USAGE DES ANTIBIOTIQUES EN VILLE Europe 2002 ESAC Goossens et al., Lancet, 2005, 365 :

Transcription

1 USAGE DES ANTIBIOTIQUES EN VILLE Europe 2002 ESAC Goossens et al., Lancet, 2005, 365 :

2 Définition d un antibiotique Un antibiotique est un dérivé produit par le métabolisme de microorganismes, possédant une activité antibactérienne à faible concentration et n ayant pas de toxicité pour l hôte. Cette notion a été étendue aux molécules obtenues par hémisynthèse. Cibles d activité : structures moléculaires spécifiquement bactériennes. Toxicité sélective pour les cellules procaryotes, toxicité faible pour les cellules eucaryotes.

3 Structure des bactéries flagelle Paroi +/- capsule ribosomes ADN génomique plasmide ARNm

4 Structure de la bactérie Mbne externe Porine Peptidoglycane PLP Mbne plasmique Gram - Ribosome ARN Gram + ARN- polymérase Gyrase ADN Nucléotides Folates

5 Paroi : peptidoglycane Mbne externe Porine Peptidoglycane PLP Mbne plasmique Gram - Gram + D Ala-D Ala Peptidoglycane Gram +

6 Principales classes d antibiotiques antibactériens Beta-lactamines Macrolides et apparentés Aminosides Fluoroquinolones Glycopeptides Anti-tuberculeux

7 I. ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DE LA PAROI BACTERIENNE A. Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane Beta-lactamines Glycopetptides Fosfomycine B. Inhibiteurs la synthèse des acides mycoliques Dérivés de l acide isonicotinique Ethambutol II ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE PROTEIQUE Aminosides Phénicoles Tétracyclines Macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS) III ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES Sulfamides Triméthoprime Quinolones Rifamycines Nitro-5-Imidazoles Nitrofuranes IV ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LES MEMBRANES Polymyxines

8 MECANISMES D ACTION DES ANTIBIOTIQUES ANTIBIOTIQUES B-lactamines MECANISMES Inhibition de la synthèse du peptidoglycane Inhibition des PLP (activité transpeptidase), par analogie structurale du cycle B-lactame avec le dipeptide terminal D-Ala- D-Ala du précurseur disaccharide-pentapeptide Glycopeptides + Fixation sur le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du disaccharide pentapeptide empêchant, par encombrement stérique, l action des transglycosylases. BACTERIOSTASE BACTERICIDIE + Fosfomycine Inhibition de la pyruvyltransférase cytoplasmique, qui permet la formation d acide N- Acétyl Muramique. +

9

10

11 Mécanismes de résistance aux β-lactamines β-lactamines Mbne externe Porine Peptidoglycane PLP Mbne plasmique Gram - Gram + Ribosome ARN ARN- polymérase Gyrase Topoisomérase ADN Nucléotides Folates

12

13

14

15 Bêta lactamines 1940 : la pénicilline G (péni V orale) Qu en reste-t il? Activité sur Streptocoques, entérocoques Anaérobies Gram + (clostridies = gangrène gazeuse) Bcp de résistances acquises Staphylo (pénicillinase) Pneumo (modification de cible) Les El de la classe : allergies

16 Cible des antibiotiques - Paroi β-lactamines : 1-PÉNICILLINES Pénicilline G: inj / PO (Péni V Oracilline ) Spectre : Bactéries Gram + : Streptocoques, Listeria (Staphylocoques 90% R : pénicillinase) Treponema pallidum (Syphilis) Pénicilline M (Oxacilline Bristopen ) inj / PO Spectre : Staphylocoques (stable à la pénicillinase) Pénicilline A (Amoxicilline Clamoxyl ) inj / PO Spectre : Bactéries Gram + : Streptocoques, Listeria (Staphylocoques 90% R : pénicillinase) Certaines bactéries Gram - : mais R (E. coli 50% R : pénicillinase)

17 β-lactamines : 1-PÉNICILLINES Cible des antibiotiques - Paroi Carboxypénicilline (Ticarcilline Ticarpen ) & Uréidopénicilline (Piperacilline Pipérilline ) Spectre : idem Péni A + Pseudomonas aeruginosa Penicilline + inhibiteur de pénicillinase : EX : Amoxicilline + Acide clavulanique (Augmentin ) Spectre initial + bactéries productrices de pénicillinase : E. coli producteur de Penicillinase (mais 40% AMC R) Klebsiella Haemophilus Moraxella (Branhamella) catarrhalis

