DU de thérapeutique anti-infectieuse Critères de choix pharmacodynamiques des antibiotiques. Bordeaux, 4 janvier 2017

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1 DU de thérapeutique anti-infectieuse Critères de choix pharmacodynamiques des antibiotiques Bordeaux, 4 janvier 2017

2 Pharmacologie d un antibiotique Niveau d activité de l antibiotique déterminé par les interactions entre: Pharmacocinétique Absorption Distribution Métabolisme Elimination Pharmacodynamie Bactérie Antibiotique Hôte

3 La pharmacodynamie Pharmacocinétique : étude du devenir des médicaments au sein des organismes vivants (ou de l effet des systèmes biologiques sur les médicaments) Pharmacodynamie : étude des effets des médicaments sur les systèmes biologiques

4 La pharmacodynamie Pharmacocinétique : «Ce que fait l organisme sur le médicament» Pharmacodynamie : «Ce que fait le médicament sur l organisme» sur la bactérie : efficacité sur l homme : effets indésirables

5 La pharmacodynamie Effets des médicaments sur les systèmes biologiques : - étude des mécanismes d action - évaluation des relations dose-effet Dans la perspective d'optimiser un objectif d'efficacité clinique (et orienter les choix de modalités d administration des médicaments lors des essais cliniques) : - guérison - prévention

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8 La pharmacocinétique rapporte ce que l'organisme fait au médicament: elle étudie comment le corps absorbe, distribue, métabolise et élimine les médicaments. La pharmacodynamie décrit l'action du médicament sur l'organisme C'est donc l'interaction entre les propriétés pharmacocinétiques (PK) d'une part et pharmacodynamiques (PD) d'autre part, qui déterminent, in fine, le niveau d'activité du médicament. intrication étroite entre les paramètres PK/PD

9 Indicateurs pharmacodynamiques & effets des antibiotiques Evalués in vitro et in vivo - CMI,CMB - Effet inoculum - Effet post-antibiotique (EPA) - Résistance adaptative - Bactéricidie : Vitesse de bactéricidie et études PK/PD, liens CMI et C max, entre CMI et ASC, temps au dessus de la CMI - Bactériémie, survie de l hôte...

10 Pharmacodynamie des antibiotiques Repose sur une base microbiologique fondamentale mesurant =>in vitro =>pour chaque couple germe-antibiotique CMI, concentration minimale inhibitrice = Plus faible concentration d AB inhibant la croissance bactérienne. -=> Index de sensibilité bactérienne, -=> Peut révéler la présence d une résistance (l antibiogramme) =>Etablissant le spectre de l antibiotique =>en espèces sensibles, =>intermédiaires (ou modérément sensibles) =>résistantes

11 CMI et CMB Concentration minimale inhibitrice (CMI) Plus faible concentration d antibiotique qui inhibe toute croisance bactérienne après 18 heures de culture à 37 C. Cette valeur caractérise l effet bactériostatique d un antibiotique. Concentration minimale bactéricide (CMB) Plus petite concentration d antibiotique ne laissant subsister 0,01% ou moins de survivants de l inoculum initial après 18 heures de culture à 37 C. Cette valeur caractérise l effet bactéricide d un antibiotique

12 Effet inoculum La détermination de la CMI est réalisée in vitro avec des concentrations bactériennes de l'ordre de germes/l Des concentrations bactériennes très supérieures à celles de l'inoculum utilisé pour l'antibiogramme in vitro risquent d'induire un effet inoculum, c'est-à-dire une augmentation des CMI Lorsque les concentrations in vivo sont supérieures (10 8 ou 10 9 dans les otites moyennes aiguës et dans les méningites) l'effet in vivo de l'antibiotique est diminué

