Le cancer du sein. 1 Dupont WD, PageDL, N Engl J Med, Tubiana M,Int J Radiat Oncol, Source : InVS, 2005

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1 Le cancer du sein Atteint 1 femme sur 8 (49814 cas en 2005) décès/an. Evolution progressive. 1 Pronostic meilleur des stades précoces 2. Mammographie : - Spécifique (90%). - Simple. - Acceptable. - Sans danger. - Peu onéreux. 1 Dupont WD, PageDL, N Engl J Med, Tubiana M,Int J Radiat Oncol, Source : InVS, 2005

2 Histoire naturelle du cancer Prévention primaire Prévention secondaire Dépistage

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4 Le cancer du sein OBLIQUE EXTERNE FACE ou CRANIO - CAUDAL

5 Test de dépistage d : mammographie Désorganisation architecturale Opacités Micro calcifications

6 Classification des anomalies mammographiques de BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) de l'acr (American College of Radiology) adaptée par l'anes ACR Anomalies sénologiques Interprétation et Attitude ACR 1 Aucune anomalie ACR 2 ACR 3 Opacités rondes avec macrocalcifications (adénofibrome ou kyste) Opacités ovales à centre clair (ganglion intra mammaire) Opacités rondes correspondant à un kyste typique en échographie Image de densité graisseuse ou mixte (lipome, hamartome) Cicatrices connues Macrocalcifications isolées (adénofibrome, kyste, cytostéatonécrose, ectasie sécrétante) Microcalcifications de type 1 d'après Le Gal Calcifications vasculaires Microcalcifications de type 2 d'après Le Gal en foyer unique ou multiple ou nombreuses calcifications dispersées groupées au hasard Opacités rondes ou ovales, discrètement polycycliques non calcifiées, bien circonscrites, non typiquement liquidiennes en échographie ou pour lesquelles l'échographie n'est pas réalisée Asymétries focales de densité à limites concaves et/ou mélangées à de la graisse. Anomalie bénigne identifiable ne nécessitant ni surveillance ni examen complémentaire Forte probabilité de bénignité mais une surveillance à court terme est conseillée ACR 4 Microcalcifications de type 3 d'après Le Gal groupée en amas, ou de type 4 peu nombreuses Images spiculées sans centre dense Opacités non liquidiennes rondes ou ovales, à contour microlobulé ou masqué Distorsions architecturales Asymétries ou hyperdensités localisées évolutives ou à limites convexes. Anomalie indéterminée ou suspecte, qui fait poser l'indication d'une vérification histologique ACR 5 Microcalcifications de type 5 d'après Le Gal ou de type 4 nombreuses et groupées Amas de microcalcifications de topographie galactophorique Microcalcifications évolutives ou associées à une anomalie architecturale ou à une opacité Opacités mal circonscrites à contours flous et irréguliers Opacités spiculées à centre dense. Forte probabilité de malignité

7 Le cancer du sein Classification des images mammographiques : Classification de l Americain College of Radiology. ACR 1 : Mammographie normale. ACR 2 : Anomalies bénignes. ACR 3 : Anomalie probablement bénigne. ACR 4 : Anomalie indéterminée ou suspecte. ACR 5 : Anomalie évocatrice d un cancer.

8 Le dépistage organisé Images mammographiques : Microcalcifications Opacités Désorganisation architecturale

9 Le dépistage organisé Classification des images mammographiques : Classification de l Americain College of Radiology. ACR 1 : Mammographie normale. ACR 2 : Anomalies bénignes. ACR 3 : Anomalie probablement bénigne. ACR 4 : Anomalie indéterminée ou suspecte. ACR 5 : Anomalie évocatrice d un cancer.

10 SURVEILLANCE ACR 1 ACR 2 HABITUELLE

11 ACR 3 = SURVEILLANCE A COURT TERME Microcalcifications = 6 mois / Nodule = 4 mois

12 ACR 4 ou ACR 5 = PREUVE HISTOLOGIQUE IMMEDIATE

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20 Taux de participation au dépistage organisé du cancer du sein En France ,3 45,1 40,2 33,

21 Le cancer du sein Envoi des clichés au radiologue Le compte rendu radiologique doit être classé ACR

22 Stratégie diagnostique devant un test de dépistage d positif ACR 3 ACR 4 ACR 5

23 Les lésions l probablement malignes : ACR 4 et ACR 5 Diagnostic de certitude! 3 Méthodes M diagnostique : Micro biopsie Macro biopsie Biopsie chirurgicale 2 Objectifs : Diagnostic positif de cancer. Stratégie chirurgicale Une proposition de prise en charge doit figurer sur le CR de Radiologie

24 Choix du type de prélèvement Cible échographique = Micro biopsie écho guidée e sous AL Micro CA ++ = Macro biopsie stéréotaxique