18 β-lactamines : Cible des antibiotiques - Paroi 2 - CÉPHALOSPORINES Spectre : producteurs de pénicillinase (Haemophilus, Moraxella, E. coli...) Résistants : Listeria & Enterocoques 3 générations : C1G et C2G : C1G, C2G : surtout actives sur Gram + C3G : surtout actives sur Gram - Spectre : Staphylocoque meti S Résistants : bactéries productrices de céphalosporinases (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Serratia )

19 Cible des antibiotiques - Paroi β-lactamines : 2 - CÉPHALOSPORINES C3G injectables : Cefotaxime (Claforan ), Ceftriaxone (Rocephine ) : Gram + : Streptocoques (moins bien sur Staphylocoques) Gram - : Entérobactéries (sauf si production Cephalosporinase) Résistant : Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime (Fortum ) Gram - : Entérobactéries (sauf si production Cephalosporinase) Active sur Pseudomonas aeruginosa Résistant : Gram + C3G orales : (! : C sériques insuff. Pour inf. gra ve! ) Gram - : E. coli, Klebsielles... Gram + : Streptocoques Résistant : Pneumo Péni R

20 Céphalosporines : céphems et oxaphems Céphalosporines orales Céphalosporines dites Céphalosporines dites 1ère génération 1ère génération 3ème génération Céfaclor Céfalotine Céfotaxime Céfadroxil Céfapirine Ceftriaxone Céfalexine Céfazoline Ceftazidime Céfalexine Cefpirome Céfratriz Céfépime 2ème génération Céfuroxime-axétil 3ème génération Céfixime Cefpodoxime-proxétil 2ème génération Céfamandole Céfotiam Céfoxitine Céfuroxime Céfotétan

21 Cible des antibiotiques - Paroi β-lactamines : 3 - CARBAPÉNÈMES Imipénème (Tiénam ) IV Spectre très large (BLSE), ATB de réserve Résistant : S. maltophilia

22 Cible des antibiotiques - Paroi Glycopéptides : Vancomycine (Vancocine ) IV Teicoplanine (Targocid ) IV / IM Spectre : Gram + uniquement ( Staphylocoques OXA R, Entérocoques Amox R)

23 Glycopeptides Glycopeptides Mbne externe Porine Peptidoglycane PLP Mbne plasmique Mécanisme d action Glycopeptide D Ala-D Ala Gram - Gram + Glycopeptide D Ala-D Lac? Mécanisme de résistance Peptidoglycane Gram + Gram +

24 Cible des antibiotiques - Paroi Fosfomycine : (Fosfocine ) inj : spectre large mais mutations! (associer) (Monuril, Uridoz ) PO : IU à Gram - Mécanisme d action : Inhibition à un stade précoce de la synthèse de la paroi (Inhibition de la pyruvyl-transférase cytoplasmique, qui permet la formation d acide N-Acétyl Muramique)

25 Antibiotiques agissant sur le Ribosome ATB Mbne externe Porine Peptidoglycane PLP Mbne plasmique Gram - Aminosides Cyclines Phénicolés Ribosome ARN Gram + Macrolides, L, S ARN- polymérase ADN

26 INHIBITION DES SYNTHESES PROTEIQUES AMINOSIDES Streptamines Désoxystreptamines Streptomycine Substitués en 4-5 Dihydrostroptomycine Framycétine Néomycine Paromomycine Aminocyclitols Spectinomycine Substitués en 4-6 Amikacine Dibékacine Gentamicine Isépamicine Kanamycine Nétilmicine Sisomicine Tobramycine

27 Aminosides : Mécanismes d action et de résistance ATB Mbne externe Porine Peptidoglycane PLP Gram - Aminosides Enzymes modificatrices : Acétylation Phosphorylation Nucléotidylation Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome; Mbne plasmique 50S 30S inhibition de la translocation du peptide en formation Ribosome Gram + Staphylocoque

28 Cible des antibiotiques - Ribosome Aminosides : (IV / IM) Spectre large Résistant : Anaérobies, Strepto & Entérocoques (synergie avec β-lactamines, Glycopéptides) Gentamicine (Gentalline ) Genta Amikacine (Amiklin ) Surtout Gram - Tobramycine (Nebcine ) Pseudomonas aeruginosa - IV et IM seulement Une (à deux) injection(s) par jour -Toxicité : REIN VIIIe paire cranienne -Traitements courts dosages Genta Péni