13 Effet post-antibiotique (EPA) Inhibition de la reprise de la croissance bactérienne persistant après une exposition transitoire à un antibiotique alors que l antibiotique n est plus présent dans le milieu. => Non systématique => Plus fréquent après un fort effet bactéricide. Reflète le temps nécessaire à la bactérie pour retrouver une croissance logarithmique, à distance du contact avec l antibiotique Quand il s exprime in vivo, l EPA offre la possibilité de => moduler la longueur de l intervalle d administration, => Exemple des aminosides 1/2 vie d élimination courte (~3 heures) proposés en dose unique journalière

14 Effet post-antibiotique (EPA) Concerne les AB dont le mode d'action implique une altération irréversible ou lentement réversible du métabolisme bactérien Quelques mécanismes : Persistance de l'antibiotique à ses sites de fixation Temps de régénération des enzymes de la bactérie Temps de régénération des ribosomes (aminoglycosides) Exemple : Lors de traitements par les béta-lactamines d OMA à S pneumoniae ou H influenzae, une valeur de T > CMI supérieure à 40% conduit à une guérison bactériologique et clinique dans 85 à 100 % des cas par rémanence d effet pharmacodynamique

15 Effet post-antibiotique (EPA) Contre les BGN: carbapénèmes, aminosides, quinolones, rifampicine, tétracyclines In vivo, EPA + prolongé, «EPA renforcé» par les défenses immunitaires (leucocytes), et à l exposition à des doses infrainhibitrices (altèrent morphologie et retardent la croissance). Reflète augmentation de la sensibilité des bactéries à la phagocytose

16 Résistance adaptative Augmentation transitoire de la CMI des bactéries survivantes après une première dose d antibiotiques (aminosides) Réversible après environ 24h Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l effet postantibiotique (EPA) Implique principalement le pyocyanique et E coli

17 Effet post-antibiotique ou résistance adaptative? Paradoxe = un des 2 phénomènes l emportent : Concentration initiale d antibiotique suffisamment importante => peu de bactérie survivantes => EPA Concentration initiale d antibiotique sub-optimale => plus de bactéries survivantes => résistance adaptative intérêt de la dose de charge +++

18 La bactéricidie, au delà de la CMB Pour tout antibiotique, l'activité bactéricide dépend de deux paramètres essentiels : le temps et la concentration. Selon la prééminence de l'un ou de l'autre, on a des antibiotiques dits "concentration-dépendants" ou "tempsdépendants" Attention à l'expression de la concentration : exemple des agrégats bactériens (avec biofilm) dans les pneumopathies à P aeruginosa avec des concentrations parfois très différentes entre le plasma et au sein du site infectieux

19 Etude de la vitesse de bactéricidie Permet de mesurer l'impact de concentrations variables sur la survie bactérienne au cours du temps La CMB peut s'évaluer de manière dynamique au moyen de courbes de bactéricidie qui décrivent la décroissance de l inoculum dans le temps en fonction de différentes concentrations de l antibiotique

20 La courbe de bactéricidie Evaluation de la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction du temps et des concentrations en antibiotique Log CFU/ml (10 5 ) latence (+/-) Courbe de bactéricidie pour une valeur de concentration d antibiotique phase de bactéricidie phase de recroissance temps (h)

21 Différents types de vitesses de bactéricidie (C3G) Source : EMC-Maladies Infectieuses 1 (2004)

22 Activité bactéricide de la tobramycine et de la ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa Craig and Gudmundsson 1996

23 Activité bactéricide de la tobramycine et de la ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa Antibiotiques concentrationdépendants leur activité augmente avec la concentration de l'antibiotique Craig and Gudmundsson 1996

24 Activité bactéricide de la tobramycine et de la ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa Antibiotiques tempsdépendants (encore dits non concentrationdépendants) Dès qu'ils sont bactéricides, les tempsdépendants agissent à leur vitesse maximale (qui est lente) Craig and Gudmundsson 1996

25 Activité bactéricide de la tobramycine et de la ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa La phase précoce de la courbe (6-8 premières heures) distingue les antibiotiques dits "concentration-dépendants" à effet bactéricide puissant et rapide dépendant principalement de la concentration, des antibiotiques dits "temps-dépendants" à effet bactéricide plus lent et souvent moins Craig and Gudmundsson 1996 marqué dépendant principalement du temps de contact avec le germe.