25 Les prélèvements

26 Pourquoi obtenir un diagnostic pré opératoire? Stratégie thérapeutique Chirurgie : Ganglion axillaire sentinelle. Lésions multiples (mastectomie) Pose de CIP Oncologique : Chimiothérapie néo n adjuvante. Cibles thérapeutiques : Récepteurs hormonaux Score HER 2 Optimisation des soins Ré excision, nb total d intervention d et délai. % rér excision Nb moyen d interventi on (sein + aisselle) Délai Prélèvement percutané 23% J Biopsie chirurgicale 92% J + 69 % Edge # 12 SABCS 2005

27 Stratégie chirurgicale. Le risque de sous évaluation. Sensibilité élevée e des prélèvements per cutanés s : 88% (Crowe JP Surgery 2003) Sensibilité supérieure des BAPA : 96% Risque de sous estimation multifactoriel : Difficultés s techniques. Difficultés s anatomo pathologiques Cherel Burbank Plantade Feillel Seror Hagay Mayras Travade Besson Faux négatifs n de la chirurgie = 2,5% Liberman 10% 14% Philpotts 26,7% 18% Philpotts HEA/CCIS 11% 0% 28,6% 8% 20% 4,7% 25% 0% 17% Reprise chirurgicale systématique des HEA et CCIS CCIS/C INV 13% 0% 4,4% 23% 22,7% 15% 14% 7,6% 26%

28 Orientation des patientes après biopsie ACR 4 et ACR 5 ACR 4 : VPP cancer = 2-95% 2 ACR 5 : VPP cancer > 95 % ACR 4 et 5 biopsie négative n = consultation spécialis cialisée. Une proposition de prise en charge doit figurer sur le CR de Radiologie

29 Test positif ACR 3 VPP cancer < 2% Nodule : contrôle à 4 mois. Micro Ca++ : contrôle à 6 mois Pas de prélèvement biopsique sauf avis RCP Une proposition de prise en charge doit figurer sur le CR de Radiologie

30 Absence de risque Risque faible Risque modéré Risque élevé Adénose (x 1,5 à x 2) (x 4 à x 5) (x 8 à x 10) Ectasie canalaire Fibroadénome complexe Hyperplasie épithéliale canalaire avec atypie Carcinome canalaire in situ Fibroadénome simple Hyperplasie épithéliale modérée ou floride sans atypie Hyperplasie épithéliale lobulaire avec atypie Carcinome lobulaire in situ Fibrose Fibro-adénose Mastite Hyperplasie épithéliale faible sans atypie Cystadénome papillaire simple sans atypie associée MAMMO TOUS LES 2 ANS MAMMO TOUS LES AN Kyste simple Métaplasie apocrine simple Métaplasie épidermoïde

31 Stratégie chirurgicale. CAT face aux Néoplasie N Lobulaires Situation rare car formes souvent infra radiologiques bilatérales diffuses et associées à d autres lésions. l 2 attitudes possibles : Surveillance. Reprise chirurgicale : Association à de l HEAl HEA. Association à une cicatrice radiaire. Discordance radio histologique (ACR 4 ou ACR 5).

32 ACR 1 : Mammographie normale. ACR 2 : Anomalies bénignes. SURVEILLANCE HABITUELLE (Mammo 2 ans) ACR 3 : Anomalie probablement bénigne. Contrôle à 4 6 mois. ACR 4 : Anomalie indéterminée ou suspecte. ACR 5 : Anomalie évocatrice d un cancer. Preuve Histologique immédiate.

33 Indications de l IRM l mammaire

34 Indications : bénéfice b d un d examen Permet d exclure d : sensible Les suspicions de cancer du sein invasifs soulevé par l examen clinique ou l imagerie. l Les suspicions de récidive r : Indications : Situations diagnostiques difficiles : récidive, r prothèses Stratégies pré opératoires Prédisposition héréditaire h au cancer du sein sur un gène g majeur (BRCA 1, BRCA 2.)

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37 POSITION DE LA PATIENTE

38 Situations diagnostiques difficiles Récidive locale du cancer du sein Après s un délai d de 12 à 18 mois. Mammographie 30% de faux négatif. n Echographie : 30% de faux négatif. n Prothèses mammaires Exploration glandulaire parfois difficile (prothèses rétro r glandulaires) Surveillance des implants prothétiques. tiques. Surveillance des récidives r après s reconstruction.

39 Stratégies pré opératoires : conserver ou non le sein Détection des lésions l multifocales ou multicentriques : Exploration mammaires difficiles (seins denses) Se / multifocalité = 40-60% Types histologiques particuliers : C Lobulaires si l imagerie l conventionnelle est difficile. Traitement modifié dans 15 à 20 % des cas. Bilan évolutif sous chimiothérapie néo n o adjuvante : Mammo + écho normale : 60% de tumeur résiduelle. r 30 % des patientes en réponse r complète : mammo + écho anormale. IRM : 97% de corrélation radio / histologique.

40 Dépistage des patientes à haut risque de cancer du sein. Se VPP Mammographie Echographie IRM

41 Cancer du sein Indication, technique et bénéfices b attendus des prélèvements axillaires ciblés s : Ganglions axillaires sentinelles

42 Problématique Le statut ganglionnaire axillaire doit être connu : Thérapeutique Pour le contrôle local de la maladie. Pronostic Pour le choix des traitements adjuvants. 60 à 80% des patientes T1 sont pn0 Les indications de prise en charge adjuvante ne se limitent pas au statut ganglionnaire Curage axillaire = 60% morbidité.

