Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie

Dimension: px
Commencer à balayer dès la page:

Download "Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie"

Transcription

1 Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie Janvier 2013 Polymorphisme génétique du cytochrome P450 2D6 Intérêt du génotypage pour les patients traités par le tamoxifène Auteur : Héloïse Bougères Master 2 Biologie Gestion Université de Rennes 1, UFR Sciences de la vie et de l environnement Tutrice : Marie-Clémence Verdier MCU-PH, Service de Pharmacologie Clinique, Unité de Pharmacologie Biologique et Pharmacogénétique

2 Remerciements Je tiens à remercier Marie-Clémence Verdier pour ses conseils, sa disponibilité et son encadrement durant ce travail ce qui m a permis de rendre ce travail mais également de découvrir ce sujet passionnant. Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant, l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs». Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 1

3 Polymorphisme génétique du cytochrome P450 2D6. Intérêt du génotypage pour les patients traités par le tamoxifène H. Bougères Résumé : Le tamoxifène joue un rôle important dans le traitement adjuvant ou des formes métastatiques du cancer du sein chez les femmes présentant des tumeurs possédant des récepteurs aux œstrogènes. Le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) participe au métabolisme du tamoxifène en assurant notamment la formation de l endoxifène, principal métabolite actif. Le CYP2D6 est étudié car il possède un polymorphisme génétique élevé. De nombreuses études suggèrent que des mutations génétiques ponctuelles du CYP2D6 peuvent diminuer voire annuler l activité de l enzyme. L objectif de cet article est mettre en évidence les répercussions cliniques engendrées par ces variations alléliques. Un lien devra être effectué entre les différents polymorphismes génétiques du CYP2D6 et les concentrations en endoxifène mais aussi avec l efficacité du traitement. I) Le Tamoxifène :... 4 A. Mécanisme d action et Métabolisme... 4 B. Indication sur le cancer du sein... 7 II) Les Cytochromes P450 (CYP)... 8 A. Présentation :... 8 B. Le CYP 2D C. Les autres CYP C. Polymorphisme du CYP2D6 : D. Méthodes de génotypage du CYP2D III) Répercussions cliniques A. Lien entre le génotype et la concentration en endoxifène : influence de la dose B. Lien entre les polymorphismes génétiques et l efficacité du traitement Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 2

4 Introduction : Il existe un lien entre la génétique et la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique d un médicament se traduisant par des variations interindividuelles de concentrations et/ou d efficacité du médicament. La pharmacocinétique étudie l influence de l organisme sur le devenir du médicament tandis que la pharmacodynamique étudie l influence du médicament sur l organisme : la réponse thérapeutique et la toxicité du médicament. L une des causes de variabilité se trouvant au niveau génétique, la pharmacogénétique qui est l étude de l impact de la génétique sur le devenir du médicament dans l organisme ou sur la réponse à un traitement, se développe. La pharmacogénétique étudie plus particulièrement les polymorphismes génétiques susceptibles d avoir des conséquences sur l efficacité et/ou la tolérance des médicaments. Cet article est basé sur l étude des cytochromes P450 (CYP450) et plus particulièrement du CYP450 2D6, impliqué dans le métabolisme de nombreux médicaments dont le tamoxifène, les cliniciens et pharmacologues s étant aperçus de l influence des polymorphismes du CYP2D6 sur les concentrations plasmatiques de tamoxifène et donc sur l efficacité thérapeutique du traitement. Cette synthèse débutera par la présentation du métabolisme du tamoxifène et son mode d action. Après avoir présenté le cytochrome CYP2D6, son polymorphisme du CYP2D6 sera étudié ainsi que les méthodes de génotypage. Pour finir, les répercussions cliniques du polymorphisme du CYP2D6 sur le tamoxifène seront présentées, mettant en évidence le lien entre le génotype et la concentration en endoxifène d une part, et l efficacité du traitement d autre part. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 3

