Chimiothérapie. focus sur les tumeurs du sein triple négatives. Frédérique Penault-Llorca, MD, PhD. Centre Jean Perrin Clermont-Ferrand France

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1 Chimiothérapie néoadjuvante focus sur les tumeurs du sein triple négatives Frédérique Penault-Llorca, MD, PhD ERTICa EA 4677 Université dauvergne d Auvergne Centre Jean Perrin Clermont-Ferrand France

2 Incidence/mortalité 1985 : NC et décès 2002 : NC (+ 35 % en 10 ans) et décès 2012 : NC et décès L'augmentation de incidence intéresse toutes les tranches d'âge - Age moyen de survenue : 57 ans 50 % surviennent chez les plus de 70 ans Rare chez la femme avant 35 ans : 5 %

3 Ratio incidence/mortalité Incidence croissante = augmentation du Nb de mortalité stable femmes guéries Ratio incidence/mortalité en Europe France 0,29 Pays-Bas 0,35 Danemark 0,39 Espagne 0,39 Italie 040 0,40 Royaume-Uni 0,43

4 «cancer du sein et survie» Données historiques Middlesex hospital: données historiques observationnelles sur 250 cancers du sein en situation avancée (74% M, 23% stades III traités entre 1805 et 1933: Survie médiane: 27 2,7 ans 44% en vie à 3 ans 18% à 5 ans 4% en vie à 10 ans A 5 ans toutes les patientes porteuses de cancer de grade élevé ou III sont décédées Bloom HJ. The natural history of untreated breast cancer. Ann N Y Acad Sci ;114:

5 Mortalité 2012 : décès (18% des décès alors que >1/3 cancers) Taux de survie tous stades confondus : 74 % à 5 ans et 58% à 10 ans Stabilité, voire légère décroissance de la mortalité globale Origine : Dépistage (diminution du risque de décès par cancer du sein de 35%) Qualité du traitement loco-régional, Des traitements t adjuvants Et de la personnalisation des traitements

6 Mortalité Les facteurs de risque potentiellement modifiables expliquent 29% de la mortalité soit plus de 3000 décès par an. 1/3 dus à l alcool 1/3 au THS (en diminution nette aux USA) 1/3 au surpoids et à l inactivité physique

7

8 Hippocrate(IV siècle avant JC) : théorie systémique des petits cancers (meilleur pronostic des tumeurs laissées en place, équilibre tumeurmétastases) Histoire naturelle

9 Histoire naturelle Virchow au XIX ème siècle, décrit lanatomie l anatomie du sein et développe la théorie loco-régionale, chère à Halsted, par la suite (concept ayant dominé la fin du XIX ème et une bonne partie du XXème).

10 La Maladie Ganglionnaire des cancers du sein: Un Continuum?. Pas d ordre de propagation des ç tumorales. Traversée lymph. / embolisat : pas dissect en bloc. Diffusion gg : indicateur pas instigateur de métas.. Ganglion : barrière insuffisante à la diffusion des ç T. Le cancer du sein = maladie systémique T T William HALSTEAD 1ere mastectomie en Propagation de proche en proche des ç tumorales. Traversée lymph. / extension: dissection en bloc. Diffusion i gg : précurseur instigateur t des métastases t. Ganglion : barrière à la diffusion des ç tumorales. Le cancer du sein = maladie locorégionale Bernard FISHER Chef de fil NSABP

11 Cancers du sein localisés Première moitié 20 e siècle : Conception Halsteadienne des cancers du sein - Propagation de proche en proche à partir de la tumeur principale - Diffusion ganglionnaire, puis métastatique - Optimisation i du traitement t locorégional l Nombre de N+ opérés, sans traitement compl. Ne métastaseront jamais MAIS : Plus d 1/3 des N- métastasent à 10 ans, & comportements T Années 1980 : Bernard Fischer / conception systémique - La maladie est d emblée systémique - «Traiter l ensemble plutôt que localement» : avancées chimiothérapies La vérité est probablement entre les deux et influencée par la biologie tumorale

