La prise en charge actuelle des cancers bronchiques

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1 Prise en charge actuelle des cancers bronchiques non à petites cellules avancés en première ligne Actual first-line management of advanced non-small-cell lung cancer P. Tomasini*, L. Greillier*, F. Barlesi* * Service d oncologie multidisciplinaire & innovations thérapeutiques Inserm U911 CRO2, université de la Méditerranée Assistance Publique Hôpitaux de Marseille. La prise en charge actuelle des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stade IV devient plus complexe au fur et à mesure que nos connaissances sur les bases biologiques de cette maladie progressent et que les médicaments ciblant ces anomalies démontrent leur efficacité et obtiennent une autorisation de mise sur le marché (AMM). S il est clair que des progrès ont été effectués en termes d efficacité concernant la prise en charge de ces malades, ils restent insuffisants et justifient que la meilleure prise en charge actuelle soit d abord l inclusion dans un essai clinique. Dans les autres cas, c est une réflexion séquentielle qui peut guider la prise en charge actuelle des CBNPC avec d abord la recherche de l existence d un biomarqueur prédictif de l efficacité d une thérapie ciblée, puis, en son absence, celle d une indication à la combinaison chimiothérapie-bévacizumab, et enfin, celle d éléments permettant de sélectionner la meilleure combinaison de chimiothérapie exclusive. Stratégies individualisées sur un biomarqueur Les concepts de cible et de thérapie ciblée ont été introduits en cancérologie afin de comprendre l onco genèse et d avoir une action thérapeutique directe sur son ensemble et non plus uniquement sur la prolifération tumorale, cible des chimio thérapies standards. Le concept de biomarqueur a été introduit afin de guider le diagnostic mais surtout afin d individualiser la prise en charge thérapeutique des patients atteints de CBNPC. Un biomarqueur est une anomalie qualitative ou quantitative caractéristique d un cancer ou de certaines de ses propriétés, anomalie détectée par des examens de biologie. Un marqueur prédictif permet de prévoir la réponse à certains traitements et ainsi de ne proposer ce traitement qu aux patients qui en tireront le plus de bénéfice. L EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) est actuellement le seul biomarqueur validé pour guider la stratégie thérapeutique des patients atteints d un CBNPC de stade IV. L existence de mutations oncogéniques de l EGFR a été découverte en Celles-ci sont alors apparues comme un nouveau facteur prédictif de réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l EGFR (ITK de l EGFR) [1]. Le gène de l EGFR est surexprimé dans 60 % des CBNPC et il est muté dans environ 12 % de ces cancers. Les principales mutations rencontrées (dans près de 90 % des cas) sont la délétion de l exon 19 et la mutation ponctuelle L858R de l exon 21. Ces mutations activent la voie de signalisation de l EGFR et favorisent ainsi la prolifération tumorale et la résistance à l apoptose médiées par l EGFR (2). Ces mutations sont plus fréquemment rencontrées chez les femmes, les Asiatiques, les non-fumeurs, ainsi qu en cas d adénocarcinome (3). 388 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 6 - juin 2011

2 Points forts La prise en charge des CBNPC avancés est de plus en plus complexe. Il est nécessaire d individualiser au maximum la stratégie thérapeutique en recherchant la présence d un biomarqueur prédictif de l efficacité d une thérapie ciblée (mutation de l EGFR) ou l indication d un traitement par bévacizumab. Il faut sélectionner la meilleure combinaison de chimiothérapie en fonction de l âge, de l état général et de l examen anatomopathologique. Les stratégies de maintenance sont maintenant validées. Mots-clés Cancer bronchique non à petites cellules Première ligne Biomarqueur Biopathologie Deux thérapies ciblées anti-egfr ont reçu l AMM dans le traitement du CBNPC de stade IV. Il s agit de deux ITK de l EGFR : le géfitinib et l