43 TRAITEMENT CHIRURGICAL EXPLORATION GANGLIONNAIRE Curage axillaire NGD VA PGD

44 Objectifs d un d prélèvement ciblé Identifier des patientes probablement N-N Leur épargner un curage axillaire. Diminuer la morbidité de l exploration l axillaire. Sans augmenter le risque de récidive r locale.

45 Le concept du GAS 10% 5% 85% Drainage préférentiel : Axillaire Chaîne mammaire interne Saut de relais ganglionnaire exceptionnel (3%)

46 Le système lymphatique est un NON réseau OUI Problème = comment trouver le premier relais?

47 R* Colorant lymphotrope Diffusion passive Phagocytose

48 Double méthode m de détectiond Technique colorimétrique. Injection de 2 x 1ml de Bleu Patent Soit en péri p aréolaire. Soit en péri p tumoral. Technique isotopique. Injection d un d colloïde marqué au Tc 99 Soit en péri p aréolaire. Soit en péri p tumoral.

49 Technique isotopique Injection du colloïde marqué au TC 99. Dans le service de médecine nucléaire. Lymphoscintigraphie. Clichés s précoces et tardifs Clichés s dynamiques.

50 Bleu Patent 2 x 1 ml péri aréolaire ou péritumoral. Sous dermique Massage du sein Réaction anaphylactique exceptionnelle

51 GAS Sont considérés s comme Ganglions axillaires sentinelles tous les ganglions : Soit «Bleus» Soit «Chauds» Soit «chauds et bleus» Critères res de qualité Nb.. moyen de GAS = 1 à 3 Taux de détection d 85% Faux négatifs n 5% Période d apprentissage de 15 à 20 patientes.

52 Empreintes

53 Fin de l interventionl

54 CAT à tenir en fonction du statut du GAS GAS non détecté en per opératoire : curage axillaire GAS détecté : examen extemporané GAS + GAS - Curage axillaire Histologie définitive GAS + GAS - = stop

55 Bénéfice du GAS sur la morbidité. Résultats récents r de 2 études majeures : NSABP B32 : Faisabilité de la technique du GAS ALMANAC TRIAL Bénéfice d un d prélèvement limité au seul GAS

56 GAS et risque de récidive r axillaire Risque théorique = 3% Résultats NSABP B 32 / ALMANAC : risque de récidive r axillaire identique à un curage classique si : L indication est bien posée. La technique est maîtris trisée. La conduite à tenir est rigoureuse.

57 Prédisposition héréditaire h au cancer du sein

58 EPIDEMIOLOGIE Part attribuable aux MCD dans les cancers du sein et de l ovairel 5%

59 EPIDEMIOLOGIE Chaque année e en France : 2000 nouveaux cas de cancers du sein. 200 nouveaux cas de cancers de l ovaire. l Liés à une MCD. Fréquence : BRCA 1 = 1/300. BRCA 2 = 1/ à femmes de 30 à 69 ans.

60 ESTIMATION DU RISQUE Cancer sein avant 70 ans Cancer ovaire avant 70 ans MCD 40 à 85% 10 à 63% Pop généraleg 10% 1% Le risque de cancer x 10 à 70%.

61 Différence entre BRAC1 et BRCA 2 BRCA 1 Index mitotique souvent élevé (haut grade) BRCA 2 Index mitotique plus faible Forte proportion triple - ( RE-,, RP-,, HER2 -) Type médullaire m (10% des cas, cas sporadique 1%). RH + (63%) -

62 Spectre d expression d tumorale en dehors du cancer du sein et de l ovaire. Sur risque probable de cancer du pancréas as (en particulier pour BRCA 2). Sur risque possible de cancer de la prostate. Très s important sur risque de cancer de la trompe. Absence très s probable de sur risque de cancer colorectal.

63 Au moins 3 cas de cancer du sein et/ou de l ovaire l au premier ou deuxième degré dans la même branche parentale quelque soit l âge l de survenue. Un cas de cancer du sein ou de l ovaire l associé,, chez un apparenté au premier degré, à : 1 cancer du sein avant 41 ans. 1 cancer du sein chez l homme. l 1 cancer de l ovairel ovaire. 1 cancer du sein bilatéral. Cas isolé : Association chez un même individu : Cancer sein ovaire. Cancer sein prostate. Cancer sein pancréas. as. Cancer du sein avant 30 ans. Histologie particulière re : Type médullaire. m Grade III, RH-,, âge < 35ans. INDICATION

64 INDICATON Situation Poids MCD de BRCA identifiée e dans la famille 5 Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4 Cancer du sein chez une femme ans 3 Cancer du sein chez une femme ans 2 Cancer du sein chez une femme ans 1 Cancer du sein chez un homme 4 Cancer de l ovaire l 3 5 et plus : excellente indication. 3 et 4 : indication possible. 2 et moins : utilité médicale faible.