12 Définition de population à risque Essais cliniques basés sur critères cliniques taille T, envahissement ganglionnaire Nécessité de définir des populations de plus en plus grandes pour tenter de montrer un effet thérapeutique La Chimiothérapie Adjuvante G Bonadonna: le CMF 1975 B Fisher

13 Paramètres classiques de prise en charge. Age et co-morbidités Paramètres du TNM Grade Marges tumorales Emboles RE/RP (années 70-80) et HER2 (années 2000) Types histopathologiques

14 Différentes classes de prédiction Rechute locale Qualité d exérèse Risque métastatique Age Grade Types Histologiques Emboles tumoraux Réponse au traitement Réponse au traitement Statut ER/PR et Her2 T N M

15 Chez qui la chimiothérapie adjuvante a est elle utile? Succès du traitement Efficacité du traitement mais toxicité majeure à long terme (IC, LA ) Déjà guéris par Chirurgie Rechute malgré le traitement

16

17 Biologie du cancer du sein

18 Épidémiologie du cancer du sein Incidence du cancer du sein dans le monde < 19,3 < 26,1 < 36,0 < 54,2 < 91,6 Saint-Gallen 2003 D après Cuzick J, Londres, Royaume-Uni, S12.

19 Lum A Lum B Classification intrinsèque et ethnies HER2 enrichi Basal like African (mean age = 45 y) African American (premenopausal) African American (postmenopausal) White in US (premenopausal) White in US (postmenopausal) White in Poland (mean age = 56 y) Japanese (median age = 54 y) 0% 20% 40% 60% 80% 100%

20 Breast Cancer is an Heterogeneous Group of Diseases Sorlie, T et al: PNAS 2001; 98:

21 Sous type n Sites métastatiques Os Poumon Foie Cerveau plèvre total luminales A luminales B her basal normal type Ttl Total

22 HER2 Basal Basal-like subtype % des tumeurs 2. 75% des TN 3. Type cellulaire distinct probable arrêt de développement 4. >50% sont mutés pour p53 5. Associés à BRCA1 6. Fortement aneuploïde Luminal CK 5-6 Proliferation

23 Sous type «claudin-low l» HER2 Basal Luminance % des tumeurs 2. Typiquement triple négatives 3. Expression faible des protéines des jonctions cellules à cellules 4. Infiltration ti lymphocytaires 5. Proches des cellules souches et de la transition epithélio mésenchymateuse Proliferation Claudin 3 Claudin 4 Claudin 7 E-Cadherin

24 Type «claudin-low» Proche du phénotype des cellules souches Pourrait bénéficier de thérapeutiques spécifiques Serait la première étape de différenciation d une cellule tumorale Ensuite si altération de BRCA1, la cellule se bloque dans le phénotype basalmais Le type HER2 serait intermédiaire entre phénotype basal et luminal

25 Epithelial Cell Differentiation State Predictor

26 HER2 HER2+-enriched tumors % 15% des tumeurs to 25% des tumeurs sont cliniquement HER2+ 3. Pas toutes les Tumeurs de ce groupe sont HER2+ (TN) Basal Luminal Proliferation Options thérapeutiques 1. Sans traitement : mauvais pronostic 2. Fort bénéfice du trastuzumab 3. Bénéfice du lapatinib? 4. Fort bénéfice des anthracyclines (TOPO2A?)

27 Intrinsic classification easily translated by IHC CK 8, 18, 19 EE Luminal A ER /PgR+ Luminal B HER2 -, ER /PgR + Ki 67 < HER2 -, Ki 67 > HER2+ ER/ PgR+ 60 % 15 % EE 2-3 HER2 + Normal like Claudin Low EE 3 15 % Basal Triple negative ER&PgR -, HER 2 - CK 5/6, 14, 17 EGFR, P53, ckit Pcad

28 Paramètres utiles pour choisir certains traitements médicaux dans les cancers du sein Les récepteurs hormonaux Le statut HER2 Permettent d identifier que les patientes non éligibles à un traitement : PREDICTEURS NEGATIFS

29 Rationnel pour la prise en charge des cancers du sein Des approches pronostiques aux approches prédictives

30 Développement dans le cancer du sein NEW SINGLE AGENT 2 nd LINE M+ NEW COMBINATIONS M+ 1 st LINE M+ ADJUVANT Nabholtz et al. SABCS 1994.