5 I) Le Tamoxifène : Le Tamoxifène est un antinéoplasique de la classe des anti-oestrogènes, indiqué dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant. Il est indiqué soit dans les formes évoluées avec progression locale ou métastatique, soit en traitement adjuvant (prévention des récidives). Le tamoxifène est présenté sous forme d un comprimé pelliculé composé de citrate de tamoxifène. La dose recommandée est de 20 à 40 mg par jour en une ou deux prises selon le traitement. Le tamoxifène fut découvert par ICI Pharmaceuticals, aujourd hui appelé AstraZeneca, et commercialisé en 1987 sous la dénomination NOLVADEX. L allaitement ainsi que la grossesse sont contre-indiqués lors d un traitement par le tamoxifène. Divers effets indésirables peuvent être observés chez les patientes traitées tels que des bouffées de chaleur, des manifestations cutanées (éruption, urticaire), des céphalées ou encore une aggravation transitoire des symptômes du cancer (douleur, augmentation de la tumeur). Après administration orale, le pic de concentration sérique de tamoxifène est atteint en 4 à 7 heures. La demi-vie du tamoxifène est de 7 jours et l'équilibre pharmacocinétique est donc atteint après 5 à 6 semaines de traitement. L'excrétion se fait principalement dans les fécès après un cycle entéro-hépatique. Après arrêt du traitement, le tamoxifène est encore présent dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines en raison de sa longue demi-vie. A. Mécanisme d action et Métabolisme a) Métabolisme Le tamoxifène est un promédicament (Dezentje et al., 2009) qui doit subir un métabolisme pour être actif et ainsi avoir une activité pharmacologique (Singh et al., 2011) (Figure 1). Les CYP sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme et l activation du tamoxifène permettant ainsi l obtention de métabolites primaires et secondaires (Dezentjé et al., 2009). La première étape du métabolisme du tamoxifène permet l obtention de deux métabolites primaires, le N-desmethyl-tamoxifène (métabolite le plus abondant dans le plasma) et le 4-hydroxytamoxifen. Ces deux composés sont en partie transformés en 4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen (appelé endoxifène), métabolite secondaire le plus abondant (Goetz et al., 2005; Dezentjé et al., 2009). Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 4

6 La formation du N-desmethyltamoxifène est principalement catalysée par les CYP3A4 et CYP3A5 (en moindre mesure par CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6). L hydroxylation en 4-hydroxytamoxifène est majoritairement catalysée par le CYP2D6 bien que d autres CYP agissent sur cette conversion (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19). L endoxifène est obtenu par hydroxylation du N-desmethyltamoxifène par le CYP2D6 et par la transformation du 4- hydroxytamoxifène sous la dépendance des CYP3A4 et CYP3A5 (Dezentje et al., 2009; Singh et al., 2011). Figure 1 : Métabolisme du tamoxifène Le CYP2D6 assure ainsi la formation de l endoxifène (métabolite le plus abondant) et du 4- hydroxy-tamoxifène, métabolites actifs issus du tamoxifène (Irvin et al., 2011). Ce cytochrome a donc un impact majeur sur le métabolisme du tamoxifène et sur son efficacité contrairement aux autres CYP impliqués (Singh et al., 2011). b) Mode d action Le tamoxifène est un anti-estrogène, il agit par inhibition compétitive de la liaison de l'œstradiol avec ses récepteurs (récepteurs aux œstrogènes) (Damodaran et al., 2012). Il agit essentiellement en régulant les gènes (blocage de la transcription des gènes) qui stimulent la réplication des cellules cancéreuses par les mécanismes paracrine et autocrine. Le tamoxifène induit ainsi la mort cellulaire (Singh et al., 2011). Il sera efficace dans les cancers dits Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 5

