Table des matières. CHAPITRE 1 Architecture fonctionnelle des systèmes nociceptifs

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1 CHAPITRE 1 Architecture fonctionnelle des systèmes nociceptifs I Nocicepteurs et fibres afférentes primaires A Description générale... 1 B Récepteurs membranaires des nocicepteurs impliqués dans la sensibilité thermique et mécanique 2 C Récepteurs membranaires des nocicepteurs impliqués dans la sensibilité chimique et la sensibilisation D Innervation et nociception viscérales E Nocicepteur: une partie du neurone ganglionnaire... 6 F Projection des fibres afférentes primaires sur la corne dorsale Il Neurones de la corne dorsale de la moelle épinière et du noyau spinal du trijumeau... 7 A Couches superficielles: premier relais central des messages nociceptifs B Couches profondes de la corne dorsale: un lieu de convergence nociceptive très riche... 8 C Complexe sensitif du trijumeau : un lieu d'intégration nociceptive orofaciale et méningée D Quadrant ventrolatéral (QVL) et faisceau extralemniscal (FEL): faisceaux des axones des neurones nociceptifs de la moelle et du complexe trigéminal E Cordons postérieurs: rôle possible dans les douleurs viscérales III Projections des neurones nociceptifs sur le tronc cérébral et le cerveau A Projection des neurones de la couche I B Projections des neurones nociceptifs de la couche V C En résumé: systèmes et structures du cerveau directement impliqués dans la nociception IV Conclusion CHAPITRE 2 Systèmes de modulation de la douleur I Modulation périphérique Il Modulation segmentaire III Modulation bulbospinale...32 A Région caudale du tronc cérébral : subnucleus reticularis dorsalis (SRD) IX

2 Douleurs : physiologie, physiopathologie et pharmacologie B Région rostrale du tronc cérébral : bulbe rostroventromédian (RVM) C Implications fonctionnelles...34 IV Cortex cérébral : source universelle de modulation nociceptive A Cortex limbique et modulation nociceptive B Modulation corticofuge des neurones de la corne dorsale C Modulation corticofuge du système trigéminal D Modulation corticofuge des contrôles bulbospinaux E Modulation corticothalamique...40 V Conclusion...40 CHAPITRE 3 Génétique et génomique fonctionnelle de la douleur I Génétique de la douleur chez l'homme...46 A Canal sodique Nav1.7 au coeur de la perception douloureuse chez l'homme B Neuropathies héréditaires sensitives (HSN) ou neuropathies héréditaires sensitives et autonomes (HSAN) Il Polymorphisme génétique et modulation de la nociception chez l'homme A Récepteurs opioïdes B Catéchol-O-méthyl transférase C Récepteurs-canaux TRP D Conclusion III Apport de la génomique fonctionnelle dans la compréhension et le traitement des douleurs chroniques 55 IV Transcriptome et douleur Stratégies d'étude globale de l'expression des gènes A Une signature moléculaire globale de la douleur? B Immunité et douleur...58 C Mémoire de la douleur V Conclusion et perspectives CHAPITRE 4 Stéroïdes endogènes et douleur I Hormones stéroïdes et neurostéroïdes Il Biosynthèse des stéroïdes endogènes A Voie de la DHEA B Voie de la progestérone...69 III Modes d'action et cibles des stéroïdes/neurostéroïdes IV Effets des stéroïdes sur la nociception et la douleur A Hormones stéroïdes B Neurostéroïdes et stéroïdes neuroactifs...72 V Conclusion X

3 CHAPITRE 5 Méthodes d'exploration de la douleur chez l'animal I Méthodes d'évaluation de la douleur aiguë A Tests mettant en jeu une stimulation thermique B Tests mettant en jeu une stimulation mécanique C Tests mettant en jeu une stimulation électrique D Tests mettant en jeu une stimulation chimique Il Méthodes d'évaluation de la douleur prolongée A Injection intradermique de formol B Injection sous-cutanée de venin d'abeille...90 C Injection intradermique de capsaïcine D Injection intraplantaire de carragénine III Conclusion...91 CHAPITRE 6 Modèles de douleurs chroniques chez l'animal I Modèles de douleurs chroniques inflammatoires Il Modèles de douleurs chroniques neuropathiques A Modèles étiopathogéniques B Modèles symptomatiques III Conclusion CHAPITRE 7 Peut-on modéliser les aspects affectifs de la douleur? I Introduction Il Effets nocebo et placebo III Comorbidité entre anxiété et/ou dépression et douleurs : étude chez l'homme IV Comorbidité entre anxiété et/ou dépression et douleurs: étude chez l'animal A Modèles animaux de dépression et d'anxiété B Étude des relations entre pathologies anxiodépressives et douleurs V Conclusion CHAPITRE 8 Exploration de la douleur chez l'homme I Approche psychophysique A Méthodes de détermination des seuils de douleur B Application de la théorie de la détection du signal à l'étude la douleur XI

