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1 Master Sciences, Technologies, Santé Mention Santé Publique Épidémiologie d'intervention À partir de l'édition Arnette 1992, épuisée François DABIS Jacques DRUCKER Alain MOREN Chapitre V.2 Analyse et interprétation des données épidémiologiques 2. Épidémiologie analytique a. Mesures d'association et d'impact b. Facteur modificateur de l'effet et facteur de confusion c. Analyse stratifiée d. Appariement e. Introduction à l'analyse multivariée Sauf mention contraire le contenu de ce document est sous contrat creative commons accessible à : La référence de ce document est à présenter comme suit : Dabis F, Drucker J, Moren A. Master Sciences, Technologies, Santé, Mention Santé Publique, : Épidémiologie d'intervention : Analyse et interprétation des données épidémiologiques. Épidémiologie analytique. Bordeaux : Université Victor Segalen Bordeaux2, ISPED ; 2010.

2 Master SP : Épidémiologie analytique 2 Chap V.2.a. Mesures d'association et d'impact Toute enquête épidémiologique doit pouvoir en général se résumer dans un tableau de contingence à quatre cases ou tableau croisé 2 x 2. Dans ce chapitre, le statut malade/non malade des sujets de l'étude sera systématiquement présenté en colonne et le caractère exposé/non exposé en ligne, les sujets exposés et malades constituant l'effectif (a) en haut et à gauche du tableau. Dans une enquête de cohorte, ce sont les effectifs L1 et L0 de sujets exposés et non exposés au facteur de risque qui sont a priori fixés par les investigateurs (tableau I). Tableau I Tableau de contingence - Enquête de cohorte Malades Non malades Total Exposés a b L1 Non exposés c d L0 T Dans une enquête cas-témoins, ce sont les effectifs C1 et C0 de sujets malades (cas) et non malades (témoins) qui sont a priori fixés (tableau II). Tableau II Tableau de contingence - Enquête cas-témoins Cas Témoins Total Exposés a b Non exposés c d C1 C0 T Mesure d'un risque et d'un taux Les termes "risque" et "taux" sont souvent utilisés de façon interchangeable. D'une façon générale, le risque est la probabilité pour un individu de développer la maladie, tandis que le taux fait référence au même concept mais pour un groupe d'individus. Les deux types de taux les plus couramment utilisés en épidémiologie ne sont en fait que des proportions (Elandt-Johnson RC. Am J Epidemiol 1975, 102 : ). Le taux d'incidence cumulée Ic :

3 Master SP : Épidémiologie analytique 3 Ic = Nombre de nouveaux cas de maladie apparaissant dans une population au cours d'une période de temps Nombre de personnes exposées au risque de développer la maladie durant cette période de temps L'incidence cumulée, communément appelée taux d'incidence ou taux d'attaque (Chapitre I,1,a), ne mesure en fait que la probabilité moyenne qu'ont les individus d'une population donnée de développer une maladie au cours d'une certaine période de temps. La prévalence P : P = Nombre de cas de maladie présents dans une population à un moment donné Nombre de personnes dans la population à ce même moment Le vrai taux d'incidence que l'on peut calculer dans une enquête de cohorte est le taux de densité d'incidence Id. C'est le rapport du nombre de nouveaux cas apparus dans la cohorte au cours d'une certaine période de temps sur le nombre de personnes-années (PA) à risque vécues par la cohorte pendant cette même période. Les personnes-années à risque pour un individu de la cohorte représentent le nombre total d'années (ou d'unités de temps d'une manière plus générale) pendant lesquelles il (elle) a été suivi(e), c'est-à-dire depuis que l'exposition au facteur de risque a débuté jusqu'à ce que la maladie apparaisse, que le décès survienne, qu'il (elle) soit perdu(e) de vue ou que l'enquête se termine. Au lieu d'attribuer à chaque individu le même poids, cette technique permet de faire contribuer chaque personne de façon précise et réelle au dénominateur du taux et donc au calcul de la probabilité de survenue de la maladie. Les taux de densité d'incidence sont particulièrement utiles dans le cadre des enquêtes épidémiologiques cherchant à mesurer le risque professionnel et d'une manière générale dès que l'on cherche à affiner le dénominateur d'un taux pour estimer un risque avec précision. On peut démontrer (Freeman J, Hutchinson GB. Am J Epidemiol 1980, 112 : ) que pour une maladie donnée, il existe une relation entre la prévalence P, le taux de densité d'incidence Id et la durée moyenne de la maladie D : - si la prévalence est faible (P < 10 %), P = Id * D - si la prévalence est élevée, P = Id * D 1 + (Id * D) Il existe également une relation mathématique entre l'incidence cumulée Ic et le taux de densité d'incidence Id pour une certaine période de temps t : Ic = 1 - exp ( - Id * t ) Cette formule suppose que le taux de densité d'incidence soit constant au cours de la période. Si l'incidence cumulée est faible (Ic < 0,10), ou si la période d'étude est courte, la formule précédente se simplifie : Ic = Id * t Il est important de garder en mémoire que les taux de maladie, Ic et Id, peuvent se calculer directement dans une enquête de cohorte ; les dénominateurs seront des personnes ou des personnes-années selon le contexte de l'étude :

4 Master SP : Épidémiologie analytique 4 - le taux de maladie Rp dans l'ensemble de la cohorte (tableau I) est le rapport du nombre de cas survenus (a + c) sur le nombre total de sujets suivis, T = L1 + L0. - le taux de maladie R1 dans le groupe exposé au facteur est le rapport du nombre de cas exposés (a) sur le nombre de sujets exposés (L1). - le taux de maladie R0 dans le groupe non exposé est le rapport du nombre de cas non exposés (c) sur le nombre de sujets non exposés (L0). Rp = (a + c) (L1 + L0) ; R1 = a L1 ; R0 = c L0 Le taux de maladie R1 peut également se calculer pour différents niveaux d'exposition (tableau III). Tableau III Enquête de cohorte fictive sur la relation entre la consommation d'alcool et la survenue d'une cirrhose du foie dans une région sur cinq ans Quantité moyenne d'alcool consommée quotidiennement Cas de cirrhose du foie Personnes-année (PA) à risque Taux pour PA IC** à 95% RO = 0,07 0,00-0,20 < 1/2 litre * R1.1 = 0,50 0,06-0,94 1/2-1 litre * R1.2 = 1,50 0,74-2,26 >1 litre * R1.3 = 3,00 1,48-4,52 Tous consommateurs R1 = 1,40 0,94-1,86 Ensemble de la cohorte Rp = 0,90 0,61-1,19 En litres de vin ou équivalent alcool ; ** Intervalle de confiance. L'intervalle de confiance (IC) d'une prévalence ou d'une incidence cumulée mesurée sur un échantillon se calcule comme tout IC d'une proportion (Chapitre V,1,a). Quant à l'ic d'un taux de densité d'incidence Id, mesuré sur une cohorte ayant PA personnes-années de suivi, il se calcule par une approximation de la loi de Poisson à l'aide de la loi normale : IC à (1-α )% = Id ± u α (Id / PA) Mesure de la cote La cote d'un événement est un concept différent de celui de taux ou de risque de survenue de cet événement. La cote est le rapport entre la probabilité de survenue d'un événement et celle de la survenue d'un autre événement, en général opposé au premier. C'est donc le rapport entre le nombre de "succès" (par exemple sortir le chiffre 1 en faisant rouler un dé) et le nombre d'"échecs" (sortir un autre chiffre que le chiffre 1). Le premier événement a une probabilité de survenue de 1/6 = 0,17 si le dé n'est pas pipé, et le deuxième événement a une probabilité de survenue de 5/6. La cote de tirer le chiffre 1 se calcule donc comme suit : (1/6) / (5/6) = 1/5 = 0,20. La cote de développer une maladie (Disease Odds, DO) se calcule donc de la façon suivante : DO = taux / (1 - taux) Dans le groupe E des sujets exposés, cette quantité vaut (tableau I) : DO E = a / L1 1 - ( a/l1 ) = a / L1 ( L1 - a ) / L1 = a / L1 b / L1 = a b