65 INDICATON RC = (Pb BRCA x Pénétrance) + [(1 Pb BRCA) x RSp] Recommandé si RC > 25 %. Déconseillé si RC < 10 %.

66 Très s réglementr glementé (JO 27/06/00, loi bioéthique 02/05/2001). Centre agréé éé,, laboratoire agréé éé,, praticien agréé éé. PROCEDURE Décision pluridisciplinaire, entretien psycho. Temps de réflexion. r Deux prélèvements indépendants après s signature d un d formulaire de consentement éclairé. Sang périphp riphérique, rique, racine de cheveux, frottis.

67 Oncogénétique Discipline récente qui se développe. Découverte - BRCA 1 : BRCA 2 : Rapport d évolution d activité d oncogénétique (INCA) Le nombre de consultations liées au cancer du sein ou de l ovaire ont très fortement augmentées entre 2003 et 2005 : + 81%. Les consultations liées au cancer du sein et/ou de l ovaire et les cancers digestifs représentent 70 à 80 % de l ensemble des consultations.

68 PROCEDURE Rendu des examens : Uniquement à la personne concernée. e. Consultation médicale m individuelle. Refus possible du résultat. r Conservation du document 30 ans Plan cancer sites de consultations. 25 laboratoires agréés.

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70 Innovations thérapeutiques en cancérologie mammaire

71 PRINCIPE DE LA PRISE EN CHARGE K du sein Imagerie Biochimie Immunohistochimie Biologie moléculaire Analyses du génome Cartographie tumorale Traitement «à la carte» Amélioration de la qualité des soins. Amélioration de la qualité de vie

72 Par ou commencer? Chimiothérapie Chirurgie Hormonothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée

73 Place de la reconstruction mammaire

74 RADIOTHERAPIE

75 Radiothérapie Radiothérapie et survie globale. La radiothérapie rapie améliore la survie globale après traitement radical et Van De Steen Radiother Oncol 2000;55: après s traitement conservateur WhelanTJ Méta-analyseanalyse 17% Cutuli B «cancer du sein et qualité de vie» SFSPM 2002 JCO 2000;18: EBCTCG Lancet 2000; 355: Hfjris Lancet 1999;354: Type d éd étude Méta-analyseanalyse Méta-analyseanalyse Essai Randomisé ( mastect/cmf+/ /CMF+/- R*) Bénéfice SG 12,3% 4,8% 9% p<0,001

76 Radiothérapie EN PRATIQUE 25 séances, 2 grays par séance, tous les jours, 5 jours par semaine. Soit 5 semaines de traitement. ZONE IRRADIEE Toute la glande + complément sur le lit tumoral. Aires ganglionnaires : en cas de ganglion atteint. INDICATION Systématique en cas de traitement conservateur. En cas de traitement radical Dépend de la taille.

77 CHIMIOTHERAPIE

78 ADJUVANTE ou NEOADJUVANTE Conservation de la glande mammaire. Efficacité de la chimiothérapie. Cancers inflammatoires. 70 % des patientes opérées Chimiothérapie INDICATION Âge Taille tumorale Atteinte ganglionnaire Caractéristiques de la tumeur (grade, récepteurs hormonaux, emboles vasculaires, HER2)

79 Chimiothérapie PRINCIPAUX EFFETS SECONDAIRES Alopécie quasi systématique. Risque de neutropénie (surveillance température et biologique). Nausées modérées, vomissement rare. Fatigue pendant 1 semaine. EN PRATIQUE 1 cure = 1 journée en hôpital de jour. 6 cures espacées de 3 semaines.

80 HORMONOTHERAPIE

81 RATIONNEL 70% des cancers du sein présentent des récepteurs hormonaux. «TUMEUR HORMONO SENSIBLE» Intérêt d un traitement anti-hormonal. Avant la ménopause production hormonal ovarienne. Hormonothérapie rapie Après la ménopause conversion périphérique des androgènes en oestrogènes par l aromatase. Androstènedione Testostérone AROMATASE Estrone Estradiol

82 Hormonothérapie rapie DEUX TYPES DE TRAITEMENT ANTI HORMONALE LE TAMOXIFENE Bloque les récepteurs aux estrogènes. - Action anti-estrogène sur le sein (effet antagoniste). -Action estrogènique sur l os et l endomètre (effet agoniste). - Effets secondaires : - Augmentation du risque de thrombose veineuse. - Risque de cancer de l endomètre (x 4). - Diminution du risque d ostéoporose. - Apparition de kyste ovarien. -INDICATION : patientes RH +, non ménopausée. LES ANTI AROMATASES Bloque l aromatase. -Crée une hypo estrogènie sévère. -Effets secondaires : - Bouffées de chaleur. - Arthralgies. - Risque d aggraver une ostéoporose préexixstante. - Risque d hypercholestérolémie. - INDICATION : patientes RH +, ménopausées. Androstènedione Estrone AROMATASE Testostérone Estradiol INDICATION RECEPTEURS ESTROGENES 10% et/ou RECEPTEUR PROGESTERONE 10% ANTI AROMATASE