4 Douleurs : physiologie, physiopathologie et pharmacologie C Mesure des sensations D Utilisation de la mesure des seuils de douleur ou des réponses à des stimulations supraliminaires en clinique Il Approche psychophysiologique A Analyse des mécanismes périphériques : la microneurographie B Analyse des mécanismes médullaires: le réflexe nociceptif de flexion RIII C Analyse des mécanismes cérébraux: potentiels évoqués corticaux et imagerie fonctionnelle cérébrale III Conclusion CHAPITRE 9 Physiopathologie des douleurs inflammatoires I Douleur inflammatoire aiguë Il Douleur inflammatoire chronique III Exemple d'une douleur inflammatoire chronique: le développement de métastases osseuses IV Conclusion CHAPITRE 10 Mécanismes physiopathologiques des douleurs neuropathiques I Douleurs neuropathiques liées à une lésion nerveuse périphérique A Mécanismes périphériques B Mécanismes centraux Il Douleurs centrales III Conclusion CHAPITRE 11 Physiopathologie des douleurs postopératoires I Preuves de l'existence d'une hyperalgésie après chirurgie Il Mécanismes de l'hyperalgésie postopératoire A Inflammation, nociception, hyperalgésie B Sensibilisation périphérique: responsable de l'hyperalgésie primaire C Sensibilisation des nocicepteurs D Sensibilisation centrale III Prévention de l'hyperalgésie postopératoire A Anesthésie locorégionale B Kétamine C Gabapentine IV Conclusion XII

5 CHAPITRE 12 Physiopathologie des douleurs orofaciales idiopathiques I Notion de douleurs et de maladies fonctionnelles Il Taxonomie des algies orofaciales idiopathiques III Aspects cliniques A Algie faciale atypique B Odontalgie atypique C Stomatodynie D Différentes formes d'arthromyalgies faciales IV Hypothèse physiopathologique : le cas de la stomatodynie A La stomatodynie est une neuropathie B Etiologie : dérégulation de la balance stéroïdienne C Effet d'un dysfonctionnement de la synthèse des stéroïdes sur les tissus nerveux D Conclusion V Cas des autres AOFI et des douleurs fonctionnelles non exclusivement trigéminales CHAPITRE 13 Neurophysiologie de la nociception trigéminale et physiopathologie de la migraine I Neurophysiologie de la nociception trigéminale A Afférences et territoires d'innervation B Mécanismes segmentaires de la nociception trigéminale C Mécanismes suprasegmentaires de la nociception trigéminale D Mécanismes de contrôle de la douleur Il Physiopathologie de la migraine A Génétique de la migraine B Hyperexcitabilité corticale C Dépression corticale envahissante D Dysfonctionnement du tronc cérébral et/ou de l'hypothalamus E Activation du système trigéminovasculaire F Sensibilisation centrale CHAPITRE 14 Pharmacologie des anti-inflammatoires non stéroïdiens I Mécanisme d'action Il Principales caractéristiques pharmacocinétiques A Voies d'administration B Distribution et métabolisme III Propriétés pharmacodynamiques A Action antipyrétique XIII

6 Douleurs : physiologie, physiopathologie et pharmacologie B Action antalgique C Action anti-inflammatoire D Action sur l'hémostase IV Efficacité thérapeutique V Effets indésirables A Effets indésirables digestifs B Complications cutanéomuqueuses C Complications rénovasculaires D Autres complications VI Indications VII Contre-indications et précautions d'emploi A Contre-indications B Précautions d'emploi CHAPITRE 15 Pharmacologie des antalgiques non opioïdes I Paracétamol A Propriétés pharmacologiques B Efficacité thérapeutique C Effets indésirables Toxicité D Contre-indications Précautions d'emploi E Interactions médicamenteuses F Surdosage Il Anti-inflammatoires non stérodiens A Propriétés pharmacologiques B Effets thérapeutiques C Effets indésirables D Contre-indications E Interactions médicamenteuses III Néfopam A Propriétés pharmacologiques B Efficacité thérapeutique C Effets indésirables D Contre-indications Précautions d'emploi E Interactions médicamenteuses F Surdosage IV Dipyrone A Propriétés pharmacologiques B Efficacité thérapeutique C Effets indésirables Toxicité D Contre-indications Précautions d'emploi E Surdosage XIV

