Treatment of Monge s. disease: new developments

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1 Treatment of Monge s disease: new developments Jean-Paul Richalet, Maria Rivera, Maxime Maignan, Catherine Privat, Isabelle Pham, Jose-Luis Macarlupu, Olivier Petitjean, Fabiola León-Velarde Université Paris 13 Université Cayetano Heredia, Lima, Pérou

2 1. Position du problème

3 Mal Chronique des Montagnes Syndrome polyglobulique d altitude (Leon-Velarde et al., 2005) Hémoglobinémie > 210g/L Symptômes peu spécifiques (Winslow et al., 1987) Insuffisance cardiaque et AVC (Penaloza et al., 2007) Carence de traitement (Leon-Velarde et al., 2005) 3

4 Désensibilisation des chémorécepteurs centraux Respiration périodique nocturne HYPOVENTILATION Hypoxémie Erythropoïèse excessive Vasoconstriction pulmonaire Remodelage vasculaire Hyperviscosité sanguine Hypertension artérielle pulmonaire Insuffisance cardiaque, atteintes neurologiques Schéma physiopathologique possible du MCM (d après Leon-Velarde et Richalet, 2006) 4

5 Acétazolamide Inhibiteur de l anhydrase carbonique Acidose métabolique Augmente la ventilation (Coates et al., 1991; Swenson et al., 1991) Réduction de l hématocrite chez les MCM (Richalet et al., 2005) Inhibe la vasoconstriction pulmonaire hypoxique (Teppema et al., 2007; Shimoda et al., 2007) 5

6 Désensibilisation des chémorécepteurs centraux Respiration périodique nocturne ACZ HYPOVENTILATION ACZ Erythropoïèse excessive Hypoxémie ACZ Vasoconstriction pulmonaire Remodelage vasculaire Hyperviscosité sanguine Hypertension artérielle pulmonaire Insuffisance cardiaque, atteintes neurologiques Schéma d action possible de l acétazolamide dans le MCM 6

7 Hypothèses 1. A long terme, l acétazolamide serait un traitement efficace et bien toléré dans le MCM 2. L acétazolamide réduirait l hypertension artérielle pulmonaire des patients MCM 7

8 2. Sujets et Méthodes

9 70 patients et 16 sujets sains évalués 15 patients et 1 sujet sain non inclus ( 1 critère de sélection non rempli) 55 patients randomisés 15 sujets sains contrôles Groupe Acétazolamide N=40 Groupe Placebo N=15 Groupe Contrôle N=15 6 patients exclus Effet secondaire (1) Perdus de vue (4) Non compliant (1) 2 patients exclus Perdus de vue (2) 34 patients analysés sur 12 semaines 13 patients analysés sur 12 semaines 15 sujets contrôles analysés en une fois Recrutement, randomisation et suivi 9

10 Paramètres étudiés Examen clinique, PA, et scores cliniques Score MCM, MQLI, Tolérance Mesures hématologiques Hématocrite, SaO 2, PaO 2, PaCO 2, pha, Na + et K + Echocardiographie IT max et Temps d accélération pulmonaire FEVG et FRVD Diamètres et surfaces des oreillettes et ventricules 10

11 Acétazolamide 250mg Inclusion Placebo Contrôle Échographie + Échographie Planning de l étude 11

12 3. Résultats

13 Caractéristiques à l inclusion Groupes ACZ et PLA: pas de différence significative Groupe MCM et CTR: Score MCM plus élevé, Score MQLI plus bas Hématocrite plus élevé, SaO 2 plus basse Variables Patients MCM (N=47) Contrôle (N=15) Valeur de P Contrôle vs. MCM Hématocrite (%) 69±5 49±3 <0,001 SaO 2 (%) 81±4 89±2 <0,001 PaO 2 (mmhg) 42±4 49±2 <0,001 PaCO 2 (mmhg) 28±3 24±1 <0,001 pha 7.47±0.03 7,50±0,03 <0,001 Bicarbonates (mmol/l) 20.3±1.9 18,4±1,1 <0,001 13

14 Caractéristiques à l inclusion (2) Groupe MCM: ITmax élevé et Temps d accélération pulmonaire court 50 p<0,001 p<0,001 Patient MCM Contrôle mmhg ms 0 IT max TAP 0 Comparaison du gradient de pression transtricuspide (IT max ) et du temps d accélération du flux pulmonaire (TAP), groupes patient MCM et contrôle, à l inclusion. 14

15 Caractéristiques à l inclusion (3) Groupe MCM: VD dilaté p<0,001 Patient MCM Contrôle cm² Comparaison de la surface télédiastolique du ventricule droit, groupes patient MCM et contrôle, à l inclusion Pas de différence significative de contractilité et de relaxation cardiaque 15

