Reluctant attitude towards discontinuation of IS»

17 HAI: Encore Beaucoup de Questions! (EASL AIH Guidelines 2015)

18 Transient Elastography and AIH (Hartl et al, J Hepatol 2016)

19 Mycophénolate (MMF) en 1 ère Intention? n Etude monocentrique: 109 HAI (cirrhose 32%) Tt par MMF (1,5 2 g/j) + corticoides Suivi médian: 5,5 ans n Résultats: Réponse (biologique et histologique): 72% (dont ¾ maintenus en monothérapie) Arrêt complet immunosuppresseurs: 40/109 (37%) Suivi médian: 24 mois Rechute: 25% (seulement!) Bonne tolérance (Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2017)

20 Biopsie Hépatique chez Patients en Rémission Biologique ( Dhawilal et al, Am J Gastrenterol 2015) Attitude en cas d activité histologique persistante?

21 HAI Résistantes au Tt initial (1) Ciclosporine (2-6 mg/kg/j) Infliximab Rémission chez 4/5 patients (Fernandes et al, Am J Gastoenterol 2006) 11 patients (7 cirrhoses), 6 infections (Weiler-Normann et al, J Hepatol 2013)

22 HAI Résistantes au Tt initial (2) Tacrolimus 17 patients «difficiles à traiter» Tacrolémie médiane: 3 à 5 ng/ml Durée médiane: 24 mois (Ni Than et al, Scand J Gastroenterol 2015)

23 (Liberal et al, Aliment Pharmacol Ther 2017) 37 centres «experts», 4 cas cliniques, Aout 2015 Predniso(lo)ne initiale: 20 à 100 mg/j!, Budesonide en 1ere ligne: 0% Mesure 6-TGN: avant début du Tt: 14%, pendant suivi: 35% Biopsie après 2 ans de réponse bio: 35% Utilisation du Fibroscan: 78%

24 HAI: Conclusions Pratiques n Présentation polymorphe (y penser +++) n Indications au traitement très larges mais non systématiques (apport probable de l élastométrie) n Traitement d attaque: corticoïdes (+ azathioprine) Budesonide possible (mais pas chez cirrhotiques) d entretien: azathioprine (et/ou corticoïdes < 10mg/j) n Discussion d arrêt de traitement: Au moins 2 ans de tests hépatiques normaux Biopsie hépatique souhaitable Certitude de possibilité de suivi

25 UN RESEAU NATIONAL D EXPERTISE DEDIÉ AUX MALADIES RARES DU FOIE DE L ADULTE ET DE L ENFANT Animateur : Pr. Olivier Chazouillères Chef de projet: Virginie Tsilibaris Contact Mail : contact.filfoie.sat@aphp.fr Tél : Adresse : Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du faubourg Saint Antoine, Paris Site web: + Réseau Européen (RARE LIVER)!