L adaptateur moléculaire Grb14 au centre d un nouveau mécanisme contrôlant la lipogenèse hépatique

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1 L adaptateur moléculaire Grb14 au centre d un nouveau mécanisme contrôlant la lipogenèse hépatique Lucie Popineau Équipe «signalisation de l insuline et du glucose, glucotoxicité» Département «Endocrinologie, Métabolisme et Diabète» UMR8104 U1016

2 Pas de conflits d intérêts

3 Grb14 (Growth factor receptor-bound protein 14) Variant de Grb14 associé au diabète de type 2 Kooner et al Nature Genetics Grb14 Souris Grb14 KO GAPDH Cooney et al EMBO J. Foie Tissu Adipeux Muscle Cariou et al FASEB J. Amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l insuline des souris Grb14 KO Grb14 est exprimé spécifiquement dans les tissus insulino-sensibles

4 Objectifs et modèles insuline β β TK TK IRS1/2 PI3K Grb14 Conséquences de l inhibition de Grb14 dans le foie sur le métabolisme énergétique hépatique Approche adénovirale, souris C57BL/6J : sh scramble (USi) ou shgrb14 (Grb14i) Sacrifice des souris à J7 USi Grb14i P Akt Grb14 GAPDH mtorc1 P S6K pakt Akt P FoxO1 SREBP1c pfoxo1 FoxO1 Gluconéogenèse Glycolyse Lipogenèse p-p70 S6K p70 S6K GAPDH

5 Homéostasie glucidique insuline β β TK TK Grb14 IRS1/2 Akt mtorc1 FoxO1 SREBP1c Gluconéogenèse Glycolyse Lipogenèse L inhibition de Grb14 entraîne une amélioration de la tolérance au glucose et une amélioration l effet inhibiteur de l insuline sur les gènes de la gluconéogenèse

6 Voies de la glycolyse et de la lipogenèse insuline β β TK TK Grb14 IRS1/2 Akt? mtorc1 FoxO1 SREBP1c USi Grb14i Gluconéogenèse Glycolyse Lipogenèse cytosol noyau psrebp-1c GAPDH msrebp-1c Lamine L inhibition de Grb14 induit une diminution paradoxale de l utilisation du glucose et de la lipogenèse hépatique liée à une diminution de l expression de SREBP1c

7 Conséquences de l inhibition de Grb14 sur le récepteur nucléaire LXR insuline β β TK TK Grb14 LXR GAPDH USi Grb14i IRS1/2 Akt LXR? Souris Grb14i traitées avec un agoniste de LXR (T ) mtorc1 FoxO1 SREBP1c Gluconéogenèse Glycolyse Lipogenèse Grb14 est nécessaire à l activation de LXR par son agoniste

8 État d activation de Nrf2 chez les souris invalidées pour Grb14 insuline USi Grb14i Nrf2 β β GAPDH TK TK Grb14 IRS1/2 Invalidation de Grb14 chez les souris Nrf2 KO gavées avec du T0 Akt mtorc1 FoxO1 SREBP1c LXR Nrf2 Gluconéogenèse Glycolyse Lipogenèse L expression de Nrf2 est nécessaire pour l inhibition de la lipogenèse induite par l invalidation de Grb14 Coll. F Canonne-Hergaux

9 Conséquences de l inhibition de Grb14 dans le foie insuline β β TK TK IRS1/2 Grb14 p62 Hépatocytes en culture primaire Activité transcriptionnelle de Nrf2 p62 Akt mtorc1 Nrf2 cytosol noyau FoxO1 SREBP1c LXR Nrf2 Gluconéogenèse Glycolyse Lipogenèse L activation de la voie Nrf2 suite à l invalidation de Grb14 passe par l adaptateur moléculaire p62

10 Invalidation de Grb14 chez des souris obèses et diabétiques USi Grb14i cytosol noyau psrebp-1c GAPDH msrebp-1c lamine USi Oil Red O staining Grb14i L inhibition de Grb14 améliore l homéostasie glucidique et la stéatose hépatique des souris obèses et diabétiques

11 Conclusion insuline β β TK TK IRS1/2 Grb14 p62 P Akt mtorc1 Nrf2 P S6K P FoxO1 SREBP1c LXR Glycémie Gluconéogenèse Glycolyse Lipogenèse Stéatose hépatique L adaptateur moléculaire Grb14 semble être une cible thérapeutique intéressante pour traiter le diabète et la stéatose hépatique

12 Remerciements Équipe «signalisation de l insuline et du glucose et glucotoxicité» Anne-Françoise Burnol Nadège Carré Michèle Caüzac Lucille Morzyglod Catherine Postic Jean Girard Marthe Moldes Sandra Guilmeau Renaud Dentin Tarik Issad Bernard Desbuquois Patrick Pagesy Fadila Rayah Julien Planchais Yann Fardini Floriane Baraille Audrey Poupeau Shahzina Kanwal Anaïs Gondoin Julien Bricambert Régine Cabrae Yoann Schumacher Alison Iroz Solenne Marmier Bénédicte Noblet Plateforme MicroChir: Véronique Fauveau Franck Letourneur Financements : Collaborations: Pascale Bossard (EMSA) Hervé Guillou (puces LXR KO) François Canonne-Hergaux (souris Nrf2 KO) Maryline Favier

13 Merci de votre attention!

14

15 Conséquences de l inhibition de Grb14 sur le récepteur nucléaire LXR (2) Gènes du métabolisme lipidique diminués USi Grb14i Ac anti-lxr Ac/LXR/sonde LXR/sonde % 34% 20% 80% LXR KO (195) Grb14i (330) Coll. Hervé Guillou 34% des gènes du métabolisme des lipides inhibés dans le foie des LXR KO en commun avec les Grb14i Sonde libre Coll. Pascale Bossard L inhibition de Grb14 induit une réduction de la liaison de LXR à l ADN

16 Voie Nrf2 et lipogenèse hépatique Hépatocytes en culture primaire traités avec un activateur de Nrf2 (Sulforaphane) L activation de la voie Nrf2 entraîne une inhibition de la lipogenèse hépatique

17 Conséquences de l invalidation de Grb14 sur p62 Hépatocytes en culture primaire Souris invalidées pour Grb14 p62 GAPDH USi Grb14i

18 Mécanisme d inhibition de LXR par Nrf2 Kay et al Antioxid Redox Signal

19 Invalidation de Grb14 chez des souris obèses et diabétiques (2) USi Grb14i p62 Nrf2 GAPDH