83 Prévention et traitement des principaux effets secondaires liés à la chimiothérapie

84 Mesures préventives Mucite remise en état de la dentition à faire avant le début d de la chimiothérapie ( extraction des dents à haut risque infectieux, détartrage d etc..) soins de la bouche : bien insister sur le nettoyage des dents ( si thrombop emploi de coton tige) ( si thrombopénie Bains de bouche 4 fois / jour (solution antiseptique non caustique = chlorexidine = Eludril ) maintien de la salivation : faire sucer des gla artificielle ( Artisial ) faire sucer des glaçons, salive

85 Mesures curatives Mucite Bains de bouche antifongiques Bicarbonate 14 / : 500 ml Fungizone : 1 flacon 4 bains de bouche / jour avec ce mélange Traitement antifongique généralg : Triflucan : 100mg / jour pendant 10 jours Traitement antiviral : si neutropénie nie prolongée e et/ou inefficacité du traitement précédent penser une infection à Herpes et traiter par zovirax susp.buvable Traitement de la douleur : irrigation locale des zones ulcérées par du NaCl xylocaïne visqueuse 2 % (1 cuillère à dessert 3fois/jour) antalgiques parfois de palier III

86 Nausées - Vomissements (NV) Leur fréquence et leur intensité varie en fonction: des patients : sexe féminin, f jeune âge, anxiété,, ATCD de NV (mal des transports, grossesse) = facteurs de risque de survenue sexe masculin, âge > 65 ans, alcoolisme = facteurs modérateurs des drogues utilisées : le cisplatine puis l endoxan et les anthracyclines = drogues émétisantes, les taxanes,, les alcaloïdes de la pervenche et le 5FU = drogues faiblement émétisantes de l existence d un 1er épisode NV aigu conditionne ensuite la survenue de NV anticipés bien traiter les NV dès d s le 1er cycle de chimothérapie

87 Nausées - Vomissements Mesures préventives : (NV) règles hygiéno no-diététiques, tiques, conseiller de : boire en dehors des repas, en petite quantité,, mais souvent prendre 4 à 5 petites collations plutôt que 3 repas manger froid ou à température ambiante éviter les sucreries, les graisses et les fritures éviter toutes les odeurs fortes (cigarette, parfums, odeurs de cuisine) En cas de NV anticipés s : anxiolytique la veille et le matin de la chimiothérapie

88 Nausées - Vomissements Les classes d anti Les neuroleptiques : (NV) antiémétiquestiques Benzamides : metoclopramide (primpéran ran, Anausin ) alizapride (Plitican ) Toujours utiles mais ne pas oublier leurs effets secondaires : manifestations extra pyramidales ( 30 % des cas à traiter par artane ) diarrhée e (20 % des cas) sédation mineure (30 % des cas) Phénothiazines : Vogalène Largactil Butyrophénones : Haldol Les antidopaminergigues : Dompéridone (Motilium ) : - d effets secondaires qu avec les neuroleptiques

89 Nausées - Vomissements Les classes d anti Les corticoïdes : (NV) antiémétiquestiques mode d action d non connu mais efficacité réelle potentialisation de l action des autres antiémétiques tiques (sétrons( +++) effets secondaires : énervement mal supporté par certains Les sétrons trons (antagonistes des récepteurs r 5 HT3 de la sérotonine) s : Kytril,, Anzemet, Navoban, Zophren Tous existent en forme IV et per os, le zophren existe sous forme lyoc, suppo.. et solution buvable, le Navoban ne demande qu une prise par jour au lieu d 1 / 12 h Effets secondaires : constipation très s fréquente à prévenir ( si carcinose péritonp ritonéale) Maux de tête peu fréquents mais violents

90 Nausées - Vomissements Mesures curatives (NV) chimiothérapies fortement émétisantes première cure : avec la chimiothérapie : sétron + corticoïdes (60 mg de solumédrol drol) ) + metoclopramide(60mg) en relais au domicile : si échec : sétron ( 5 jours si Cisplatine,, sinon 3 jours) + metoclopramide ou dompéridone changer de sétron, ajouter un corticoïde à domicile (solupred( 20 mg / jour J2 à J5) +/- remplacer le metoclopramide par un autre neuroleptique (vogalène, largactil, haldol )

91 Nausées - Vomissements Mesures curatives (NV) chimiothérapies faiblement émétisantes première cure : avec la chimiothérapie : metoclopramide ( 60 mg ) en relais au domicile : metoclopramide ou dompéridone si échec : donner un sétron en plus du metoclopramide

92 Nausées - Vomissements ATTENTION AUX : (NV) Vomissements importants après Cisplatine : bien hydrater surveiller la créatinine Risque d insuffisance rénaler Vomissements importants et prolongés en cas de carcinose péritonp ritonéale tumeur abdominale etc ne pas méconnaitre un syndrome occlusif favorisé par les sétrons