29 MACROLIDES LINCOSAMIDES - STREPTOGRAMINES Macrolides Lincosamides Synergistines Erythromycine Oléandomycine Roxithromycine Spiramycine Azithromycine Clarithromycine Clindamycine Lincomycine Pristinamycine Virginiamycine

30 Cible des antibiotiques - Ribosome Macrolides-Lincosamides-Streptogramines ( MLS) Spectre : Gram +, Cocci Gram -, Mycoplasmes, Chlamydiae, Campylobacter C14 C15 C16 Macrolides (PO) (Staph, Strepto, Pneumo R acquise) Erythromycine (Erythrocine ), Roxithromycine ( Rulid ) Clarithromycine (Zeclar ) Azithromycine (Zithromax ) Spiramycine (Rovamycine ), Josamycine ( Josacine ) Kétolide (PO) (actif sur Pneumocoque Ery R) Télithromycine (Ketek ) Lincosamides (inj / PO) (actifs sur anaérobies) Clindamycine (Dalacine ), Lincomycine ( Lincocine ) Synergistines Staphylocoques Pristinamycine (Pyostacine ) PO Quinupristine / Dalfopristine (Synercid ) inj

31 Macrolides : Mécanismes de Résistances Efflux (pompe protéique : expulsion de l ATB) gène mefa (Phénotype M) agit sur les macrolides à cycle de 14 et 15 atomes Erythro, Azithro... R Spira, Josa S Linco, Clinda S Telithro S Pristina S Méthylation ARNr 23S / Ribosome 50 S gènes erm (ermb ou erma) (phénotype MLSb) bloque la fixation de tous les macrolides, lincosamides et streptogramines B sur leur cible Erythro, Azithro... R Spira, Josa R Linco, Clinda R Télithro R Pristina S (composé A) H+ Pompe (MFS) Erythro

32 Cible des antibiotiques Ribosome Inhibition Synthèse protéique Cyclines : (PO / inj) Spectre large (Mais R acquises) Intracellulaires (Mycoplasmes, Chlamydiae, Ricketsies) Spirochètes (Borrelia, Tréponèmes), Vibrions Tétracycline Doxycycline Minocycline

33 Cible des antibiotiques Ribosome Inhibition Synthèse protéique Phénicolés : (PO / inj) Spectre large (Mais R acquises) Bonne pénétration dans les ganglions mésentériques et LCR. Chloramphenicol (Solnicol inj, Tifomycine PO) Thiamphenicol (Thiophénicol ) Acide Fusidique : (PO / inj) Spectre : Staphylocoque Fucidine

34 ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES Inhibition de la synthèse des folates : Les sulfamides et le triméthoprime Inhibition de la transcription de l ADN par fixation sur l ARN polymérase ADNdépendante : Les rifamycines Inhibition de l ADN gyrase : Les quinolones

35 ATB agissant sur les acides nucléiques ATB Mbne externe Porine Peptidoglycane PLP Mbne plasmique Gram - Gram + Ribosome ARN Rifamycines ARN- polymérase Quinolones Gyrase Topoisomérase ADN Sulfamides Nucléotides Folates

36 Cible des antibiotiques - Folates Sulfamides & Triméthoprime: (PO / inj) Spectre large (Mais R acquises) Résistants : Pseudomonas, Entérocoques, Anaérobies Cotrimoxazole (Bactrim ) Inhibition de la synthèse des folates, précurseurs des bases puriques.

37 QUINOLONES : (Mode d action : enzymes essentielle Topoisomérases II (GyrA et GyrB) et Topoisomérase IV (ParC et ParE)) - 1ère génération (PO) : Spectre : IU à Gram - Acide nalidixique (Negram ) Acide pipémidique (Pipram ) Fluméquine (Apurone ) Fluoroquinolones (PO / IV) Spectre large mais mutations! (associer en début de TT inf. sévère) «Anciennes» FQ mauvaise activité sur Strepto et anaérobies Pefloxacine (Péflacine ) Ofloxacine (Oflocet ) Ciprofloxacine (Ciflox ) «Nouvelles FQ» activité sur Gram + (Pneumo) Lévofloxacine (Tavanic ) Moxifloxacine (Avelox )