31 Stratégie de recherche clinique classique Essais cliniques adjuvants à grande échelle sur des populations de patientes non sélectionnées (millier de patientes) à la recherche de minimes différences statistiques Sélection basée sur indicateurs pronostiques (N+ vs N-, taille etc ) Conséquence: besoin de méta-analyses analyses afin d'augmenter daugmenter la puissance statistique (Peto et al). Nécessité de traiter un grand nombre de patientes pour bénéficier à un petit groupe

32 Essais adjuvants.. Commencent à atteindre leurs limites dans le cancer du sein (survies très longues) Ne sont plus basés sur des paramètres cliniques mais surtout sur des paramètres biologiques (luminal, basal her2.) Cependant en moyenne il faut 5 à 7 ans pour avoir les premiers résultats

33 Clinical Trials Graveyard Dear and Departed Unselected Clinical Trials with Non-Targeted Therapies M.J. Piccart-Gebhart shown at EBCC 08 Courtesy of E. Winer

34 Essais cliniques Adjuvants Ont permis des avancées majeures Chimiothérapie (anthracyclines et taxanes) En hormonothérapie (tamoxifène puis anti- aromatase) Pour le ciblage HER2 (trastuzumab) Ont permis de ne pas sélectionner de stratégies inefficaces comme anti-angiogénique Ont été conçus pour évaluer l intérêt des signatures moléculaires

35 Role des stratégies Néoadjuvantes dans la prise en charge des cancers du sein Deux générations au moins

36 Stratégies Neoadjuvantes Première génération (1990s) Question: quel est le rôle de la stratégie néoadjuvante par opposition à la stratégie adjuvante

37 Stratégies Neoadjuvantes Première génération Answers: 1. Neoadjuvant similaire à adjuvant (Survivie) 2. Augmentation des taux de chirurgie conservatrice 3. pcr correlée àlasurvie

38 CTNA première génération Cependant les taux de réponse pathologique complète restaient bas avec drogues classiques => environ 20%

39 Stratégies Neoadjuvantes Deuxième génération La quète pour la réponse pathologique complète (pcr)

40 Single Agent Neoadjuvant Taxotere After 4 Cycles CVAP First Phase Second Phase All Patients 4 cycles of CVAP Smith et al: JCO, Vol 20, , cycles of Taxotere 4 cycles of Taxotere 4 cycles of CVAP Final A ssess ment / Surge ery

41 Objective Response after Eight Cycles of Chemotherapy No response Randomized Randomized to 4CVAP 4Docetaxel to 4 CVAP 4Docetaxel (162) (N=55) (N= 52) (N=52) ccr+cpr 56% 47% 64% 85% Clinical complete response 14% 11% 33% 56% PCR: In breast and Axilla. 2% 15% 31% Breast conserving surgery: CVAP=48% Docetaxel = 67% P=0.01 Higher Five yr DFS 90% vs 72% P=0.04 Smith et al: JCO, Vol 20, , 2002

42 Stratégies Neoadjuvantes deuxième génération é Réponses: 1. CTNA permet de sélectionner "in vivo" des sous-populations de patients en fonction de leur sensibilité à la thérapie Modèle potentiel pour la prédictivité de l'efficacité ou la non efficacité éde la thérapie. 3. Potentiel modèle humain pour les développements biologiques

43 Stratégies Neoadjuvantes deuxième génération é 1. Aucune information pour l'optimisation du traitement adjuvant, sur la base des modifications biologiques gq induites par l'exposition à un traitement de chimiothérapie néoadjuvante dans (traitement individualisé) 2. Données limitées provenant d'essais biologiques néoadjuvants...