5 Master SP : Épidémiologie analytique 5 On peut calculer cette quantité de la même manière dans le groupe non exposé E- : DOE- = c / d Dans les milieux du jeu, on exprime souvent la cote d'un certain événement contre celle d'un autre événement. C'est une approche inverse de celle des épidémiologistes qui sont surtout intéressés par le calcul de la cote en faveur d'un certain événement. Par exemple, dans un pari sportif, les résultats suivants ont été obtenus : Gagne Perd Total Équipe X Le risque (ou chance) de gagner pour cette équipe : / = 0,029 Le risque de ne pas gagner est de : 1-0,029 = 0,971 La cote de gagner : / = 0,029 / 0,971 = 0,030 La cote de ne pas gagner : / = 0,971 / 0,029 = 33,7 d'où l'expression : "cette équipe est cotée 33 contre 1". Le tableau IV présente les données de la cohorte décrite au tableau III en faisant abstraction des personnes-années de suivi et de la catégorie des faibles consommateurs (< 1/2 litre de vin ou équivalent d'alcool par jour). Tableau IV Enquête de cohorte fictive sur la relation entre la consommation d'alcool et la survenue d'une cirrhose du foie Cirrhose Pas de cirrhose Total Forts consommateurs d'alcool * Non-consommateurs Ensemble de la cohorte * 1/2 litre de vin ou équivalent alcool par jour. Le taux (l'incidence cumulée) de cirrhose dans le groupe des forts consommateurs d'alcool : 30 R1 = = 0,0030 ou 30 pour et pour 5 ans La cote de développer une cirrhose du foie dans ce groupe : R1 DO E = (1 - R1) = 0,0030 (1-0,0030) = 0,00301 que l'on peut calculer plus simplement : DO E = a b = = 0,00301 ou 30,1 pour De la même façon, dans le groupe des faibles consommateurs d'alcool, la cote de développer une cirrhose du foie : DO E- = c d = = 0,0002 On notera que lorsqu'un taux est faible, c'est-à-dire si la maladie est assez rare, la cote est une bonne approximation du taux calculé sur les mêmes données. Si la maladie est

6 Master SP : Épidémiologie analytique 6 fréquente, c'est-à-dire si le taux est supérieur à 20 pour 100, les deux quantités sont sensiblement différentes (Greeland S, Thomas DC. Am J Epidemiol 1982, 116 : ). Mesure de l'association entre un facteur de risque et une maladie La première étape de l'analyse des données d'une étude épidémiologique consiste à calculer les taux ou les cotes dans les deux groupes à comparer (taux de maladie chez les exposés et les non exposés dans une étude de cohorte, cote d'exposition chez les malades et chez les non malades dans une étude cas-témoins). Dans une deuxième étape, l'analyse va consister en une comparaison des taux ou des cotes. Il s'agit de mesurer quelle différence existe entre les deux groupes quant à la fréquence de la maladie (étude de cohorte) ou du facteur de risque (étude cas-témoins). En effectuant ces mesures, on évalue la force et l'importance de l'association épidémiologique entre un facteur de risque et une maladie. Habituellement, on mesure une association dans une enquête de cohorte à l'aide du risque relatif (RR) ou de la différence de risque (DR), et dans une enquête cas-témoins à l'aide du rapport des cotes (odds ratio, OR). Les formules de calcul présentées dans la suite de ce chapitre supposent que les tableaux de contingence sont présentés comme les tableaux I et II. Il est important de vérifier le sens de construction d'un tableau avant de calculer l'un ou l'autre de ces paramètres avec les formules présentées dans ce chapitre car, sinon, les résultats pourraient être inverses de ceux attendus. Enquêtes de cohorte Différence de risque La différence de risque (DR) est la différence entre le taux de maladie dans le groupe exposé au facteur étudié et le taux dans le groupe qui n'a pas été exposé. D'après le tableau I: DR = R1 - R0 = a L1 - c L0 La différence de risque reflète le risque en excès associé à l'exposition au facteur étudié ; le risque de maladie dans le groupe non exposé est utilisé comme risque de base par rapport auquel on compare le risque dans le groupe exposé au facteur. Ainsi, l'excès global de risque de développer une cirrhose du foie en rapport avec la consommation d'alcool peut se calculer d'après les données du tableau III : DR = R1 - R0 = 1,40-0,07 = 1,33 pour personnes-années. La différence de risque s'exprime dans la même unité que les taux à partir desquels elle est calculée : c'est en fait une comparaison absolue de ces deux taux. Risque relatif Le risque relatif (RR) est le rapport du taux de maladie dans le groupe exposé au facteur de risque sur le taux de maladie dans le groupe non exposé. Bien que la terminologie anglo-saxonne différencie bien la situation où l'on compare des incidences cumulées (relative risk, cumulative incidence ratio, risk ratio) de celle où l'on compare des taux de densité d'incidence (relative rate, incidence density ratio, rate ratio), nous nous en tiendrons en français à l'expression risque relatif en toutes circonstances. D'après le tableau I : RR = R1 R0 = (a/l1) (c/l0) Ainsi, le risque global de développer une cirrhose du foie pour l'ensemble des consommateurs d'alcool par rapport aux non-consommateurs peut se calculer d'après les données du tableau III : RR = 1,40 0,07 = 20,0