26 Propriétés des antibiotiques concentration- et tempsdépendants Antibiotiques concentration-dépendants Effet bactéricide rapide Effet fonction de la concentration (souvent dose), effet "pic Peu d'importance des concentrations résiduelles (pour l efficacité) Effet post-antibiotique (EPA) dose-dépendant Antibiotiques temps-dépendants Effet bactéricide lent Effet indépendant de la dose et de c max (plafonnement au-delà de 4 fois la CMI) Importance des concentrations résiduelles

27 Paramètres pharmacocinétiques (administration discontinue) C oncentr ation m g/l 5 x T½ Seuil toxique Seuil efficace τ = intervalle entre deux injections Cmax Cmoy Cmin D D D D D D D D D D Temps H eures D = dose = administration du médicament C max = pic C moy (30 mn après une IVL ou 60 mn après une IM) Zone thérapeutique C min = vallée = résiduelle (juste avant l administration suivante)

28 Notions générales de pharmacocinétique des antibiotiques Pic sérique, concentration maximale d'antibiotique obtenue dans le sérum

29 Notions générales de pharmacocinétique des antibiotiques mesure globale de la quantité totale de médicament auquel est exposé l'organisme

30 Relation PK/PD = Quotient Inhibiteur

31 PARAMETRES «PK/PD» IMPORTANTS : Relations entre paramètres pharmacocinétiques et CMI T > CMI: Temps pendant lequel les concentrations sériques sont > CMI Intervalle de deux administrations Exprimé en % de cet intervalle Caractéristique des ATB temps dépendant ASIC (AUIC): ASC/CMI rapporté a 24h Caractéristique des ATB temps ET concentration dépendant paramètre universel Quotient inhibiteur (QI): Concentration /CMI: quotients inhibiteurs divers (max, min, sériques, tissulaires) suivant famille ATB 31

32 Relation PK/PD Par exemple, les ß-lactamines sont efficaces dans le traitement des otites moyennes aiguës et des pneumonies à pneumocoque dès lors que le temps au-delà de la CMI dépasse 40 %. Un pourcentage de temps élevé pendant lequel les concentrations plasmatiques dépassent la CMI au cours d un intervalle de prise est corrélé à l efficacité des antibiotiques temps-dépendants Ex. Bactéricidie temps-dépendante des bétalactamines et glycopeptides

33 Exemple C-dep: Aminosides Paramètres corrélés à l'efficacité Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax (première) +++ La Cmax est directement proportionnelle à la dose administrée inversement proportionnelle au volume de distribution (Vd) Objectif: Obtenir dès la 1ère dose une Cmax élevée, garante de l efficacité

34 Exemple: Aminosides

35 Exemple: Aminosides Relation Cmax/CMI et guérison clinique Moore, JID 1987; 155: 93-99

36 Lien avec la pharmacocinétique Un Quotient Inhibiteur de plus de 8 à 10 est prédictif d efficacité pour les antibiotiques concentration-dépendants Ex. Activité des aminosides et fluoroquinolones sur les bactéries à Gram négatif

37 Exemple T-dep: β-lactamines Paramètres corrélés à l'efficacité temps de contact / 24h à une Conc > 4 ou 5 CMI D où une administration Toutes les 8 ou 6h (parfois seulement 2x/j) Voire en perfusion continue

38 Exemple: β-lactamines

39 Exemple: β-lactamines

40 Paramètres pharmacologiques

41 Deux familles d antibiotiques A efficacité concentration-dépendante Aminosides (t½ 2h) Fluoroquinolones (bg-) Métronidazole Le «quotient inhibiteur» (rapport C max /CMI) est corrélé à l effet thérapeutique C min, considérée comme un témoin précoce de la toxicité, doit être, quel que soit l aminoside, proche de zéro Objectif: Obtenir dès la première dose une C max élevée, garante d efficacité A efficacité temps-dépendante Bêtalactamines (bg-) Glycopeptides (vancomycine) Macrolides Objectif: Maximiser le temps de contact des bactéries à des concentrations supérieures à la CMI

