Avancées de la prise en charge thérapeutique des patients diabétiques: le diabète de type 2 Bruno Vergès

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1 Avancées de la prise en charge thérapeutique des patients diabétiques: le diabète de type 2 Bruno Vergès Service Endocrinologie-Diabétologie, CHU Dijon Inserm LNC-UMR 1231

2 Physiopathologie du Diabète de type 2: Insulinorésistance Anomalies de l insulinosécrétion: déficit de la cellule β et déclin au cours du temps

3 Gènes de l'insulinorésistance Contrôle du poids activité physique ++ du poids sédentarité ++ Insulinorésistance - OK pas de diabète Insulinorésistance + Production d'insuline (hyperinsulinémie) Production d'insuline Glycémie normale Glycémie Diabète

4 Il existe donc, dans le diabète de type 2, 2 cibles thérapeutiques: l'insulinorésistance ainsi que le déficit de la cellule β et son déclin au cours du temps

5 Attention Chez un patient diabétique de type 2, une des 2 anomalies physiopathologiques (insulinoréssitance, déficit insulinosécrétion) peut largement prédominer++ Il sera donc nécessaire de «phénotyper» le patient diabétique de type 2 afin de choisir le traitement optimal.

6 Inhibiteur α- glucosidase Glycémie PP Metformine Insulinorésistance Réduction pondérale Activité physique Glitazones Insuline agonistes GLP1 Inhibiteurs DPP4 Réduction du déclin de la cel. β Sulfamides glinides déficit cel. β Sécrétion d'insuline Glucagon

7 Mots clés de la prise ne charge "moderne" du diabète de type 2 Personnalisation du traitement Réflexion

8 Mots clés de la prise ne charge "moderne" du diabète de type 2 Personnalisation du traitement

9 Personnalisation du traitement Objectifs glycémiques Personnalisés ++ HbA1c < 7% pour la plupart des patients Des cibles d HbA1c plus strictes (HbA1c de 6,0 à 6,5 %) peuvent être envisagées chez certains patients sélectionnés (faible durée de diabète, longue espérance de vie, sans maladie cardiovasculaire significative) si cette cible peut être atteinte sans hypoglycémie significative ou tout autre effet indésirable du traitement.

10 Personnalisation du traitement Objectifs glycémiques Personnalisés ++ des objectifs d HbA1c moins stricts (7,5-8%) sont appropriés pour des patients avec des antécédents d hypoglycémie sévère, une espérance de vie limitée, d importantes co-morbidités et chez ceux dont la cible est difficile à obtenir malgré une éducation intensive à l autonomie, des conseils répétés et des doses efficaces de plusieurs agents anti-hyperglycémiants, y compris l insuline Sujet âgé (> 75 ans), objectif d'hba1c < 8% (voire <9% si espérance devie réduite)

11 Reco ADA/ EASD Personnalisation du traitement

12 Choix d'un traitement adapté À l'objectif glycémique Au profil physiopathologique du patient ++ Aux risques d'effets secondaires (hypoglycémies, prise de poids..)

13 Reco ADA/ EASD

14 Mots clés de la prise ne charge "moderne" du diabète de type 2 Personnalisation du traitement Réflexion

15 Un traitement sur mesure adapté à la physiopathologie ++

16 Traitement de l'insulinorésistance Réduction pondérale +++ Activité physique (adaptée et contrôlée) Metformine Glitazones (suspension depuis juillet 2011) Agonistes GLP-1

17 Traitement de la carence "relative" en insuline Médicaments insulinosécréteurs: sulfamides hypoglycémiants (action prolongée) glinides (insulinosécréteurs d'action courte) Insuline ± les incrétines (agonistes GLP-1, inhib. DPP-4)

18 Sulfamides hypoglycémiants Glibenclamide, Gliclazide,Glipizide,Glimépiride Carbutamide,Glibornuride Efficaces pour réduire la glycémie Risque d'hypoglycémies glinides Traitement de la carence "relative" en insuline agents insulinosécréteurs de courte durée d action répaglinide (0.5 mg, 1 mg, 2mg) moins d'hypoglycémies qu'avec les sulfamides

19 Traitement de la carence "relative" en insuline Insuline Traitement par insuline parfois nécessaire en cas de déficit marqué d insulinosécrétion En règle, dans un 1 er temps, association d une insuline lente une fois par jour + autres traitements antidiabétiques Dans un second temps, si équilibre glycémique non obtenu, mise en place de schémas Multi-injections: schéma basal plus: 1 insuline lente + bolus d insuline analogue rapide lors d 1 ou 2 repas schéma basal-bolus: 1 insuline lente + bolus d insuline analogue rapide à chaque repas

20 Les incrétines Effet "insulino-sécréteur" lié à des hormones gastro-intestinales: GIP GLP1(iléon) +++

21 Effets des incrétines Ingestion d aliment Tube digestif Libération des incrétines par le TD GLP-1 et GIP activés Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP) Pancréas Beta cells Alpha cells captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux Contrôle du glucose plus stable Glucagon Glucose dépendante par les cellules α (GLP-1) libération de Glucose dans le sang par le foie