7 Master SP : Épidémiologie analytique 7 Autrement dit, les individus consommant de l'alcool ont 20 fois plus de risque de développer une cirrhose du foie que les autres. On peut bien sûr calculer un risque relatif pour chaque niveau d'exposition, c'est-à-dire pour chaque sous-groupe de consommateurs d'alcool, en utilisant toujours comme risque de base celui du groupe des non-consommateurs d'alcool. < 1/2 litre RR1 = R1.1 R0 1/2 litre - 1 litre RR2 = R1.2 R0 > 1 litre RR3 = R1.3 R0 = = 7,1 = = 21,4 = = 42,9 Comme la différence de risque, le risque relatif reflète l'excès de risque dans le groupe exposé au facteur par rapport au groupe non exposé soumis au risque de base. Le risque relatif est cependant une mesure relative de deux taux, et comme tout rapport, il ne s'exprime pas dans une unité particulière. Il n'existe pas de relation entre l'importance d'un risque relatif et celle de la différence de risque calculée sur les mêmes données. Supposons que l'on ait pu étudier sur une même cohorte de sujets fumeurs et non fumeurs la mortalité par cancer du poumon et par infarctus du myocarde. Les taux de mortalité dans les deux groupes sont présentés dans le tableau V, ainsi que les RR et DR correspondant aux deux affections. Ainsi, le risque de mourir par cancer du poumon est bien supérieur chez les fumeurs à celui de mourir par infarctus du myocarde : c'est la conclusion que l'on peut porter de la comparaison des risques relatifs. Le RR est en effet un élément d'appréciation de la nature causale de la relation facteur de risque - maladie (Chapitre IV,1,a) ; du fait que l'infarctus du myocarde est une maladie plurifactorielle, le risque de mourir de cette maladie en rapport avec la consommation de tabac est finalement limité. Tableau V Enquête de cohorte fictive sur la relation entre la consommation de tabac et le décès par cancer du poumon ou infarctus du myocarde Taux pour personnes-années (PA) Cancer du poumon Infarctus du myocarde Fumeurs Non fumeurs RR 14,0 1,6 DR pour PA Il est cependant intéressant de constater que la même enquête donne des résultats inverses en termes de différence de risque : celle-ci est bien supérieure pour l'infarctus du myocarde que pour le cancer du poumon. Autrement dit, on peut estimer qu'il y a environ deux fois plus de décès par infarctus du myocarde imputables au tabagisme que de décès par cancer du poumon. Cette contradiction apparente avec le résultat précédent s'explique simplement par le fait que le taux de mortalité dans le groupe des non fumeurs est très différent pour les deux affections : les décès par infarctus du myocarde sont 41 fois plus fréquents chez les non fumeurs (413 pour PA) que les décès par cancer du poumon (10 pour PA). Dès lors, la faible augmentation du taux de mortalité par infarctus du

8 Master SP : Épidémiologie analytique 8 myocarde dans le groupe des fumeurs aura plus d'effet sur le calcul de la DR que celle observée pour le cancer du poumon. Ainsi, la DR est un premier élément d'appréciation de l'impact en termes de santé publique d'un facteur de risque. La notion d'impact sera discutée plus en détail dans la suite de ce même chapitre. On se rappellera enfin qu'un risque relatif peut être inférieur à 1. Dans ce cas, le facteur de risque ou supposé tel exerce en fait un effet protecteur puisque le taux de maladie dans le groupe exposé est inférieur à celui observé dans le groupe non exposé. Par exemple, si on surveille l'apparition d'une maladie dans un groupe de sujets qui ont été préalablement vaccinés (groupe exposé) et dans un groupe de sujets non vaccinés (groupe non exposé), on s'attend à ce que le risque relatif soit inférieur à 1 si le vaccin est efficace (la vaccination est le "facteur de risque" dans une telle étude) (Chapitre VIII,1,b). Enquêtes cas-témoins Rapport des cotes (odds ratio) Dans une enquête de cohorte, on peut calculer le rapport des cotes de maladie (disease Odds Ratio, OR D) ; c'est le rapport de la cote d'être malade si on est exposé (DO E) sur la cote d'être malade si on n'est pas exposé (DO E- ). D'après le tableau I : OR D = (a / b) (c / d) = (a * d) (b * c) Dans une enquête cas-témoins, on ne peut pas calculer directement le taux de maladie, pas plus que la cote correspondante, puisque les nombres de malades et de non malades sont fixés arbitrairement par l'enquêteur. Cependant on peut calculer la cote d'être exposé (Exposure Odds, EO) pour les cas et pour les témoins. D'après le tableau II, et en utilisant les formules de calcul développées précédemment, la cote d'être exposé pour les cas, EO C : a / C1 EO C = 1 - ( a / C1 ) = a / C1 ( C1 - a ) / C1 = a / C1 = a c / C1 c De la même façon, on peut calculer la cote d'être exposé pour les témoins : EO T = b d Et par conséquent, le rapport des cotes d'exposition (exposure Odds Ratio, OR E ) : (a / c) OR E = (b / d) = (a * d) (b * c) On constate que les deux rapports des cotes, OR D et OR E, se simplifient algébriquement de la même façon par le produit croisé (a * d) / (b * c) à partir d'un tableau de contingence. Il faut en fait retenir que l'odds ratio est une excellente mesure d'association épidémiologique entre un facteur et une maladie, en particulier lorsqu'une maladie est rare dans une population, c'est-à-dire si sa prévalence est inférieure à 5%. L'odds ratio a en effet deux propriétés : 1) le rapport des cotes de maladie (OR D ) calculé dans une enquête de cohorte est approximativement égal au risque relatif (RR) calculé sur les mêmes données : d'après le tableau I, et si la maladie est rare, les quantités (a) et (c) représentant les sujets malades dans la cohorte sont petites par rapport aux quantités (b) et (d) représentant les sujets non malades, et donc : L1 = (a + b) b L0 = (c + d) d