44 Stratégies Neoadjuvantes troisième génération (2010s) du Néoadjuvant aux stratégies adaptatives

45 CHIMIOTHÉRAPIE NEOADJUVANTE ET CANCERS TRIPLE NEGATIFS

46 Triple nég. Evolution de la recherche : attaquer sur 4 fronts EGFR AC et TKI Inhibiteurs Antimitotiques Favoriser les cassures d ADN Cibler l angiogenèse g

47 The EGFR axis 2 neoadjuvant trials TVA trial: 14 French institutions Promotion: CJP ; 62 pts accrued/ 62 TENEO trial : 3 centers Promotion: CJP; 15 pts accrued/ 30

48 Background EGFR overexpression is one of the hallmarks of the basal-like TNBC definition by immunohistochemistry (IHC) (Nielsen TO, 2004). We conducted a 60 patients phase II neoadjuvant clinical trial targeting EGFR with panitumumab (GETNA 7/ CJP1.0) FEC FEC FEC FEC TXT TXT TXT TXT V V V V V V V V C1 Breast assessment C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 Breast assessment Breast assessment Breast assessment Breast assessment

49 Endpoints Primary: pcr using Chevallier s classification (breast and nodes) Secondary Endpoints: pcr rate using Sataloff s classification (breast and nodes) Clinical, mammogram and ultrasound response rate, according to the WHO criteria Progression-free survival Overall survival Safety Translational study

50 Translational study Analysis of tumour and micro-environment i markers On FFPE samples: IHC / PCR/RT-PCR/miRNA PCR/miRNA taken before and after treatment On frozen samples: NGS screening for EGFR, KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RT- PCR, DNA arrays (Agilent) Germinal alterations (NGS) Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma receptor) BRCA1 and BRCA2 status assessment

51 Translational study Analysis of tumour and micro-environment i markers On FFPE samples: IHC /PCR/RTPCR/miRNA PCR/RT-PCR/miRNA taken before and after treatment On frozen samples: NGS screening for EGFR, KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RT- PCR, DNA arrays (Agilent) Germinal alterations (NGS) Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma receptor) BRCA1 and BRCA2 status assessment

52 Patients characteristics Characteristics N=60 (%) Characteristics N=60 (%) Median age [years] Mediane size of T {mm] T clinical T2 T3 N clinical N0 N1-2 Histological subtype Ductal Other SBR modified by Elston & Ellis grade II III 50 [27-72] 40 [20-120] 46 (76.6) 14 (27.4) 39 (65.0) 21(35.0) 58 (96.7) 2 (3.3) 18 (30.0) 42 (70.0) HR status Negative 59 (98.3) Positive 1 (1.7) Her-2 status Negative Positive Median number of cycles -FEC 100 -Taxotere -Panitumumab Surgery Conservative surgery Mastectomy 58 (96.6) 2 (3.4) 4 [1-4] 4 [0-4] 6 [1-8] N=47 41 (87.2) 6 (12.8) Median residual tumor size (mm) 0 [0-60]

53 CHEVALLIER s classification (Chevallier, Grade ) Macroscopic and microscopic disappearance of the tumour Grade 2 Presence of carcinoma in situ, but disappearance of invasive tumour, and/or absence of tumour cells in the node Grade 3 Presence of invasive carcinoma with deterioration in stroma or cells Grade 4 Little or no change in the original tumour Pathological complete response "pcr" corresponds to grades 1 and 2

54 SATALOFF s classification (Sataloff et coll., J Am Coll Surg, 1995,180: : ). Response at the primary site T-A: total or practically complete therapeutic effect T-B: therapeutic effect subjectively higherh than 50% T-C: less than 50% therapeutic effect, but obvious effect T-D: no therapeutic effect Node response N-A: therapeutic effect, no metastasis N-B: no metastasis, no therapeutic effect N-C: therapeutic effect, but presence of metastasis N-D: viable metastasis, no therapeutic effect