93 Neutropénie Définition : PN < 1500 / mm3 survient le plus souvent à J10 et dure - de 5 jours Pour les taxanes,, nadir à J7 pour les nitrosourées et le temodal nadir à J21

94 Neutropénie PN > 500 / mm3 Patient non fébrile f : vie normale précautions de bon sens (éviter( les «grippés»,, bonne hygiène...) pas de surveillance particulière re clinique ou biologique Patient fébrile f : Bilan étiologique et traitement pas d hospitalisation systématique si aucun signe de gravité surveillance NFS / jour pour ne pas méconnam connaître PN < 500

95 Neutropénie PN < 500 / mm3 Patient non fébrile f : surveillance température (pas par la voie rectale) surveillance NFS : non systématique si pas de thrombopénie associée mesures de prévention de l infection : Alimentation bien cuite (éviter( fruits et légumes l frais), proscrire la charcuterie crue, les fromages à pâte non cuite, les laitages, les fruits de mer, hygiène bucco-pharyng pharyngée e stricte ( dents, bains de bouche), hygiène corporelle soigneuse (mains, plis, visage, périnp rinée), limiter les contacts interhumains multiples (lieux publics, piscines...), Eviter les contacts avec les animaux domestiques, les fleurs coup upées, Eviter les travaux domestiques générateurs g de poussière. Prophylaxie antifongique ± aciclovir si mucite sévère

96 PN < 500 / mm3 Neutropénie Patient fébrile f et / ou sous corticothérapie rapie au long cours : La fièvre est définie d par : HOSPITALISATION 1 seule détermination d > 38,5 C 2 déterminations 38 C sur une période p de 12h aux hypothermies des infection à Gram - aux fièvres masquées par du paracétamol

97 2 2 types : Facteurs de croissance administration quotidienne : Neupogen, Granocyte dose unique : Neulasta Effets secondaires : Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses Céphalées En préventif : en cas d ATCD de neutropénie nie fébrilef si reports de cure trop fréquents si sujet âgé durée e moyenne de prescription : 5 jours en entourant le nadir ou 1 injection i de Neulasta à partir de J2 et au + tard 12 jours avant le cycle suivant; En curatif en cas de neutropénie nie fébrile f : pas d effet sur le nadir raccourcit la neutropénie nie

98 Plaquettes > : NFS / semaine pas de surveillance particulière re Thrombopénie (plaquettes < ) < plaquettes < NFS / 48 h (/24h si < ) surveillance clinique : si signes hémorragiques h (hématurie, pétéchies..) p transfusion plaquettaire Plaquettes < : transfusion plaquettaire

99 Anémie Surtout due aux taxanes et aux dérivd rivés s du Platine apparition progressive, bien «tolérée» responsable d une altération de la qualité des vie des patients Si symptomatique et/ou hb < 8g/100ml: discuter transfusion Doit systématiquement être prévenue par de l EPO à débuter dès d s que Hb < 11 g/ 100ml à associer systématiquement à du fer ( ex tardyféron ron 2/ J) à poursuivre 4 semaines après s la fin de la chimiothérapie

100 Les différentes EPO : Eprex : la plus ancienne Anémie 3 injections SC par semaine quelques cas d érythroblastopénie ont été décrits Néorecormon : 3 injections / semaine si tumeur solide ( 1 seule si hémopathie) h «stylo» (Recopen)) permettant l auto administration. Aranesp 1 injection / semaine, douleur fréquente au point d injection Effets secondaires : HTA Douleurs articulaires Céphalées

101 Hormonothérapie rapie : les Inhibiteurs de l Aromatasel Les IA (Arimidex, Femara,, Aromasine ) Indication : le cancer du sein hormono d le cancer du sein hormono dépendant de la femme ménopausm nopausée. Mécanisme d actiond : inhibition de l aromatasel = enzyme responsable de la conversion des androgènes nes surrénaliens en oestrogènes action seulement en post ménopausem Cette aromatase se trouve dans la graisse, le foie les muscles le cerveau et la tumeur elle même.

102 Hormonothérapie rapie : les Inhibiteurs de l Aromatasel Résultats en Adjuvant : Amélioration de la survie sans événement (+ 2,6 %) Pas d amd amélioration de la survie globale ( recul insuffisant?) Consensus international : les prescrire d embld emblée e ou après s Tamoxifène Schéma optimal non connu Effets secondaires + importants que prévus Effets indésirables à long terme à apprécier (il y a de l aromatase l dans le cerveau, troubles cognitifs?)