9 Master SP : Épidémiologie analytique 9 La formule du risque relatif RR peut donc se simplifier : RR = a / (a+b) a/b = a * d = OR c / (c+d) c/d b * c D 2) une enquête cas-témoins permet de calculer le rapport des cotes d'exposition (OR E ) ; on démontre que dans une population où la maladie étudiée est rare, OR E est algébriquement équivalent au risque relatif que l'on pourrait calculer si on réalisait une enquête de cohorte dans la même population (cf. formule ci-dessus). En effet, supposons que l'enquête cas-témoins soit réalisée en utilisant une partie des cas et des individus sains existant dans la population que l'on a utilisée pour réaliser l'enquête de cohorte ; si on appelle x la fraction d'échantillonnage des cas et y la fraction d'échantillonnage des témoins, les résultats de l'enquête cas-témoins peuvent se résumer dans le tableau de contingence suivant : Cas Témoins Exposés a * x b * y Non exposés c * x d * y On peut calculer OR E à partir de ce tableau : OR E = [ (a * x) * (d * y) ] [ (b * y) * (c * x) ] = a * d b * c et OR E = OR D RR si la maladie est rare (cf. propriété 1) Donc, quand une maladie est rare, avec la définition donnée précédemment à cette expression, une enquête cas-témoins permet de calculer un odds ratio qui est une bonne approximation du risque relatif que donnerait une enquête de cohorte dans la même population. La notion de maladie rare semblait initialement indispensable à l'utilisation de l'or, mais elle a été discutée depuis par certains auteurs (Miettinen OS. Am J Epidemiol 1976, 103 : et Greenland S, Thomas DC. Am J Epidemiol 1982, 116 : ). On retiendra cependant que ni les taux de maladie ni le risque relatif RR ne peuvent en général être calculés directement à partir des résultats d'une enquête cas-témoins, à moins que l'on ne connaisse en plus les fractions d'échantillonnage x et y, ou que l'on soit dans des circonstances particulières de sélection des sujets témoins décrites par ailleurs (Smith PG, Rodrigues LC, Fine PEM. Int J Epidemiol 1984, 13 : et Rodrigues LC, Kirkwood BR. Int J Epidemiol 1990, 19 : ). Enquêtes transversales Les enquêtes transversales souffrent de nombreuses limitations qui ont été exposées dans le chapitre IV,1,a. Ainsi, les associations épidémiologiques qu'elles sont susceptibles d'identifier devront impérativement être validées à l'aide d'autres types d'enquêtes. Leur application principale reste l'étude des maladies fréquentes, évoluant lentement et durant longtemps. Au moment de l'analyse d'un tableau de contingence d'enquête transversale, il faut garder à l'esprit que l'on dispose avant tout de chiffres de prévalence. Le rapport des prévalences que l'on peut alors calculer est analogue au RR. De la même façon, on peut calculer le rapport des cotes de prévalence, dont la formule est équivalente à celle de l'or. On démontre que lorsque la maladie étudiée a une période d'incubation courte et qu'elle est responsable d'une faible létalité, le rapport des prévalences est en général équivalent au risque relatif que l'on obtiendrait en comparant les incidences cumulées dans une enquête de cohorte. De même, si la maladie étudiée est une maladie chronique à évolutivité lente, le rapport des prévalences est en général équivalent au risque relatif que l'on obtiendrait en comparant les taux de densité d'incidence dans une enquête de cohorte. Enfin, lorsque le tableau de contingence est destiné à apprécier la corrélation entre deux caractéristiques plutôt qu'une

10 Master SP : Épidémiologie analytique 10 relation épidémiologique entre un facteur de risque et une maladie, il est conseillé d'utiliser le rapport des cotes de prévalence. Stabilité d'une association épidémiologique La simple mesure de la force d'une association épidémiologique n'est qu'une estimation sur la base de l'observation réalisée de ce que pourrait être la vraie association entre un facteur de risque et une maladie. En soi, cela ne donne aucune information sur la fiabilité de cette conclusion. On peut utiliser un test statistique pour évaluer si une association épidémiologique est stable, c'est-à-dire pour estimer la probabilité que l'observation faite puisse simplement être expliquée par la chance. On cherche ainsi habituellement à tester l'hypothèse nulle Ho selon laquelle il n'y aurait pas d'association entre la maladie et le facteur de risque. Dans une enquête de cohorte, Ho peut s'écrire différemment selon le paramètre de mesure de l'association que l'on a retenu, à savoir la différence de risque DR (Ho : DR = 0) ou le risque relatif RR (Ho : RR = 1). Dans une enquête cas-témoins, on ne peut formuler l'hypothèse nulle que d'une seule manière (Ho : OR = 1). Quel que soit le type d'enquête, cohorte ou cas-témoins, le test statistique répondant à la question sera le même. Le test exact de Fisher peut être utilisé en toutes circonstances, et devient particulièrement utile quand l'enquête a été effectuée sur un petit échantillon ; il est cependant difficile à calculer sans l'aide d'un ordinateur. Le test du Chi 2 (χ 2 ) d'indépendance de Pearson est le test statistique le plus couramment utilisé pour résoudre ce problème, sous réserve de la vérification de ses conditions d'application ; sa formule simplifiée (Chapitre V,1,a) pour un tableau à deux lignes et deux colonnes est : χ 2 = [ (a * d) - (b * c) ] 2 * T L1 * L0 * C1 * C0 avec un degré de liberté (ddl = 1) Le test du Chi-carré de Mantel-Haenszel (χ 2 M-H) est une variante du test du Chi-carré précédemment décrit. C'est une meilleure approximation du test exact de Fisher que le test du Chi-carré de Pearson, et c'est en fait celui que l'on utilise habituellement en épidémiologie. Sa formule (Chapitre V,1,b) est : χ 2 M-H = [ (a * d) - (b * c) ] 2 * (T-1) L1 * L0 * C1 * C0 = T - 1 T χ 2 (ddl = 1) L'avantage du test du Chi-carré de Mantel-Haenszel est qu'il est également utilisé dans les analyses stratifiées (Chapitre V,2,c). La correction de Yates peut également être utilisée dans la formule du Chi-carré de Pearson ou dans la formule du Chi-carré de Mantel-Haenszel. Le résultat obtenu par cette méthode limite un peu la possibilité de rejeter l'hypothèse nulle ; en ce sens, cette méthode arbitraire permet d'obtenir un résultat qui est en général plus proche de celui que donnerait le test exact de Fisher si on l'utilisait. Dans le cas où l'enquête de cohorte permet le calcul de taux de densité d'incidence, le test statistique se calcule de façon légèrement différente. En effet, c'est la loi binomiale qui est ici le modèle statistique approprié. Dans le cas où la cohorte est suffisamment importante, on peut faire une approximation de ce calcul à l'aide de la formule suivante du Chi-carré : χ 2 { a - [ (L1 * C1) / T ] } 2 = { ( C1 * L1 * L0 ) / T 2 avec un degré de liberté (ddl = 1) } Lorsqu'on rejette l'hypothèse nulle Ho, on conclut à l'existence d'une association entre la maladie et le facteur de risque, et cette conclusion est portée avec un certain degré de signification p. On se rappellera que le seuil p indique le degré de vraisemblance avec lequel,