erlotinib. En première ligne de traitement des CBNPC, ces deux molécules ont d abord été évaluées en association avec la chimiothérapie. L étude TRIBUTE (Tarceva Responses in conjunction with paclitaxel and carboplatin) est un essai de phase III comparant une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel seule ou en association avec de l erlotinib à la posologie de 150 mg/j chez des patients atteints de CBNPC de stade IV, quel que soit le statut mutationnel de l EGFR. Elle n a montré aucune différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de survie globale (SG) ou de temps jusqu à progression. En revanche, il semblait y avoir un bénéfice dans le bras recevant l erlotinib chez les patients présentant une mutation de l EGFR (4). De même, l étude INTACT (Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment) n a pas démontré de différences en termes de SG ou de temps jusqu à progression entre une chimiothérapie de type carboplatine et paclitaxel seule et cette chimiothérapie associée à du géfitinib à la posologie de 500 ou 250 mg/j (5). Le géfitinib a également été étudié en monothérapie en comparaison d une chimiothérapie standard de première ligne. Ainsi, l étude IPASS (Iressa for Pan ASian Study) a démontré une supériorité, en termes de survie sans progression (SSP), du géfitinib sur une chimiothérapie de type carboplatine + paclitaxel chez les patients ayant une mutation de l EGFR [HR = 0,48 ; IC 95 : 0,36-0,64 ; p < 0,0001]. En revanche, chez ceux n ayant pas de mutation de l EGFR, la chimiothérapie est supérieure au géfitinib en termes de SSP (HR = 2,85 ; IC 95 : 2,05-3,98 ; p < 0,0001). Cette étude a également mis en évidence le fait que les critères cliniques fréquemment associés aux mutations de l EGFR ne sont pas suffisants pour guider la stratégie thérapeutique et que le bénéfice à un ITK de l EGFR en première ligne est limité aux cas présentant une mutation activatrice (6). Ces données ont été confirmées par d autres études de phase III comparant le géfitinib à une chimiothérapie de type cisplatine + docétaxel (7). À la suite de ces études, la stratégie thérapeutique de première ligne du CBNPC de stade IV doit être guidée par la recherche de mutation de l EGFR. Les patients ayant une mutation activatrice doivent recevoir un ITK de l EGFR. Le seul disposant, à l heure actuelle, de l AMM en première ligne dans le CBNPC est le géfitinib. En revanche, les patients non mutés doivent bénéficier d une chimiothérapie standard. Au sujet de la recherche de biomarqueurs, l Institut national du cancer (INCa) a élaboré de nouvelles recommandations, qui sont entrées en vigueur en janvier Il est ainsi recommandé de rechercher l existence des mutations activatrices de l EGFR, de la mutation T790M de l EGFR, de mutations des gènes KRAS, BRAF, HER2, PI3KCA et de la translocation EML4-AKT chez tous les patients ayant un adénocarcinome bronchique. En effet, E.L. Kwak et al. ont étudié l inhibition de ALK par le crizotinib dans une population de patients atteints de CBNPC et présentant une translocation EML4-ALK. Le taux de réponse objective après en moyenne 6 mois de traitement était de 57 % (8). Le crizotinib pourrait donc constituer la prochaine thérapie bioguidée. Stratégies individualisées sur une base biopathologique Deux stratégies thérapeutiques sont actuellement limitées aux CBNPC de type non épidermoïde : la combinaison d un doublet de platine avec le bévacizumab et l utilisation en combinaison ou en monothérapie du pémétrexed. Un seul traitement antiangiogénique a actuellement une AMM en oncologie thoracique : le bévacizumab. Cinq études de phase II/III ont démontré l efficacité de cet anticorps monoclonal chez des patients traités pour un CBNPC de stade IV en première ligne, en association avec un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine (9-14). Un excès de toxicité, attribué au caractère épidermoïde de la tumeur, dans la première étude de phase II (13) a conduit à l exclusion de ce type tumoral de la suite du développement du bévacizumab. C est l étude