103 Effets secondaires : Hormonothérapie rapie : les Inhibiteurs de l Aromatasel 1) Alopécie : rare mais gênante 2) Hyper cholestérol rolémie avec chute du HDL: À rechercher avant la prescription d IAd puis à 6 mois puis tous les ans. À traiter en fonction des recommandations classiques

104 Hormonothérapie rapie : les Inhibiteurs de l Aromatasel Effets secondaires : 3) risque accru d ostd ostéoporose oporose et de fractures Du à l effet délétère d sur l os l de la baisse de E 2 A prévenir : Apport suffisant de calcium et de vitamine D Marches prolongées et régulir gulières Arrêt du tabac A surveiller par ostéodensitom odensitométrietrie : Au début d du traitement puis tous les 12 à 24 mois

105 Hormonothérapie rapie : les Inhibiteurs de l Aromatasel Effets secondaires : 3) risque accru d ostd ostéoporose oporose et de fractures A A traiter par Bisphosphonates quand T score < - 2 (donc à 1 niveau + élevé de DMO que le seuil densitométrique trique de l ostl ostéoporose oporose T score < - 2,5) Ne pas utiliser de SERM type raloxifène ne, antagonisme avec les IA

106 Hormonothérapie rapie : les Inhibiteurs de l Aromatasel Effets secondaires : 4) Complications musculoarticulaires Douleurs tendineuses, musculaires, articulaires ubiquitaires mais siège préférentiel rentiel pour les mains Entraînent nent dérouillage d articulaire, doigts à ressaut Sont maximales en début d de traitement et s estompent s en général g en 6 semaines mais peuvent perdurer.

107 Hormonothérapie rapie : les Inhibiteurs de l Aromatasel Effets secondaires : 4) Complications musculoarticulaires Sont plus fréquentes chez les femmes proches de leur ménopause ou venant d arreterd leur THS. Incidence variant de 20 à 36 % dans les essais en fait beaucoup plus fréquentes dans la pratique Sont responsables d une d mauvaise compliance au traitement.

108 Hormonothérapie rapie : les Inhibiteurs de l Aromatasel Effets secondaires : 4) Complications musculoarticulaires A traiter symptomatiquement par antalgiques et AINS locaux ou générauxg Par changement d antiaromatased Imposent un arrêt du traitement dans 5 % des cas, on peut alors prescrire du Tamoxifène

109 Bisphosphonates (BP) BISPHOSPHONATES ACTIVITE DEMONTREE SUR : liées LES HYPERCALCEMIES liées aux cancers LES COMPLICATIONS es à la maladie métastatique m osseuse En adjuvant!

110 HYPERCALCEMIE Méta- analyse de Ross (2003) LES BIPHOSPHONATES RÉDUISENT DE 46% LE RISQUE D HYPER D CALCÉMIE OR = 0,54 (IC 0,36-0,81) 0,81) p = 0,003 Ross, J R et al. Systematic review of role of biphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer BMJ 2003;327:469

111 Méta- analyse de Ross (2003) EVENEMENTS OSSEUX LES BIPHOSPHONATES RÉDUISENT R DE : 31% le risque de fracture vertébrale OR = 0,69 (IC 0,57-0,84) 0,84) p<0, % le risque de fracture non vertébrale OR = 0,65 (IC 0,54-0,79) 0,79) p<0, % le recours à la radiothérapie rapie antalgique OR = 0,67 (IC 0,57-0,79) 0,79) p<0,0001 Ross, J R et al. Systematic review of role of biphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer BMJ 2003;327:469

112 TOLÉRANCE Les bisphosphonates oraux : Toxicité gastro-intestinale au 1 er plan (57% clodronate,, 14,6% ibandronate) Nausées, vomissements Diarrhées Douleurs abdominales Risque de mauvaise compliance Aula S et al. Extended safety profile of oral clodronate after long term use in primary breast cancer patients Drug Saf. 2003;26: Body JJ et al. Oral Ibandronate reduce the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease Br J Cancer 2004;90:

113 TOLÉRANCE Les bisphosphonates IV : bien tolérés Fièvre isolée e +/- syndrome pseudo-grippal (myalgies, arthralgies) durant 24h à 48h transitoire des douleurs osseuses Nausées, diarrhées, Hypocalcémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie mie (ces paramètres doivent être surveillés s après s l initiation l du traitement) Altération de la fonction rénaler Ostéon onécrose de la mâchoire

114 Ostéon onécrose de la mâchoire (ONM) Facteurs de risque La durée e du traitement : délai d moyen 24 mois après l initiation du traitement La nature du bisphosphonate : forte présomption de responsabilité des amino BP Le + de cas rapportés s sont avec Zometa et Aredia (mais molécules le plus employées es et depuis le plus longtemps) Il existe des cas avec Ibandronat oral ou IV (bondronat( bondronat, bonviva) ) et même avec Fosamax et Actonel Les seuls cas rapportés s sous Clodronat (Clastoban ou Lytos) ) sont survenus après s l emploi l préalable d un d amino BP

115 Ostéon onécrose de la mâchoire (ONM) Co facteurs potentiels: chimiothérapie, corticothérapie, rapie, radiothérapie rapie Facteurs locaux déclenchants d : Tout geste de chirurgie bucco-dentaire Extraction +++ Curetage de kyste, granulome, etc. Gingivectomie Tout traumatisme prothétique tique Car risque de contamination bactérienne et retard de cicatrisation puisqu il il n y n y a pas de résorption r de l os l alvéolaire