11 Master SP : Épidémiologie analytique 11 en répétant l'enquête un certain nombre de fois, on obtiendrait une mesure de l'association au moins aussi grande que celle observée alors qu'il n'y a en fait aucune association réelle entre la maladie et le facteur de risque. Enfin, le test statistique ainsi réalisé peut avoir une formulation bilatérale, si on ne sait a priori si un facteur augmente ou diminue le risque de maladie, ou au contraire unilatérale. On peut énumérer plusieurs raisons qui font qu'un test statistique de la stabilité d'une association épidémiologique est un résumé insuffisant de cette éventuelle association : un test statistique ne procure aucune information sur la force de l'association épidémiologique ainsi étudiée ainsi que sur son sens ; il indique simplement le rôle possible que peut avoir joué la chance dans l'observation faite ; un test statistique est influencé par la taille de l'échantillon sur lequel porte l'étude ; ainsi, l'absence de résultat statistiquement significatif peut vouloir dire qu'il n'y a effectivement probablement pas d'association entre un facteur de risque et une maladie, mais aussi que l'échantillon est trop petit pour pouvoir mettre en évidence une différence ; un test statistique ne permet pas de porter un jugement sur le rôle possible que peuvent jouer les biais dans le résultat obtenu ; le choix du niveau de signification statistique est arbitraire ; si on s'intéresse simultanément à plusieurs associations entre différents facteurs de risque et une même maladie, on court le risque de trop interpréter des résultats faussement positifs ; ceci vient du fait que les nombreux tests statistiques que l'on est amené à effectuer ont chacun un niveau de signification différent de celui que l'on a choisi de façon globale initialement. On peut d'ailleurs estimer le risque α effectivement associé à chacun des tests à l'aide de la règle de Bonferroni : schématiquement, si on effectue un nombre n tests avec un seuil de signification α, on doit en première approximation appliquer un seuil (α/n) pour chacun des tests, et non plus α. Intervalles de confiance Pour les raisons qui viennent d'être évoquées, il est préférable de présenter d'autres statistiques en plus du résultat du test du Chi-carré pour décrire les résultats d'une enquête épidémiologique. La recommandation la plus générale que l'on peut faire est de présenter une estimation ponctuelle de l'importance de l'association (DR, RR ou OR) et son intervalle de confiance (IC). Ainsi, on va pouvoir résumer les informations dont on dispose sur la force de l'association observée et donner une mesure de la précision de l'estimation ainsi faite. Il faut garder à l'esprit que, comme le résultat du Chi-carré, l'ic dépend de la taille de l'échantillon, et ne permet pas de juger du rôle éventuel des biais dans les résultats de l'étude. Il y a trois façons de calculer un IC pour un paramètre de mesure de la force d'association épidémiologique : la méthode exacte, basée sur la loi hypergéométrique, nécessite un traitement complexe des données et ne sera pas décrite ici bien qu'elle soit utilisée dans de nombreux logiciels de traitement informatisé de données épidémiologiques ; elle peut cependant être approchée par la méthode de Cornfield, en particulier pour l'or, mais celle-ci nécessite également un support informatique ; la méthode semi-exacte basée sur l'utilisation des séries de Taylor ; la méthode basée sur le test de signification statistique, ou méthode de Miettinen, qui est la plus couramment utilisée et préconise l'emploi du résultat du test de Mantel-Haenszel (Miettinen OS. Am J Epidemiol 1976, 103 : ). Nous développerons successivement les deux dernières méthodes pour chacun des paramètres de mesure de la force de l'association tels qu'ils ont été définis plus haut. Tous les IC seront présentés avec un risque de première espèce α de 5 % (IC à 95 %), c'est-à-dire avec u α = 1,96 (formulation bilatérale du test). Pour les épidémiologistes, le résultat obtenu représente la gamme des valeurs dans laquelle, d'après l'observation faite, on a 95 % de

12 Master SP : Épidémiologie analytique 12 chance de trouver la véritable valeur du paramètre de mesure de la force de l'association, étant entendu que les données ne sont pas biaisées. Intervalle de confiance d une différence de risque Dans le cadre d'une enquête de cohorte, la différence de risque (DR) se calcule : DR = a L1 - c = R1 - R0 L0 Méthode semi-exacte IC à 95 % = DR ± 1,96 { [ (R1 * ( 1 - R1 ) )/ L1 ] + [ ( R0 * ( 1 - R0 ) ) / L0 ] } ou IC à 95 % = DR ± 1,96 { [ ( a * b ) / L1 3 ] + [ ( c * d ) / L0 3 ] } Dans le cas où l'enquête de cohorte permet le calcul de taux de densité d'incidence : IC à 95 % = DR ± 1,96 { ( a / L1 2 ) + ( c / L0 2 ) } Méthode de Miettinen Exemples - D'après les données du tableau III : IC à 95 % = DR * [ 1 ± ( 1,96 / c 2 ) ] R1 = 1,40 PA ; R0 = 0, 07 PA ; DR = 1,40-0,07 = 1,33 PA IC à 95% (méthode semi-exacte) : χ 2 = 18,52; 1 ddl; p < 0,001 ; χ = 4,30 0,00133 ± 1,96 { ( 35 / ) + ( 1 / ) } = O,85-1,81 PA IC à 95% (méthode de Miettinen) : 1,33 * ( 1 ± 1,96 / 4,30) = 0,73-1,94 PA - D'après les données du tableau IV : R1 = 30 / = 0,0030 ou 3,0 ; IC à 95% = 1,9-4,1 R0 = 1 / = 0,0002 ou 0,2 ; IC à 95% = 0,0-0,6 DR = 0,0030-0,0002 = 0,0028 ou 2,8 χ 2 = 12,67 (1 ddl), p < 0,001 ; χ 2 M-H = 12,67 ; χm-h = 3,56 IC à 95% (méthode semi-exacte) : 0,0028 ± 1,96 { [ ( 30 * ) / ] + [ ( 1 * ) / ] } = 0, ,00394 ou 1,7 à 3,9 IC à 95% (méthode de Miettinen) : 0,0028 * [ 1 ± ( 1,96/3,56 ) ] = 0, ,00434 ou 1,3 à 4,3