de A. Sandler et al. (9) qui a ensuite montré une augmentation de la SSP (HR = 0,66 ; IC 95 : 0,57-0,77 ; p < 0,001) et de la SG en faveur de la combinaison chimiothérapie + bévacizumab. Cette étude était une Highlights The management of advanced non-small-cell lung cancer is more and more complex. Individualisation of the therapeutic strategy by the way of a predictive biomarker (EGFR mutation) or the indication of bevacizumab is necessary. Selection of the best association of chemotherapy on the basis of age, performans status and pathological exams. Maintenance strategies are validated. Keywords Non-small-cell lung cancer First-line therapy Biomarker Biopathology La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 6 - juin

3 Prise en charge actuelle des cancers bronchiques non à petites cellules avancés en première ligne phase III ouverte, contrairement à l essai de phase III, AVAiL (AVAstin in Lung cancer), qui était randomisé versus placebo. Ce dernier a comparé l efficacité d une chimiothérapie par cisplatine (80 mg/ m²) + gemcitabine (1 250 mg/ m²) avec le même doublet en association au bévacizumab (7,5 mg/kg ou 15 mg/ kg) [10, 11], mettant en évidence une différence significative de SSP entre les bras expérimentaux et le bras témoin (respectivement, HR = 0,75 ; p = 0,0003 et HR = 0,85 ; p = 0,0456). L étude n a pas retrouvé de différence significative en termes de SG. La méta-analyse de J. Soria et al. (15), présentée à l ESMO en octobre 2010, témoigne d un bénéfice du bévacizumab en première ligne en association avec un doublet à base de sels de platine sur la SG (HR = 0,89 ; IC 95 : 0,80-0,99 ; p = 0,03) et sur la SSP (HR = 0,72 ; IC 95 : 0,66-0,79 ; p < 0,001). Des études de phase II ont montré que l association bévacizumab + sels de platine avec une autre molécule de troisième génération, en particulier le pémétrexed, pouvait être une alternative aux schémas précédemment décrits (12, 14). Dans les études de phase II/III précédemment citées (9-14), le bévacizumab était poursuivi en monothérapie à l issue des six cycles de chimiothérapie chez les patients répondeurs ou stables, tel un traitement de maintenance. C est donc ce schéma, en l absence de comparaison spécifique, qu il est recommandé d utiliser en pratique courante. En 2008, G.V. Scagliotti et al. ont rapporté les résultats d un essai comparant cisplatine + gemcitabine versus cisplatine + pémétrexed en première ligne de traitement des CBNPC de stade IIIB/IV (16). Sans mettre en évidence de différence d efficacité entre ces deux traitements sur la population globale, l analyse de l efficacité dans le sous-groupe des CBNPC non épidermoïdes démontre un avantage significatif en faveur de l association cisplatine + pémétrexed (médiane de SG : 11,8 versus 10,4 mois ; HR = 0,81 ; IC 95 : 0,70-0,94 ; p = 0,005). Malgré plusieurs critiques méthodologiques (absence de relecture centralisée de l histologie, présence de 30 % de diagnostic cytologique, etc.) et des questions non résolues (absence d amélioration statistiquement significative de la SSP pour les malades ayant un CBNPC non épidermoïde recevant cisplatine + pémétrexed [HR = 0,90 ; IC 95 : 0,79-1,02 ; p = ns] ; impact réel du niveau d expression de la thymidylate synthase sur l efficacité des traitements, etc.), l existence d un test d interaction traitement/ histologie statistiquement significatif (p = 0,001) plaide en faveur de la réalité clinique de la supériorité d efficacité de l association cisplatine + pémétrexed pour les carcinomes non épidermoïdes. Des travaux sont en cours pour étayer le rationnel biologique de cette supériorité. En conséquence, le pémétrexed est devenu la première molécule de chimiothérapie dans les CBNPC dont l AMM a été restreinte aux CBNPC non épidermoïdes, en première et en deuxième ligne. Stratégies non individualisées La sélection biologique ou histologique n étant pas toujours possible, ou en l absence d élément d orientation, plusieurs travaux ont tenté d évaluer, en termes d efficacité, la meilleure combinaison de chimiothérapie