42 Résumé de recommandations de modalités d administration en fonction du type de bactéricidie Types de bactéricidie Antibiotiques Objectifs therapeutiques Paramètres PK/PD clés Bactéricidie concentrationdépendante, effets prolongés Aminosides Quinolones Optimiser les concentrations C max /CMI (ASC/CMI) Bactéricidie tempsdépendante, pas de rémanence Pénicillines Céphalosporines Optimiser la durée d exposition T>CMI Bactéricidie tempsdépendante & EPA concentrationdépendant Macrolides Tétracyclines Optimiser les quantités (doses) ASC/CMI

43 Optimisation posologie des antibiotiques: A - Aminoglycosides = antibiotiques conc.-dépendants Si CMI plus élevée: augmente la dose unitaire sans changer la fréq. d'administration

44 Optimisation posologie des antibiotiques: B - Beta-lactames = antibiotiques temps-dépendants 1- augmente la dose unitaire sans changer la fréq. d'administration 2- augmente la fréquence d'administration tout en gardant la même dose unitaire

45 Optimisation antibiothérapie : interactions entre Patient/Bactérie/Antibiotique Patient Site infecté Toxicité Pharmacocinétique Système immunitaire Bactérie Résistance Antibiotique Pharmacodynamie

46 Lien avec la pharmacocinétique L importance de la connaissance de la pharmacocinétique La demi vie est habituellement utilisée pour déterminer l intervalle des doses Pour les antibiotiques temps-dépendants dépourvus d effet post-antibiotique, tels les ß-lactamines sur les bactéries à Gram positif et les glycopeptides, il est important de ne pas dépasser les intervalles dictées par la demi-vie, voire de privilégier la perfusion continue Les antibiotiques dont l activité antibactérienne est concentrationdépendante et qui exercent un effet post-antibiotique, tels les aminosides, peuvent être administrés à intervalles plus espacés

47 Lien avec la pharmacocinétique L importance de la connaissance de la pharmacocinétique La diffusion des ATB n est pas forcément homogène Vérifier la bonne diffusion des ATB dans la zone cible du foyer infectieux Ex : Aminosides essentiellement liquides extracellulaires : - Pas de diffusion à travers la BHE - mais parenchyme pulmonaire ratio 1/1 - rein et urine ratio >10/1

48 Pharmacodynamie : effets sur l hôte Effets sur l hôte : souvent effets indésirables Mécanismes : - hypersensibilité - biochimiques ou toxiques - phototoxicité - interférence avec un processus métabolique physiologique - modification de la flore bactérienne saprophyte Interactions médicamenteuses D ordre pharmacodynamique ou pharmacocinétique Déclaration à la pharmacovigilance

49 Pharmacodynamie : évaluation de l efficacité Evaluation de l efficacité par évaluation de l inefficacité (échec) Cause: - Faux échecs - Echecs liés au malade - Echecs liés à l antibiotique - Echecs liés aux bactéries - Echecs liés au site Que faire? - Documentation microbiologique - Monitorage des concentrations plasmatiques d antibio : Insuff. rénale, protidémie, - Rechercher un foyer, discuter retirer KT - Adapter, changer, associer (intérêt des RCP)

50 Les «faux échecs» Diagnostic initial erroné: Dg de l'infection incorrect: site infecté, erreur d'identification du germe (prise en compte d un contaminant, infection polymicrobienne) Fièvre non infectieuse: vascularites, hypersensibilité médic., Sd malin des neuroleptiques, pancréatite aigue, Nouvelle infection: Favorisée par les antibio préalables Allergie médicamenteuse: Eruption cutanée, hyperéosinophilie