13 Master SP : Épidémiologie analytique 13 Intervalle de confiance d un risque relatif Dans le cadre d'une enquête de cohorte le risque relatif (RR) se calcule : RR = (a/l1) / (c/l0) = R1 / R0 Méthode semi-exacte IC à 95% = RR * exp { ± 1,96 [ (1 - R1) / (L1 * R1) ] + [ (1 - R0) / (L0 * R0) ] } ou IC à 95% = RR * exp { ± 1,96 [ b / (a * L1) ] + [ d / (c * L0) ] } exp (A) peut se calculer facilement si on se rappelle que la constante mathématique usuelle e = 2,7183 et que exp (A) = e A. Dans le cas où le calcul de taux de densité d'incidence est possible : IC à 95% = RR * exp { ± 1,96 [ ( 1 / a )+ ( 1 / c ) ] } Méthode de Miettinen IC à 95 % = RR 1 ± { ( 1,96 / c 2 ) } Exemples D'après les données du tableau III : R1 = 1,40 PA ; R0 = 0, 07 PA ; RR = 21,0 ; χ = 4,30 IC à 95 % (méthode semi-exacte) : 21,0 * exp { ± 1,96 [ (1/ 35) + (1/1) ] } = 2,88-153,29 = 2,9-153,5 IC à 95 % (méthode de Miettinen) : 21,0 { 1 ± (1,96 / 4,30) } = 5,25-84,03 = 5,2-84,0 D'après les données du tableau IV : RR = 0,0030 0,0002 = 15,0 ; χ Μ Η = 3,56 IC à 95 % (méthode semi-exacte) : 15,0 * exp { ± 1,96 [ / (30 * ) ] + [ / (1 * 5 000) ] } = 2,05-109,96 = 2,0-110,0 IC à 95 % (méthode de Miettinen) : IC à 95 % = 15,0 { 1 ± ( 1,96 / 3,56 ) ] = 3,38-66,3 = 3,4-66,3 Intervalle de confiance d un odds ratio Dans le cadre d'une enquête cas-témoins l odds ratio (OR) se calcule : OR = (a * d) / (b * c) Méthode semi-exacte IC à 95 % = OR * exp [ ± 1,96 { (1/a) + (1/b) + (1/c) + (1/d) } ]

14 Master SP : Épidémiologie analytique 14 Méthode de Miettinen IC à 95 % = OR [ 1 ± ( 1,96 / c2 ) ] Exemples Tableau VI Enquête cas-témoins fictive sur la relation entre la consommation d'alcool et le survenue d'une cirrhose du foie Cas de cirrhose Témoins Total Forts consommateurs d'alcool Non-consommateurs Total OR E = (150 * 450) / (350 * 50) = 3,86 χ 2 = 62,50, p = 0,001 ; χ 2 M-H = 62,44 ; χ M-H = 7,90 IC à 95 % (méthode semi-exacte) : IC à 95 % = 3,86 * exp [ ± 1,96 { (1/150) + (1/50) + (1/350) + (1/450) } ] IC à 95 % (méthode de Miettinen) : = 2,72-5,47 = 2,7-5,5 Conseils pratiques IC à 95 % = 3,86 [ 1 ± (1,96 / 7,90) ] = 2,76-5,40 = 2,8-5,4 Si l'ic du RR ou de l'or a été calculé à l'aide de la formule de Miettinen et contient la valeur 1, on peut conclure immédiatement que l'hypothèse nulle (Ho : RR = 1 ou OR = 1) n'est pas rejetée, c'est-à-dire que l'on n'a pas pu mettre en évidence une élévation (ou une atténuation) du risque lié au facteur étudié, avec l'erreur de première espèce α qui a été consentie. Cette conclusion peut être portée même si on ne dispose pas de la valeur du test du Chi-carré qui a servi au calcul de l'intervalle de confiance. Dans le cas où on a utilisé une autre méthode de calcul de l'intervalle de confiance que la méthode de Miettinen, il est conseillé de vérifier le résultat du test du Chi-carré pour rejeter l'hypothèse nulle, car le simple examen des bornes de l'ic peut être trompeur, surtout si le résultat est à la limite de la signification statistique. L'IC d'une DR est toujours symétrique autour de l'estimation ponctuelle du fait des formules de calcul qui peuvent donner des résultats négatifs ou positifs. Il n'en est pas de même pour le RR ou l'or dont la gamme des valeurs peut seulement varier de 0 à + et où les formules de calcul passent par une transformation logarithmique. La méthode de Miettinen ne donne des estimations de bonne qualité que lorsque le RR ou l'or sont compris entre 0,20 et 5,0. Ainsi son emploi était-il légitime dans l'exemple présenté au tableau VI mais pas dans ceux présentés aux tableaux III et IV. Dans ce dernier cas, la méthode de Miettinen a tendance à donner un IC artificiellement plus étroit que la méthode semi-exacte. La méthode de Miettinen est

15 Master SP : Épidémiologie analytique 15 particulièrement avantageuse du fait de la simplicité des calculs au cours des analyses stratifiées (Chapitre V,2,c). Par contre, elle n'est utilisable que si les conditions d'application du test du Chi-carré sont vérifiées. On doit conserver plusieurs décimales pour effectuer les calculs intermédiaires. En revanche, les estimations ponctuelles (DR, RR ou OR) et les IC correspondants seront en général présentés avec une seule décimale dans un rapport d'enquête ou un article scientifique. Un cas particulier est représenté par les tableaux de contingence d'enquêtes castémoins dans lesquels l'effectif des cases b ou c est nul. Par convention, on doit indiquer que l'or ne peut pas être calculé. Pour se rendre compte néanmoins de l'ordre de grandeur possible de l'association épidémiologique, on peut faire une approximation en ajoutant la quantité 0,5 à chacune des quatre cases du tableau de contingence. On peut alors calculer un OR approximatif. De plus, la méthode exacte permet dans ce type de configuration de calculer la borne inférieure de l'ic sans effectuer la correction proposée ci-dessus. La méthode semi-exacte et la méthode de Miettinen s'accommodent mal de ce type de configuration. Mesure de l'impact d'un facteur de risque Mesurer l'impact d'un facteur de risque vise à estimer son importance en termes de santé publique. On cherche ainsi à évaluer la contribution d'un facteur de risque à la fréquence d'une maladie dans une population donnée. Pour un facteur associé à une augmentation de risque de maladie, la fraction étiologique représente la quantité de maladie que l'on espère pouvoir éviter si on supprime le facteur de risque dans une certaine population. Pour un facteur associé à une diminution du risque de la maladie, la fraction préventive représente la quantité de maladie évitée par le niveau actuel d'exposition au facteur dans une population. C'est dans le domaine des vaccins que l'on utilise le plus souvent ce dernier paramètre. L'expression fraction étiologique vient d'être définie. Il faut savoir que la terminologie utilisée pour mesurer l'impact d'un facteur de risque n'est pas uniforme dans la littérature épidémiologique. On a donc toujours intérêt à se référer à la formule algébrique utilisée lorsqu'il est fait mention d'un paramètre de mesure de l'impact d'un facteur de risque. Doll et Hill effectuèrent en Grande-Bretagne une première enquête cas-témoins sur le problème de l'association tabagisme - cancer du poumon dès En 1951, ils débutèrent une enquête de cohorte prospective sur le même sujet, qui devrait durer dix ans. Les données de l'enquête cas-témoins sont résumées dans le tableau VII et celles de l'enquête de cohorte prospective dans le tableau VIII. Ces exemples nous serviront à illustrer les termes définis dans la suite de ce chapitre.