16 Effets cliniques (1) Le nombre de patients considérés comme pathologiques erythrocytose excessive (Ht > 63%) a diminué de 45%: Groupe ACZ: 34 à 19 Groupe placebo: 13 à 12 16

17 Effets cliniques (2) u.a semaines Variations du score de Mal Chronique des Montagnes dans les groupes acétazolamide et placebo au cours des douze semaines de traitement. : p<0,001 comparaison avec l inclusion, dans le même groupe u.a semaines Acétazolamide Placebo Variations du Multicultural Quality of Life Index dans les groupes acétazolamide et placebo au cours des douze semaines de traitement. : p<0,001 comparaison avec l inclusion, dans le même groupe 17

18 Effets biologiques (1) Acétazolamide % # # # Placebo + 3,2% semaines Variations de la SaO 2 dans les groupes acétazolamide et placebo au cours des douze semaines de traitement. : p<0,001 comparaison avec l inclusion, dans le même groupe # : p<0,001 comparaison au même temps entre les groupes 18

19 Effets biologiques (2) 80 Acétazolamide Placebo % # # # semaines -6,8% Variations de l'hématocrite dans les groupes acétazolamide et placebo au cours des douze semaines de traitement. : p<0,001 comparaison avec l inclusion, dans le même groupe # : p<0,001 comparaison au même temps entre les groupes : p=0,05 comparaison entre les semaines 4 et 8, groupe acétazolamide Groupe ACZ: réduction de 45% du nombre de patients avec un hématocrite > 63% (p<0,02) 19

20 Effets cardio-pulmonaires % mmhg Avant Après Variations individuelles du gradient maximale de pression transtricuspide avant et après douze semaines de traitement, groupe acétazolamide. 20

21 Tolérance Un abandon pour paresthésies Paresthésies et polyurie sont plus fréquents dans le groupe ACZ Na+<150mmol/L et K+>3,5mmol/L 5,5 K + Na ,0 150 mmol/l 4,5 145 mmol/l 4, semaines 0 Variations des concentrations plasmatiques de potassium (K + ) et de sodium (Na + ) dans le groupe acétazolamide au cours des douze semaines de traitement. : p<0,03 comparaison avec l inclusion 21

22 Résultats Diminution de l hématocrite de 6,8% Augmentation de la SaO 2 de 3,2% Bonne tolérance clinique et biologique Après 12 semaines, l acétazolamide est un traitement efficace et bien toléré du Mal Chronique des Montagnes En moyenne, pas de variation significative des pressions pulmonaires sous acétazolamide 22

23 3. Discussion

24 Scores cliniques Bonne discrimination à l inclusion Mauvais indicateur de suivi (effet placebo) Nécessité d un score ou test objectif Test de 6 minutes de marche? 24

25 Efficacité biologique Hématocrite SaO2 Hématocrite (%) ,8% Semaines # SaO 2 (%) -7,1% Variation de l hématocrite et de la SaO2 dans le groupe acétazolamide au cours des douze semaines de traitement. : p<0,001 par rapport à l inclusion #: p=0,05 entre les semaines 4 et 8 Étude de 2007 Richalet et al., 2005 Traitement efficace avec effet plateau 25

26 MCM et HTP Patients MCM Pressions et résistances pulmonaires élevées VD dilaté Mais bonne contractilité et relaxation cardiaque Pas de corrélation entre durée de maladie et fonction cardiaque Quid de l insuffisance cardiaque? 26

27 Acétazolamide et HTP Pressions pulmonaires en moyenne non modifiées Patient le plus hypoxique est le plus «répondeur» IT max SaO mmhg % semaines 0 Variations du gradient maximal de pression transtricuspide et de la SaO 2 chez le patient le plus hypoxique à l inclusion 27

28 Acétazolamide et HTP (2) Corrélation ΔIT max et ΔSaO ΔIT max y = -1,311x + 3,1366 R 2 = 0,4262 p<0, ΔSaO Régression linéaire entre la variation du gradient maximal de pression transtricuspide (ΔIT max ) et la variation de SaO 2 (ΔSaO 2 ), avant et après traitement, groupe acétazolamide. Action distincte de l ACZ sur la vasoconstriction pulmonaire hypoxique et le remodelage vasculaire? Effets à long terme sur le remodelage vasculaire? 28

29 Conclusion L acétazolamide est un traitement efficace et bien toléré du Mal Chronique des Montagnes Mise en place d une campagne de traitement L action de l acétazolamide sur les pressions pulmonaires devrait être étudiée à plus long terme 29

30 Relations cœur-poumon en hypoxie chronique Hypoxie chronique HTP Insuffisance cardiaque 3 modèles: patients MCM, rat, plateau pika HTP en hypoxie chronique Quelle est la part de la VPH et du remodelage? Insuffisance cardiaque Quelle est la cinétique de développement de l IC? Essais thérapeutiques 30