pour le traitement des CBNPC de stade avancé. Tout d abord, la méta-analyse réalisée par J.L. Pujol et al. (17) indique clairement une supériorité des doublets à base de sel de platine comparativement aux doublets sans sel de platine (OR pour le risque de décès à 1 an = 0,88 ; IC 95 : 0,78-0,99 ; p = 0,044). Concernant le choix du sel de platine, la méta-analyse CISCA (CISplatin versus CArboplatin), conduite sur données individuelles, est en faveur d une infériorité du carboplatine sur le cisplatine, avec un HR pour la mortalité à 1,11 (IC 95 : 1,01-1,21) dans le sous-groupe des patients traités par l association d un sel de platine et d une molécule de troisième génération (18). Si le sel de platine reste aujourd hui le pivot du traitement médical des CBNPC de stade avancé, le choix de la molécule de chimiothérapie associée a-t-il un impact sur l efficacité chez des patients non sélectionnés biologiquement ou histologiquement? Une méta-analyse récente est en faveur d une supériorité des molécules de troisième génération (paclitaxel, docétaxel, gemcitabine, vinorelbine et irinotécan) sur celles de deuxième génération (19). Dans une étude randomisée de phase III, J.H. Schiller et al. (20) ont comparé, chez plus de patients, quatre doublets de chimiothérapie : cisplatine + paclitaxel, cisplatine + gemcitabine, cisplatine + docétaxel et carboplatine + paclitaxel. Aucun de ces quatre bras n a paru supérieur aux autres, que ce soit en termes de taux de réponse ou de SG. Dans une métaanalyse, T. Le Chevalier et al. (21) ont évalué l efficacité de l association sel de platine + gemcitabine, par rapport à celle d autres doublets à base de sel de platine. Dans ce travail, la gemcitabine n apparaît pas comme significativement supérieure aux autres molécules de troisième génération (HR pour la SG = 0,93 ; IC 95 : 0,86-1,01). Des résultats similaires ont été récemment rapportés dans une méta-analyse 390 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 6 - juin 2011

4 WCLC 14th World Conference on Lung Cancer chinoise, où les taux de réponse et de survie obtenus à un an avec la gemcitabine et la vinorelbine étaient statistiquement comparables (22). En revanche, la méta-analyse de J.Y. Douillard et al. (23), comparant l efficacité du docétaxel à celle des vinca-alcaloïdes (vinorelbine et vindésine), suggère une supériorité du docétaxel, le HR pour la SG, notamment, étant à 0,87 (IC95 : 0,79-0,96) dans le sous-groupe des patients traités par un doublet à base de sel de platine. Au bout du compte, les données actuelles ne permettent pas de définir avec une certitude absolue la molécule de troisième génération la plus efficace en association avec le cisplatine, au sein de la population hétérogène des CBNPC de stade IV ; et dans tous les cas, c est sur la base d une évaluation individuelle du profil de tolérance (mode d administration, comorbidités, etc.) que le choix sera fait. Stratégies de maintenance P. Fidias et al. (24) ont conduit une revue de la littérature anglaise de 1999 à 2010 sur la poursuite des traitements oncologiques chez les patients atteints de CBNPC de stade IV après quatre cycles d un doublet de chimiothérapie à base de sel de platine. Celle-ci met en évidence l absence de bénéfice en termes de SSP et de taux de réponse en cas de poursuite de la chimiothérapie de première ligne au-delà de six cycles, cette stratégie se soldant par des toxicités excessives. En revanche, la poursuite du paclitaxel après une chimiothérapie en contenant et celle de la gemcitabine après une chimiothérapie en contenant semblent efficaces en termes de réponse tumorale et SSP (p < 0,001), sans majoration de la toxicité ou altération de la qualité de vie. Par ailleurs, la maintenance avec l anticorps monoclonal bévacizumab est recommandée sur la base d essais cliniques de phase III, en l absence de données randomisées. En ce qui concerne les thérapies de maintenance avec des molécules différentes de celles utilisées en première ligne, le pémétrexed a prouvé son efficacité en termes de SSP (HR = 0,50) et