22 Libération de GLP-1 Repas Enzyme DPP-4 GLP-1 (7 36) Actif Rapide inactivation ( 2 min) Produit Inactif"

23 Libération de GLP-1 Repas Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 Analogues GLP1 Résistants à la DPP-4 GLP-1 (7 36) Actif Rapide inactivation ( 2 min) Produit Inactif" Agonistes GLP-1 GLP-1

24 Analogues GLP1 résistant à la DPP-4 Peptides naturellement résistants à l action de la DPP IV: Exénatide (2/jour), Exénatide retard (1/sem) Dérivés du GLP-1 rendus résistants à la DPP IV Liraglutide (1/jour) Dulaglutide (1/sem) Poids, insulino-résistance Administration par voie sous-cutanée Pas d'hypoglycémies

25 Agonistes GLP-1: Liraglutide

26 Agonistes GLP-1: Dulaglutide AWARD-5

27 Agonistes GLP-1: Perte de poids Liraglutide versus inhibiteur DDP4 (sitagliptine) sitagliptin Liraglutide kg kg p<0.001 Liraglutide 1.8 p= kg Pratley et al. Int J Clin Pract, 2011, 65:

28 Agonistes GLP-1: Perte de poids -2.8 kg (-1,00 kg vs sitagliptine Weinstock RS, 2015.

29 Effets secondaires des agonistes GLP-1 Troubles digestifs (nausées, voire vomissements) surtout durant la période d initiation, le plus souvent transitoires. Nodules au point d injection avec exenatide hebdomadaire symptomatique dans seulement 7% des cas (prurit, érythème) Contre-indication: ATCD de pancréatite, non recommandé si DFG < 30 ml/mn

30 Agonistes GLP-1 Par ailleurs, bénéfice cardio-vasculaire et rénal prouvé avec le Liraglutide dans l étude LEADER (chez patients en prévention secondaire ou haut risque CV): 13% risque d évènement CV majeur (p=0.01) 22% Mortalité cardio-vasculaire (p=0.007) 15% mortalité globale (p=0.02) 22% aggravation de la néphropathie diabétique (survenue macroalbuminurie, doublement créatinine et DGF 45 mlmn, greffe ou dialyse, décès d'origine rénale) Marso et al. N Engl J Med 2016;375:311-22

31 Gliptines: Sitagliptine (1/jour) Vildagliptine (2/jour) Saxagliptine (1/jour) Prise per os Pas de modification significative du poids sous inhibiteurs DPP- 4 (gliptines) Pas d'hypoglycémies Inhibiteurs de la DPP-4 Pas de bénéfice cardio-vasculaire propre (effet neutre)

32 Traitement du diabète de type 2 A part, les inhibiteurs de l'α-glucosidase: acarbose (50, 100) ralentissent de l'absorption digestive du glucose glycémie post-prandiale Effets secondaires digestifs fréquents

33 Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones Metformine Insulinorésistance déficit Cellule β Insuline Sulfamides Glinides Réduction pondérale Activité physique agonistes GLP1 Inhibiteurs DPP4

34 Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones Metformine Réduction pondérale Activité physique Insulinorésistance Agonistes GLP1 Inhibiteurs DPP4 Rechercher les signes d'insulino-résistance: Insuline obésité abdominale hypertriglycéridémie déficit HDL-cholestérol Cellule β bas stéatose hépatique Sulfamides glinides

35 Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones? Rechercher les signes de déficit de l'insulino-sécrétion: absence Metformine d'obésité abdominale Insulino- parfois, tendance à résistance la perte de poids Glycémie PP alors que la Glycémie à jeun est peu élevée déficit Cellule β Insuline Sulfamides Glinides? Agonistes GLP1 Inhibiteurs DPP4

36 Inhibiteur α- glucosidase Glycémie PP Metformine Insulinorésistance Glitazones Insuline agonistes GLP1 Inhibiteurs DPP4 Glucagon Réduction du déclin de la cel. β déficit cel. β Réduction pondérale Activité physique Inhibiteurs SGLT2 Sulfamides glinides Sécrétion d'insuline

37 Diabète de type 2 De plus en plus nombreux agents thérapeutiques Metformine Inhibiteur α- glucosidase Sulfamides glinides Inhibiteurs SGLT2 Glitazones agonistes GLP1 Inhibiteurs DPP4 Pas de traitement uniforme Pas de choix thérapeutique «au hasard» Un traitement issu de la réflexion adapté au patient

38 En conclusion Deux maitre mots: Personnalisation et Réflexion Choix d un traitement adapté au patient, à la physiopathologie de son diabète ++ Traitement le plus précoce possible Evaluer régulièrement l efficacité thérapeutique: (HbA1c) ++ Savoir arrêter un traitement antidiabétique en cas d inefficacité Rendre le patient partenaire actif (éducation essentielle)

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