55 Evaluation of response to treatment Pathological response N(%) Chevallier s classification N= 47 Complete (classes 1 & 2) 22 (46.8) Incomplete (classes 3 et 4) 25 (53.2) Sataloff s classification Complete (TANA+TANB) Incomplete (others) N= (55.3) 21 (44.7) pcr according to Chevallier: pcr according to Chevallier: 46.8 % [CI 95%: ]

56 IHC based biomarkers INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2 EGFR CK 5/6 CK 8/18 CELL CYCLE Ki67 PTEN P53 EGFR PARTNERS HER3 IGF-1R MET STEM CELLS EMT ALDH1 P-CADHERIN LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM «Tumor-Infiltrating Lymphocytes» T I L CD8+ FOXP3+

57 IHC based biomarkers INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2 EGFR CK 5/6 CK 8/18 CELL CYCLE Ki67 PTEN P53 EGFR PARTNERS HER3 IGF-1R MET STEM CELLS EMT ALDH1 P-CADHERIN LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM «Tumor-Infiltrating Lymphocytes» T I L CD8+ FOXP3+

58 PREDICTIVE BIOMARKERS EGFR Ki67 EGFR score 70 vs > 70 Ki67+ 40% vs > 40% pcr = 28% vs 58% pcr = 28% vs 52% p = p = 0.15 RR = RR =

59 Supervised clustering algorithm Quinten (Paris, France) performed a complementary analysis, using a non-parametric supervised clustering algorithm (Q- Finder) without assumption regarding the shapes of distribution of the outcome or explanatory variables to predict Chevallier spcr. CR 86% (pcr) 12/14 47 pts 67% (pcr) 14/21 22% (pcr) 4/16 EGFR < 80 EGFR < 80 29% (pcr) 2/7 43% (pcr) 3/6 p= % (pcr) 1/10 Minor expression of CK EGFR Expression 80 have a 86% chance of reaching pcr

60 IHC based biomarkers INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2 EGFR CK 5/6 CK 8/18 CELL CYCLE Ki67 PTEN P53 EGFR PARTNERS HER3 IGF-1R MET STEM CELLS EMT ALDH1 P-CADHERIN LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM «Tumor-Infiltrating Lymphocytes» T I L CD8+ FOXP3+

61 PREDICTIVE BIOMARKERS IGF-1R: high expression associated with response to Gefitinib in Head & Neck SCC (Thariat Clin cancer Res 2012) EGFR PARTNERS HER3 IGF-1R (score) MET IGF-1R score 90 vs IGF-1R score > 90 pcr = 33% vs pcr = 80% p = RR = 2.4 Score IGFR et réponse de Chevallier IGFR score and pcr according to Chevallier 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Score IGFR <= 90 Score IGFR > 90 pcr non pcr IGF-1R score= 1 x % + 2 x % + 3 x %

62 IHC based biomarkers INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2 EGFR CK 5/6 CK 8/18 CELL CYCLE Ki67 PTEN P53 EGFR PARTNERS HER3 IGF-1R MET STEM CELLS EMT ALDH1 P-CADHERIN LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM «Tumor-Infiltrating Lymphocytes» T I L CD8+ FOXP3+

63 PREDICTIVE BIOMARKERS CD8+ infiltrate Antitumor effect LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM T I L CD8+ FOXP3+ TIL CD vs TIL CD8+ > 118 pcr = 10% vs pcr = 84% p = RR = 8.4 CD8 totaux et réponse de Chevallier Total CD8 + and pcr according to Chevallier 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% CD8 totaux <= 118 CD8 totaux > 118 pcr non pcr Number of CD8+ TILS / 5 HPF

64 PREDICTIVE BIOMARKERS 84% (pcr) 16/19 47 pts 10% (pcr) 2/20 p =

65 PREDICTIVE BIOMARKERS LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM T I L CD8+ FOXP3+ FOXP3+ LYMPHOCYTES Pro-tumor effect TIL FOXP vs TIL FOXP3+ > 162 pcr = 37% vs pcr = 67% p = RR = 1.8 Foxp3 TILs FOX score P3 lymphocytaire and pcr total et according réponse de Chevallier to Chevallier 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% FOX P3 lymphocytaire total <= FOX P3 lymphocytaire total > 162 pcr non pcr Number of FoxP3 TILS / 5 HPF