de SG (HR = 0,79) dans une étude de phase III versus placebo (25). De même, l étude SATURN (SequentiAl Tarceva in UnResectable NSCLC) a prouvé l efficacité d un traitement de maintenance par erlotinib versus placebo chez les patients ayant une maladie contrôlée après quatre cycles de chimiothérapie standard, quel que soit le statut mutationnel de l EGFR, la SSP étant toutefois plus élevée chez les patients présentant une mutation de l EGFR (p < 0,001) [26]. Amsterdam, 3-7 juillet 2011 Recevez en direct les temps forts du congrès Pour en savoir plus : Un lien hypertexte vous permettra d accéder au compte-rendu des grands thèmes abordés, édito, interviews, brèves. Ce compte-rendu a été réalisé sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l objectivité de cette publication. Attention, ceci est un compte-rendu de congrès dont l objectif est de fournir des informations sur l état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d autorisation de mise sur le marché de l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) et ne doivent donc pas être mises en pratique. Site réservé aux professionnels de la santé avec le soutien institutionnel de La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 6 - juin

5 Prise en charge actuelle des cancers bronchiques non à petites cellules avancés en première ligne Stratégies pour les sujets âgés et les malades de PS 2 Les recommandations de 2009 de l ASCO concernant le traitement des sujets âgés de plus de 70 ans ayant un CBNPC localement avancé non opérable ou de stade IV préconisent une monothérapie (27). Elles font suite à la publication d un essai positif de 1999 comparant la vinorelbine au placebo et de deux autres essais comparant l association gemcitabine + vinorebine à la vinorelbine ou la gemcitabine seules. Compte tenu des indications données par des analyses en sous-groupes d essais de phase II non dédiés aux personnes âgées, l Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) a mené une étude comparant une monothérapie par vinorelbine ou gemcitabine à une bithérapie par carboplatine ASC 6 (J1 = J29) et paclitaxel hebdomadaire à la posologie de 90 mg/m² à J1, J8 et J15 chez 451 patients âgés de plus de 70 ans (28). Le traitement de deuxième ligne était l erlotinib dans les deux bras. Les résultats ont montré une amélioration de la SSP (6,1 versus 2,8 mois), de la médiane de survie (10,3 versus 6,2 mois) et de la survie à 1 an (44,5 versus 24,5 %) avec le doublet. D. Moro-Sibilot et al. (29) ont publié une revue de la littérature sur la prise en charge des patients avec un performance status (PS) évalué à 2 ou 3. Les études comparant une monothérapie à un doublet de chimiothérapie sont discordantes, suggérant ainsi l indication d une bithérapie adaptée. La place des bithérapies sans sel de platine doit encore être précisée. Par ailleurs, plusieurs études ont démontré la supériorité, en termes de survie et de taux de réponse, d une monothérapie sur des soins de support seuls chez les patients avec un PS à 2. Aucune étude n a évalué la chimiothérapie chez les patients ayant un PS à 3. L intérêt des ITK de l EGFR a été démontré dans cette indication en deuxième et troisième lignes non seulement en termes d efficacité mais aussi de tolérance. Ils ont aussi été évalués en première ligne en comparaison d une chimiothérapie de type carboplatine + paclitaxel dans des études de phase II. Là encore, les résultats sont discordants et ces études comportent des biais de sélection des patients ne permettant pas de tirer de conclusion. Références bibliographiques 1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100(1): Pao W, Miller V, Zakowski M et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from never smokers and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci 2004; 101(36): Riely GJ, Pao W, Pham D et al. Clinical course of patients with non-small cell lung cancer and epidermal growth factor receptor exon 19 and exon 21 mutations treated with gefitinib or erlotinib. 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