16 Master SP : Épidémiologie analytique 16 Tableau VII Enquête cas-témoins sur la relation tabac - décès par cancer du poumon (d'après Doll R, Hill AB. Br Med J 1950, 2 : ) Nombre quotidien de cigarettes fumées Cas Témoins Odds ratio 0 (Non fumeurs) , et plus ,7 7,3 9,5 16,1 17,9 Tous fumeurs ,1 * Total * 2 M - H = 44,0 (p < 0,001) ; IC à 95 % = 4,1-19,9 (méthode semi-exacte) Tableau VIII Enquête de cohorte sur la relation tabac - décès par cancer du poumon (d'après Doll R, Hill AB. Br Med J 1964, 1 : ) Nombre quotidien de cigarettes fumées Cas Personnes- Années (PA) Taux ( PA) RR DR ( PA) 0 (Non fumeurs) RO = 0,07 1, R1.1 = 0,57 8,1 0, R1.2 = 1,39 19,8 1,32 25 et plus R1.3 = 2,27 32,4 2,20 Tous fumeurs R1 = 1,30 18,5* 1,23 Total Rp = 0,93 * χ 2 = 48,55 (p < 0,001) ; IC à 95% = 5,9-58,1 (méthode semi-exacte) Fraction étiologique dans le groupe exposé au facteur Définition La fraction étiologique dans le groupe exposé (FE e ) est la proportion de cas que l'on peut raisonnablement attribuer au facteur de risque dans ce groupe. On peut calculer la fraction étiologique dans le groupe exposé au facteur quand ce groupe a un taux de maladie plus élevé que le groupe non exposé, c'est-à-dire si le RR est plus grand que 1. Pour la calculer, on rapporte la différence de risque DR, ou excès de risque, au taux de maladie dans le

17 Master SP : Épidémiologie analytique 17 groupe exposé. Cette quantité peut être présentée comme une fraction, ou multipliée par 100 et exprimée comme un pourcentage. Calcul dans une enquête de cohorte La fraction étiologique dans le groupe exposé s'exprime : R1 - R0 FEe = = DR = RR - 1 R1 R1 RR Son intervalle de confiance à 95% selon la méthode de Miettinen : 1 - (1 - FEe) [ 1 ± ( 1,96 / c 2 ) ] À partir des données du tableau VIII : R1 = 1,30 PA ; R0 = 0,07 PA ; DR = 1,23 PA ; RR = 18,5 ; χ = 6,97 FEe = 1,30-0,07 1,30 = 18,5-1 18,5 = 0,946 ou 94,6 % IC à 95% = 0,877-0,976 ou 87,7 % - 97,6% Ce résultat peut s'exprimer de la façon suivante : plus de 94 % des décès par cancer du poumon survenant chez les sujets fumeurs sont attribuables au tabagisme, et seraient donc évités si ce groupe d'individus ne fumait pas. - Si le risque relatif est inférieur à un, par exemple si le facteur étudié est protecteur (un vaccin) et que l'on s'intéresse à l'efficacité vaccinale, la fraction préventive dans le groupe exposé (FP e ) est la proportion de nouveaux cas que l'on aurait pu observer si le facteur d'exposition n'avait pas été introduit dans la population. C'est donc la proportion de cas en puissance évités par le vaccin. La fraction préventive dans le groupe exposé se calcule : FPe = R0 - R1 R0 = 1 - RR Dans les circonstances les plus fréquentes (Hightower AW, Orenstein WA, Martin SM. Bull WHO 1988, 66 : ), le calcul à l'aide de la méthode semi-exacte des bornes inférieure et supérieure du risque relatif, RRi et RRs, permet d'obtenir un intervalle de confiance à 95% assez juste pour la fraction préventive dans le groupe exposé : RRi < RR < RRs 1 - RRs < FP e < 1 - RRi Calcul dans une enquête cas-témoins Puisque l'odds ratio OR représente un estimateur acceptable du risque relatif RR, la fraction étiologique dans le groupe exposé est estimée par : FEe = 0R - 1 0R

18 Master SP : Épidémiologie analytique 18 À partir des données du tableau VII : FEe = 9,08-1 = 0,890 ou 89,0% 9,08 Ce résultat (FEe = 89,0%) est légèrement inférieur à celui obtenu dans l'enquête de cohorte (FEe = 94,6%), mais il reste néanmoins comparable. Si l'odds ratio est inférieur à 1, par exemple si le facteur étudié est protecteur (exemple : un vaccin) et que l'on s'intéresse à l'efficacité vaccinale, la fraction préventive dans le groupe exposé (FP e ) se calcule : FPe = 1 - OR. Fraction étiologique dans la population Définition La fraction étiologique dans la population (FEp) est la proportion de cas dans la population générale (groupe non exposé et groupe exposé réunis) que l'on peut raisonnablement attribuer au facteur de risque. La fraction étiologique dans la population est souvent appelée risque attribuable dans la littérature scientifique francophone. Nous préférons éviter l'emploi de cette expression, qui pourrait en fait s'appliquer à la plupart des concepts définis dans le contexte de la mesure de l'impact d'un facteur de risque, et ne renseigne pas le lecteur sur ce qui est effectivement calculé. Calcul dans une enquête de cohorte La fraction étiologique dans la population peut s'exprimer algébriquement de trois façons différentes : FE p = Rp - R0 Rp FE p = [ P * (RR - 1) ] [ ( P * (RR - 1) ) + 1 ] FE p = [ P c * (R1 - R0) ] R1 = [ P c * (RR - 1) ] RR = P c * FE e où d'après le tableau I, P est la proportion de la population qui est exposée (P = L1 / T) et Pc est la proportion de cas qui est exposée : Pc = (a + c). La méthode du maximum de vraisemblance est la plus pratique à utiliser pour le calcul de l'ic à 95 % des FEp avec des données d'incidences cumulées : FE p ± ( 1,96 * p * { 1 - FE p } 2 * RR * { [ b / (L1 * a) ] + [ d / (L0 * c) ] } ) Le calcul de l'ic de la FEp est beaucoup complexe avec des taux de densité d'incidence. À partir des données du tableau VIII : Rp = 0,93 PA ; R1 =1,30 PA ; R0 = 0,07 PA Pc = = 0,978