66 FOXP3 CD8

67 PREDICTIVE BIOMARKERS RATIO CD8+ / FOXP3+LYMPHOCYTES RATIO ANTITUMOR PRO-TUMOR LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM T I L CD8+ FOXP3+ CD8+/FOXP vs CD8+/FOXP3+ > 1.23 pcr = 6% vs pcr = 63% p = RR = Ratio CD8+/FOXP3+ Rapport / FoxP3 and totaux pcr et réponse according de Chevallier to Chevallier 100% 1 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 17 Rapport CD8 / FoxP3 totaux <=1, Rapport CD8 / FoxP3 totaux >1,23 pcr non pcr

68 PREDICTIVE BIOMARKERS INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2 EGFR CK 5/6 CK 8/18 CELL CYCLE Ki67 PTEN P53 p53 EGFR PARTNERS HER3 IGF-1R MET STEM CELLS EMT ALDH1 P-CADHERIN RESPONDERS PROFILE TUMOR HIGH EXPRESSION OF EGFR LOW EXPRESSION OF CK8-18 HIGH EXPRESSION OF IGF-1R TUMOR MICROENVIRONMENT Lymphocytes (TILs) Numerous CD8+ + High CD8+ / FOXP3+ LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM TILs CD8+ FOXP3+

69 DNA arrays and Chevallier s 32 prett biospies: 14 Class I (pcr) 13 Class 3 (partial responders) 5 Class 4 (non responders) classification probes after filtration 2778 expressed between 2 classes 2645 expressed between class 4 and 1&3

70 DNA arrays and Sataloff s classification 32 prett biospies: 16 good responders (A&B) 16 partial responders (C&D) probes after filtration 1288 expressed between the 2 groups

71 Top 40 predictive genes

72 Immune response involved genes

73 Conclusion Prediction of response to panitumumab + chemotherapy High levels of pcr for low CK8-18, EGFR>90, p= Tumor levels of IGF-1R (p=0.028) seem to play a determinant role in TNBC response to anti-egfr antibodies, in concordance with our previous observations in a head-and-neck cancer cohort (Thariat J, Clin Canc Res 2012). High CD8+ TIL count (p= ) and dhigh CD8/FOXP3 (p= ) are predictors of response (therapeutic tic opportunity ) in line with an upregulation of the immune pathway genes

74 Conclusion Non responders Showed post TT higher levels of HER3, IGFR1, low CD8 TILs Next step and / or high FOXP3 TILs and, a downregulation of the immune pathway ygenes Randomized confirmatory phase 2 study using CK8-18/EGFR scoring Exploratory phase 2 study with immunogenic anti-egfr antibodies

75 250 Biomarkers variations EGFR Q-scores 2000 HER3 HER3 Q-scores Q-score Q-score Q-score pre-treatment Q-score post-treatment 0 pre-treatment post-treatment EGFR pre TT: 125 ± 104 (mean ± SD) EGFR post TT: 96 ± 93 (mean ± SD) P = (paired t-test) test) IGF-1R scores 140 IGFR1 HER3 pre TT: 947 ± 492 (mean ± SD) HER3 post TT: 1208 ± 602 (mean ± SD) p = (paired t-test) test) 120 Q-score IGF-1R prett: 44 ± 48 (mean ± SD) IGF-1R post TT: 63 ± 58 (mean ± SD) p = (paired t-test) test) 0-20 pre treatment post treatment

76 Nature Reviews Cancer 2007; 7:659 Models commonly used to investigate breast cancer Cell lines Xenografts Genetically engineered mice (GEM) What is the most powerful way to investigate this heterogeneous disease? Introducing the patient derived xenografts (PDX)

77 Tentler JJ 2012 Nature reviews

78 Primary Tumors-derived xenografts (PDXs) Orthotopic injection 1. Conservation of histology and phenotype 2. Conservation of molecular phenotype 3. Maintain genomic profile 4. Maintain i a hierarchical organization Charafe-Jauffret et al, submitted