7 CHAPITRE 16 Morphiniques et douleur aiguë I Propriétés pharmacodynamiques A Actions sur le système nerveux central B Actions cardiovasculaires C Actions sur le tube digestif D Actions sur l'appareil urinaire E Actions sur l'oeil F Tolérance, dépendance physique et assuétude Il Morphine A Propriétés physicochimiques B Métabolisme et élimination C Pharmacocinétique plasmatique D Actions pharmacologiques propres à la morphine E Présentation, utilisation clinique III Codéine IV Fentanyl A Propriétés physicochimiques B Métabolisme C Pharmacocinétique plasmatique D Facteurs de variation de la cinétique E Pharmacodynamique F Présentation, utilisation clinique V Sufentanil A Propriétés physicochimiques B Métabolisme C Pharmacocinétique D Pharmacodynamique VI Nouveaux opiacés VII Agonistes-antagonistes morphiniques A Pentazocine (Fortal ) B Nalbuphine (Nubain ) C Buprénorphine (Temgésic ) VIII Antagoniste morphinique: la naloxone (Narcan) 256 A Propriétés physicochimiques B Métabolisme C Pharmacocinétique D Pharmacodynamique E Présentation, utilisation clinique IX Utilisation de la morphine dans la douleur aiguë A Titration de la morphine par voie IV en service d'urgence B Morphine par voie sous-cutanée C Analgésie autocontrôlée par voie IV X Utilisation de la nalbuphine XI Utilisation de la buprénorphine XV

8 Douleurs : physiologie, physiopathologie et pharmacologie CHAPITRE 17 Pharmacologie des antidépresseurs I Classification Il Propriétés pharmacologiques A Pharmacocinétique B Pharmacodynamie III Efficacité thérapeutique A Douleurs neuropathiques B Douleurs rhumatologiques C Migraine IV Effets indésirables V Contre-indications VI Précautions d'emploi VII Grossesse et allaitement A Grossesse B Allaitement CHAPITRE 18 Mécanismes d'action des antiépileptiques dans la douleur I Efficacité clinique des antiépileptiques en analgésie : douleur neuropathique, migraine A Antiépileptiques et traitement des douleurs neuropathiques B Antiépileptiques et migraine Il Principales cibles d'action des antiépileptiques A Effet prédominant sur la transmission GABAergique B Effet prédominant sur la transmission glutamatergique C Effet sur les contrôles inhibiteurs descendants III Principaux mécanismes rendant compte de l'efficacité des antiépileptiques dans les douleurs neuropathiques et la migraine A Douleurs neuropathiques B Migraine C Existe-t-il des similitudes entre les mécanismes d'action des antiépileptiques dans la douleur neuropathique, la migraine et l'épilepsie? IV Conclusion CHAPITRE 19 Pharmacogénétique des analgésiques I Transporteurs membranaires: glycoprotéine P A Influence de la P-gp sur les AINS et le paracétamol B Influence de la P-gp sur les opioïdes C Influence de la P-gp sur les antagonistes du récepteur NMDA XVI

9 Il Métabolisme : les enzymes de phase I A Cytochrome P450 (CYP) 1A B Cytochrome P450 (CYP) 2B C Cytochrome P450 (CYP) 2C9/2C D Cytochrome P450 (CYP) 2C E Cytochrome P450 (CYP) 2D F Cytochrome P450 (CYP) 2E G Cytochrome P450 (CYP) 3A4 et 3A III Métabolisme: les enzymes de phase II A Uridine diphosphate glucuronosyl transférases B Catéchol-0-méthyl transférase (COMT) IV Récepteurs A Récepteur opioïde 306 B Récepteur de la mélanocortine de type V Conclusion CHAPITRE 20 Neuroanatomie fonctionnelle de l'effet placebo I Effet placebo: faiblesse de l'esprit ou conséquence inévitable?... Il Pharmacologie de l'analgésie placebo et de son antithèse, l'hyperalgésie nocebo A Analgésie placebo et système opioïde B Hyperalgésie nocebo et cholécystokinine (CCK) III Pharmacologie des attentes: où chercher dans le cerveau? IV Neuroanatomie fonctionnelle de l'analgésie placebo A Phase anticipatoire B Modulation du signal douloureux (réponse placebo) V Implications cliniques Index XVI I