38 INHIBITION DES SYNTHESES DES ACIDES NUCLEIQUES QUINOLONES (ACTION SUR L ADN) Produits classiques 6-fluoroquinolones Traitement de la Acide nalidixique Ciprofloxacine gonococcie Acide oxolinique Enoxacine Rosoxacine Acide pipémidique Loméfloxacine Fluméquine Norfloxacine Ofloxacine Péfloxacine Sparfloxacine

39 Fluoroquinolones Spectre large Anti-Gram- : cipro > oflo Maintenant élargi vers pneumocoque IV-PO (+++) (oflo-cipro-levo) A épargner!! El : tendinopathies, photos, neuro-psy, allongement QT Indication élective = IU

40 Rifamycines : (PO / inj) Cible : ARN polymérase ADN-dépendante Spectre : Gram +, Cocci Gram -, Mycobactéries Rifampicine (Rifadine ) Rifamycine (Rifocine ) Rifabutine (antituberculeux )

41 Cible des antibiotiques - ARN/ADN Nitro-imidazolés Mode d action : Toxique de l ADN Oxydation des régions riches en A et T de l ADN bactérien Pro-drogue transformée en ATB actif uniquement par les anaérobies stricts. Spectre : Anaérobies stricts uniquement Métronidazole (Flagyl ) (PO / IV)

42 Polymyxines : Alteration des membranes Spectre : Gram - uniquement Colimycine (Colistine ) : inj /local

43 Antibiotiques : mécanismes d action ATB Mbne externe β-lactamines ATB Glycopeptides Cible Porine Peptidoglycane PLP Mbne plasmique Gram - Gram + Aminosides Macrolides, L, S Cyclines Phénicolés Ribosome ARN Rifamycines ARN- polymérase Quinolones Gyrase Topoisomérase ADN Sulfamides Nucléotides Folates

44 Mécanismes de résistance Glycopeptides ATB Mbne externe β-lactamines Glycopeptides Porine Peptidoglycane PLP Mbne plasmique Gram - Gram + Aminosides Tétracyclines Chloramphénicol Macrolides Ribosome ARN Rifampicine ARN- polymérase Quinolones Gyrase ADN

45

46 Activité d un ATB : CMI CMI = Concentration minimale inhibitrice La plus faible concentration d ATB qui inhibe la croissance d une bactérie = Bacteriostase To 24h à 37 lecture à 24 heures [C ] ATB mg/l CMI Spectre de l'antibiotique selon CMI Données phamacocinétiques C ds le sang, LCR, tissus 1/2 vie et voie d élimination Index thérapeutique : intervalle entre C efficace et toxi cité Résultats cliniques Concentrations critiques proposées par le CA/SFM : S / I / R

47 Antibiogramme et CMI (Mesurent la BACTERIOSTASE) Antibiogramme classique ATB se décharge en qq sec. d diffusion [C]= 1/d estimation de la CMI culture bactérienne d (zone d'inhibition) ** *** ** ** *** *** *** CMI mg/l 64 -> Permet donc une estimation de la CMI Mesure précise de la CMI : Technique du E-test Bandelette qui libère un gradient de [C] d antibiotique dans le milieu CM I : la croissance bactérienne s arrête

48 Sensibilité et Résistance Une souche est dite sensible lorsqu elle peut être atteinte par un traitement à dose habituelle par voie générale (Concentrations sériques > CMI). Une souches est dite résistante lorsqu elle ne pourra pas être atteinte, quel que soit le type de traitement (Concentration sérique < CMI). Une souche est dite intermédiaire lorsqu elle peut être atteinte par un traitement local ou par une augmentation de la dose par voie générale ou encore grâce à une concentration physiologique particulière (Urines par exemple si élimination urinaire).

49 CRITERES DE CHOIX DES ANTIBIOTIQUES Le choix optimal d un antibiotique dépend : Sensibilité aux antibiotiques du/des bactéries responsables de l infection (CMI) Diffusion de l ATB au niveau du site de l infection ATCD du patient (CI, IR ) Toxicité de l ATB, Effet écologique De l expérience du clinicien

50 Role du Laboratoire o ABG o Phenotype de R o CMI o CMB o Dosage des ATB o PB association o PB Serum