51 Echec de l antibiothérapie Faux échecs Echecs liés au malade Echecs liés à l antibiotique Echecs liés aux bactéries Echecs liés au site

52 Echecs liés au malade Immunodéprimés: Infections particulières (germes opportunistes, infections multiples, multi-traités ) Mauvaise compliance: En ville Résorption insuffisante: Administration orale Trop tard, trop grave Retard d antibiothérapie efficace dans les infections sévères

53 Echec de l antibiothérapie Faux échecs Echecs liés au malade Echecs liés à l antibiotique Echecs liés aux bactéries Echecs liés au site

54 Echecs liés à l antibiotique (1) Molécule inadaptée: Source de retard thérapeutique Spectre ne couvre pas l ensemble des germes susceptibles d être en cause Infection polymicrobienne (aéro-anaérobie avec anérobies non couverts dans une infection abdominale ou gynécologique) Prendre en compte les pathogènes habituellement en cause, mais aussi l épidémiologie loco-régionale de la résistance de ces pathogènes

55 Echecs liés à l antibiotique (2) Paramètres PK / PD : Corrélation paramètres PD / efficacité thérapeutique (aminosides, FQ, béta-lactamines ) Vol. distribution: augmenté dans sepsis graves, neutropénie fébrile, troubles de l hydratation Fonction rénale, hépatique Fréquence d administration des ATB tempsdépendants Posologie trop faible (concentration-dépendants) Diffusion insuffisante: SNC, prostate, intracellulaires Inactivation: interactions médicamenteuses, ou in situ: conditions locales de ph (urines), pression partielle O2 (abcès)

56 Echec de l antibiothérapie Faux échecs Echecs liés au malade Echecs liés à l antibiotique Echecs liés aux bactéries Echecs liés au site

57 Echecs liés aux bactéries Erreur d identification du pathogène: Infection non bactérienne: Erreur de labo ou d interprétation d un résultat microbiologique: pathogènes difficiles à cultiver (mycobactéries), identification d un pathogène au milieu d un flore commensale Interprétation de l antibiogramme (discordances in vitro / in vivo) Acquisition de résistance en cours de traitement : Favorisée par site infecté par un inoculum lourd et dans lequel la diffusion est suboptimale Bactéricidie insuffisante: Surtout chez neutropénique Effet inoculum: CMI de l antibiogramme «sous-évaluée» si inoculum au site infectieux >> à celui utilisé pour un antibiogramme Bactéries quiescentes: infections à évolution lente: ostéomyélites chroniques, endocardites

58 Echec de l antibiothérapie Faux échecs Echecs liés au malade Echecs liés à l antibiotique Echecs liés aux bactéries Echecs liés au site

59 Echecs liés au site Rétention purulente non drainée: Drainage d abcès, levée d obstacle, débridement de tissus nécrotiques Principe: évacuer! Présence de matériel étranger : KT, sondes urinaires, matériel orthopédique, prthèses valvulaires cardiaques Adhérence des bactéries, secrétion d un biofilm polysaccharidique protecteur (glycocalix ou «slime») Ablation en général requise Localisations secondaires : A l occasion d une bactériémie Sites classiques: rate, foie, muscle, os

60 Que faire? Documentation microbiologique : Isolement, profil de sensibilité Reprélever: Même bactérie, toujours S : complications locales ou à distance, matériel étranger Même bactérie, acquisition de R Autre pathogène Monitorage des concentrations plasmatiques d antibio : Insuff. rénale, protidémie, Rechercher un foyer, discuter retirer KT Adapter, changer, associer

61 Références d exemples de sources d information cités pendant le cours

62 EPAR (European Public Assessment Report)

63 EPAR (European Public Assessment Report)

64 EPAR (European Public Assessment Report)

65 EPAR (European Public Assessment Report)

66 Avis de la Commission de la Transparence (HAS)

67 Avis de la Commission de la Transparence (HAS)

68 Avis de la Commission de la Transparence (HAS)

69 Au minimum : RCP Dans VIDAL Thériaque