116 Diagnostic : Ostéon onécrose de la machoire (ONM) Évoqué devant des douleurs à la mastication ou au brossage (être attentif +++) Posé sur : l examen visuel des lésionsl Et/ ou l aspect l radiologique lésions l plus ou moins denses que l os l sain ( diagnostic différentiel avec une métastase m )

117 Ostéon onécrose de la mâchoire (ONM) Recommandations ASCO Mai 2006: Avant l initiation l du traitement par BP Examen bucco dentaire soigneux Examen radiologique selon l avis l du dentiste Pendant le traitement Hygiène buccale ++ Soins dentaires de routine (caries) traitement a minima, non agressif, symptomatique, anti-infectieux infectieux si nécessaire. n Consultation tous les 6 mois

118 Ostéon onécrose de la mâchoire (ONM) Recommandations ASCO Mai 2006: en cas d éd événements (hors ONM) pendant le traitement : être le + conservateur possible Si avulsion obligatoire retarder si possible le BP jusqu à cicatrisation ONM déclard clarée e : faut-il arrêter les BP? Aucune donnée e prospective Principe : arrêt du traitement

119 Perspectives thérapeutiques Thérapies ciblées

120

121

122 Les thérapeutiques ciblées Ciblées = dirigées contre des anomalies moléculaires jouant un rôle dans la cancérisation de la cellule 1) Anomalies moléculaires responsables de la transformation cancéreuse 2) Anomalies moléculaires contribuant à la croissance des tumeurs Anomalie du gène BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique Amplification du gène HER 2 dans les cancers du sein Formation de néovaisseaux dans la majorité des cancers Traitement par le Glivec Traitement par Herceptin Lapatinib Traitement par Avastin

123 Récepteurs et voies de signalisations: Un mécanisme complexe Hanahan and Weinberg. Cell 100(1):57-70, 2000

124 Les thérapeutiques ciblées 1 ) anti HER2 20 à 30% des cancers du sein ont HER2 amplifié Her2 code pour un récepteur de facteur de croissance : le récepteur HER 2 L activation de ce récepteur entraîne la multiplication cellulaire Membrane plasmique Facteur de croissance Cytoplasme Signal de transmission au noyau Site de fixation Noyau Activité tyrosine kinase Activation du gène Division cellulaire

125 Les thérapeutiques ciblées 1 ) anti HER2 L amplification du gène HER2 est un donc un facteur de mauvais pronostic Mais le récepteur HER2 est une cible pour un traitement spécifique par l Herceptin ou le Lapatinib : L Herceptin est un anticorps dirigé contre le récepteur HER2. Le Lapatinib inhibe le fonctionnement de ce récepteur. (inhibiteur de tyrosine kinase)

126 Herceptin et cancer du sein métastatiquem Herceptin a révolutionnr volutionné le traitement du cancer du sein métastatiquem Combiné à une chimiothérapie : Synergie Gain en survie Pour un petit nombre de patientes la maladie métastatique est contrôlée pour plusieurs années = du «jamais vu»

127 Herceptin en adjuvant Survie sans récidive Survie globale 100 Patientes (%) 50 Events Observation 3 ans SSP 80,6 74,3 Herceptin 1 an HR 0,64 IC 95 0,54-0,76 0, ,3% Mois après randomisation p 50 < 0,0001 Events ans SG 92,4 89,7 Observation HR 0,6 6 Herceptin 1 an IC 95 0,47-0,91 0,011 5 Mois après randomisation 2,7% p Smith Lancet :29-36 En survie globale, à 2 ans de suivi médian : réduction du risque de décès de 34 %, gain absolu en survie à 3ans de 2,7 %

128 Herceptin en pratique Administration en perfusion (pendant 1 an en adjuvant, jusqu à progression en métastatique) m Très s bien tolérée Impose une surveillance cardiaque par échographie tous les 3 mois : Baisse de la FE dans 7 % des cas arrêt Herceptin,, traitement par IEC Réintroduction possible ensuite de l Herceptinl

129 Lapatinib En ATU dans le cancer du sein métastatiquem après s progression sous Herceptin en association avec le Xeloda Passe la barrière re hémato h méningm ningée (problème des métastases m cérébrales c sous Herceptin ) Voie orale mais : Plus d effets d secondaires (diarrhée, acné..) Interactions médicamenteuses m (cytochrome P 450)

130 Les thérapeutiques ciblées 2 ) Anti angiogéniques niques La formation de néo vaisseaux est indispensable à la croissance tumorale Le VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor ) sécrété par les cellules tumorales stimule la fabrication de ces néovaisseaux Un Anticorps anti VEGF, l Avastin, en inhibant cette néovascularisation a une action antitumorale. VEGF Il est actuellement utilisé dans les cancers du colon du sein et du poumon

131 Avastin Indiqué en 1 ere ligne métastatique m en association avec Taxol Amélioration de 10 % de la survie à 1 an / au Taxol seul Est administré en perfusion Effets secondaires potentiels : Syndrome néphrotique recherche protéinurie HTA Thrombose artérielle rielle (AVC, IDM) Epistaxis ( possible perforation de la cloison nasale) Risque hémorragique h pas de chirurgie même mineure sous Avastin

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