19 Master SP : Épidémiologie analytique 19 P = = 0,706 RR = 18,49 FE e = 0,946 FE p = 0,93-0,07 0,93 = 0,925 FE p = 0,978 * 0,946 = 0,925 FE p = [ 0,706 * (18,49-1) ] [ (0,706 * (18,49-1) ) + 1 ] = 0,925 Ce résultat peut s'exprimer de la façon suivante : 92,5% des décès par cancer du poumon survenant dans la population générale sont attribuables au tabagisme et seraient donc évités si personne ne fumait dans la population. De façon analogue, la fraction préventive dans la population peut se calculer avec l'une ou l'autre des formules suivantes : FP p = R0 - Rp R0 FPp = P * (1 - RR) FPp = [ P c * (1 - RR) ] [ P c * (1 - RR) + RR ] P et P c ont les mêmes définitions que dans les formules de calcul de la fraction étiologique dans la population et (1 - RR) = FP e. L'équivalence algébrique entre ces différentes expressions peut bien sûr être démontrée. La raison pour laquelle plusieurs formules sont proposées est purement pratique : selon les circonstances, les auteurs d'une étude peuvent fournir tel ou tel résultat partiel, mais il est rare que tous les paramètres précédents (R0, R1, DR, RR, Rp, FE e ou FP e, P et P c ) soient systématiquement présentés. On pourra néanmoins dans la plupart des cas calculer les fractions étiologiques en choisissant les formules adaptées aux paramètres dont on dispose. Calcul dans une enquête cas-témoins Le risque relatif RR est estimé par l'odds ratio OR. La proportion P de la population qui est exposée est estimée par la proportion de témoins qui est exposée au facteur, en faisant l'hypothèse que les témoins sont représentatifs de la population générale. Ainsi, d après le tableau II : P = b C0 Les formules correspondantes développées au paragraphe précédent sont alors applicables. On peut proposer une formule de calcul simplifiée pour l'ic à 95% de la FEp dans une enquête cas-témoins : 1 - { (1 - FEp) * exp ( ± 1,96 [ { a / (c * C1) } + { b / (d * C0 ) } ] ) }

20 Master SP : Épidémiologie analytique 20 À partir des données du tableau VII : OR = 9,08 FEe = 0,890 P = = 0,955 Pc = = 0,995 FEp = [ 0,955 * (9,08-1) ] [ ( 0,955 * (9,08-1) ) + 1 ] = 0,885 FE p = 0,995 * 0,89 = 0,885 = 88,5 % ; IC à 95% = 75,0 % - 94,7% Ce résultat (FEp = 88,5%) est légèrement inférieur à celui obtenu dans l'enquête de cohorte (FEp= 92,5%), mais il reste néanmoins comparable. Comment utiliser les mesures de l'impact d'un facteur de risque Il faut bien garder à l'esprit que les termes "étiologique", "attribuable", "préventive" ont des implications plus importantes que le simple concept d'association statistique. Ils impliquent une relation de cause à effet entre la maladie et le facteur de risque. En conséquence, les quantités mesurant l'impact d'un facteur de risque ne doivent pas être calculées de façon automatique pour tous les tableaux de contingence, mais seulement dans le contexte d'une possible relation causale. Nous utiliserons à nouveau l'étude de la relation entre le tabagisme et le décès par cancer du poumon pour discuter de l'interprétation de ces résultats. A partir du tableau VIII résumant les résultats de l'enquête de cohorte réalisée par Doll et Hill, on peut calculer les fractions étiologiques pour chaque niveau de tabagisme, ainsi que pour tous les fumeurs et pour l'ensemble de la cohorte. Le tableau IX présente les estimateurs de l'impact du tabagisme que l'on peut ainsi calculer avec les paramètres intermédiaires présentés au tableau VIII. Tableau IX Fractions étiologiques Étude de cohorte sur la relation tabac - décès par cancer du poumon Nombre quotidien Fraction étiologique de cigarettes fumées 0 / 1-14 FE e1 = 87,7 % FE e2 = 95,0 % 25 FE e3 = 96,9 % Tous fumeurs FE e = 94,6 % Total FEp = 92,5 %

21 Master SP : Épidémiologie analytique 21 Il existe donc (tableau VIII) une relation de type dose-réponse ou dose-effet entre le taux de décès par cancer du poumon et la quantité de tabac fumée : l'augmentation du risque relatif avec la quantité de tabac fumée donne une idée de la force de cette association. La différence de risque (tableau VIII) quantifie l'excès de décès par cancer du poumon attribuable au facteur de risque : cette différence de risque augmente de 0,5 à 2,2 pour PA quand le tabagisme s'accentue. En parallèle (tableau IX), la fraction étiologique dans les différents sousgroupes de fumeurs augmente de 88 à 97%. Si on veut interpréter la valeur de la fraction étiologique pour l'ensemble des fumeurs, on peut dire qu'environ 95% des décès par cancer du poumon survenant dans ce groupe sont attribuables au tabac ; autrement dit, 126 des 133 décès par cancer du poumon observés dans le groupe des fumeurs auraient pu être évités si aucun d'entre eux n'avait fumé. Comparons ces résultats avec ceux obtenus à partir de la même cohorte sur la relation entre le tabagisme et la mortalité par maladies cardio-vasculaires (tableau X). Tableau X Enquête de cohorte sur la relation tabac - décès par maladies cardio-vasculaires (d'après Doll R, Hill AB) Nombre quotidien de Taux pour RR DR FE (%) cigarettes fumées personnes-années ( PA) 0 (Non fumeurs) 7,32 1,0 0 / 25 et plus 9,93 1,36 2,61 FE e3 = 26,3 Tous fumeurs 9,51 1,30 2,19 FE e = 23,0 Total 8,87 / / FEp = 17,5 En termes de relation épidémiologique, si on compare les risques relatifs, on note que l'association tabac - décès par cancer du poumon (tableau VIII) est plus forte que l'association tabac - décès par maladies cardio-vasculaires (tableau X) : pour l'ensemble des fumeurs, les RR sont respectivement de 18,5 et de 1,3. De même, la relation dose-effet est également plus forte pour tabac et décès par cancer du poumon que pour tabac et décès par maladies cardiovasculaires. En termes de santé publique, on doit tenir compte d'une part de la force de l'association entre le facteur d'exposition et la maladie et d'autre part de la prévalence de l'exposition au facteur : on peut alors calculer la fraction étiologique dans la population. Le fait que dans la population générale, les décès par maladies cardio-vasculaires soient beaucoup plus fréquents que les décès par cancer du poumon a pour conséquence que, dans la cohorte étudiée par Doll et Hill, le nombre absolu de décès par maladies cardio-vasculaires et attribuables au tabagisme est presque deux fois plus élevé que le nombre de décès par cancer du poumon et attribuables à ce même facteur de risque (tableau XI). Ce résultat numérique est obtenu alors que le RR et la FEp sont sensiblement plus bas pour les maladies cardio-vasculaires que pour le cancer du poumon.

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