79 13724 genes E Charaffe-Jauffret, with permission Primary T Xeno T162 BASAL BASAL T168 BASAL BASAL T172 ERBB2 ERBB2 T174 claudin-low low BASAL T177 ERBB2 LUM B T180 BASAL BASAL T181 claudin-lowlow claudin-lowlow T183 BASAL BASAL T184 NORMAL ERBB2 T214 claudin-low l LUM B T216 claudin-low BASAL T224 LUM B LUM B T226 ERBB2 ERBB2 T236 ND claudin-low T237 claudin-low LUM B T256 BASAL BASAL T258 BASAL BASAL T268 LUM B LUM B T272 claudin-low LUM B T274 claudin-low LUM B

80 Personalized medicine and PDXs (1) Using paired patient-pdx for drug efficacy evaluation p0-p1 Expansion 6-18 months p2 TT1 TT2 TT3 TT4 TT5 Testing drug panel

81 Personalized medicine and PDXs (2) Using representative PDX panels to match tumor profiles and drug response Collection of characterized PDX

82 The neoadjuvant model Residual tumor following neoadjuvant CTX may be representative ti of ffuture tumor component tin relapsing patients About 50% of patients with residual disease will progress to metastatic disease within 2 years Drug response characteristics of residual tumor may predict tumor drug response upon progression at relapse => generate PDX from post NACT residual tumor

83 Neo adjuvant study Patients and material: viable residual tumor at surgery following neoadjuvant CTX of triple-negative breast cancer (TNBC) TNBC engraftment success rate is about 30-40%, while it is less than 3% for lower-risk luminal breast cancers Treat engrafted human tumor pieces at early passage (e.g. p2) to avoid drifting of tumor characteristics and obtain a personalized drug response score to various chemotherapeutics prior to patient s relapse Time needed to generate drug response data is 6 to 18 months from surgery and initial tumor grafting, preceding time to progression in most patients

84 PDXs and drug development in oncology Preclinical Research Clinical Research Repositioning Biomarker validation Fonctional tests In vitro tests Murine tumors Cell line xenografts Patient tumor xenografts Phase I Phase II Phase III Predict safety Predict clinical efficacy Orient drugs to specific tumor indications Biomarker discovery for patients stratification Proof-of-concept studies are going on

85

86 Evolution Dépistage : tumeurs plus petites, faible envahissement GG Chirurgie conservatrice et minimaliste Radiothérapie Traitements adjuvants et néoadjuvants Mortalité Paramètres de la tumeur Traitements hormonaux Traitements t anti HER2 Connaissance de plus en plus fine de la biologie

87 LE MODÈLE NÉOADJUVANT PERMET D AVANCER PLUS VITE

88 From humans to the lab, back to humans instead of from the lab to humans Identification of abnormalities in biologically defined sub-populations: p Prognostic value with confirmation of relevance in human cancers (PDXenografts). Exposition to new therapies targeting gthe abnormalities. Development of tests for targeting patient subpopulations: p Confirmation of potential predictive value. Study of mechanisms of resistance to therapy: predictive tests Prerequisite to pivotal clinical development (Phase II,III) in selected sub- populations. Towards the concept of adaptative neoadjuvant strategies instead of blind adjuvant approaches

89 Prospective

90 New strategy of Translational Research BC Components of the problem: Screening in the West: 70% T1Nx 20% T2-3Nx No organized strategies in this large group of patients Still surgery first blind adjuvant therapies Ideal for individualized approaches Future of breast cancer therapies

91 Neoadjuvant strategies Systemic therapy before surgery The Quest for Pathologic Complete Response (pcr)

92 New strategy of Translational Research BC Concept: Can we use the biology to avoid surgery in T1Nx? Neoadjuvant Pragmatic approach towards pcr Series of biologically-directed Phase II trials. Serial biopsies (initial, after 2-3 weeks) then at surgery if no pcr Concept of Intelligent (adapted) adjuvant therapy post neoadjuvant therapy Extension to T2-3Nx

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