7 «hormonodépendants», c est-à-dire dont la tumeur possède des récepteurs aux œstrogènes. Il se fixe ainsi sur les récepteurs aux œstrogènes alpha et béta des cellules cancéreuses (Figure 2). Figure 2 : Mode d'action du Tamoxifène Les métabolites obtenus possèdent un pouvoir anti-oestrogènes plus important que le tamoxifène lui-même. Le 4-hydroxytamoxifène représentant moins de 10% de l oxydation primaire du tamoxifène, joue un rôle anti-cancéreux important. En effet, il possède 100 fois plus d affinité pour le récepteur aux œstrogènes et de 30 à 100 fois plus de potentiel dans la suppression de la prolifération des cellules œstrogènes dépendantes que le tamoxifène (Dezentjé et al., 2009 ; Singh et al., 2011) (Tableau 1). L endoxifène est cependant plus efficace que le 4-hydroxytamoxifène dans sa contribution à l effet anti-cancéreux. En effet L endoxifène possède les mêmes propriétés que le 4- hydroxytamoxifène en termes d affinité avec les récepteurs aux œstrogènes et de potentiel dans la suppression de la prolifération des cellules stimulés aux œstradiols mais ses concentrations dans le plasma sont 5 à 10 fois plus importantes que le 4-hydroxytamoxifène. Ceci rend le blocage du récepteur hormonal plus efficace (blocage 30 à 100 fois plus efficace que le tamoxifène). De ce fait, l endoxifène est considéré comme le principal métabolite actif du tamoxifène. L endoxifène étant un métabolite issu du tamoxifène, il faut également tenir compte de la variabilité interindividuelle quant à la production de ce métabolite (Dezentjé et al., 2009 ; de Souza et al., 2011). Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 6

8 Tableau 1 : Comparaison des concentrations plasmatiques moyennes et de l'affinité pour les récepteurs aux œstrogènes des principaux métabolites par rapport au tamoxifène (Goetz et al., 2005) Métabolites Concentration plasmatique (nmol/l) Affinité pour les récepteurs aux oestrogènes Tamoxifène % Endoxifène % 4-hydroxytamoxifène % Une fois métabolisé et en se fixant sur les récepteurs aux oestrogènes, le tamoxifène joue un rôle clé dans le traitement des cancers du sein hormonodépendants. B. Indication sur le cancer du sein Le cancer du sein est le cancer le plus commun qui affecte les femmes. Le tamoxifène est un des médicaments d hormonothérapie le plus utilisé pour le traitement du carcinome mammaire soit en traitement adjuvant (traitement préventif des récidives), soit en traitement des formes évoluées avec progression locale et/ou métastatique (pour ralentir ou arrêter la croissance des cellules cancéreuses). Il existe différentes classes de médicaments d hormonothérapie : les anti-oestrogènes (dont le tamoxifène), les inhibiteurs d aromatase et les suppresseurs d activité ovarienne. Le tamoxifène est le médicament de référence pour les femmes non ménopausées. En ce qui concerne les femmes ménopausées, il est préférable d utiliser des inhibiteurs d aromatase en traitement adjuvant ou après un traitement au tamoxifène (Brauch et al., 2009 ; Goetz et al., 2007). L utilisation du tamoxifène sur le cancer du sein repose sur ses propriétés inhibitrices au niveau du récepteur aux oestrogènes des cellules cancéreuses mammaires hormonosensibles. Actuellement 70% des cancers du sein sont des cancers hormonodépendants pour leur prolifération (récepteurs aux oestrogènes). Le tamoxifène se fixe sur les récepteurs aux œstrogènes (le récepteur béta préférentiellement) empêchant l œstrogène de se fixer, bloquant ainsi la croissance cellulaire. Son activité est vingt fois supérieure à celle de l oestradiol. Le traitement est utilisé à une dose de 20mg à 40 mg par jour pendant 5 ans suivant le phénotype des patientes (Irvin et al., 2011). Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 7

9 Nous venons de présenter le métabolisme et le mode d action du tamoxifène, présentons maintenant les mécanismes impliqués, les cytochromes P450. II) Les Cytochromes P450 (CYP) A. Présentation : Les cytochromes P450 (CYP) sont un système d enzymes possédant différentes fonctions de détoxification de l organisme. Ces enzymes sont, pour la plupart, localisées dans le réticulum endoplasmique des cellules hépatiques. Elles jouent un rôle important dans le métabolisme des médicaments (notamment), en rendant ces substances lipophiles exogènes plus polaires (hydrophiles), facilitant ainsi leur élimination dans les urines (Singh et al., 2011). Il existe des centaines de cytochromes P450 (CYP) différents répartis en familles (CYP1, CYP2, CYP3, CYP4) ellesmêmes répartis en sous-familles (CYP1A, CYP2D ) et en iso-enzymes (CYP2D6 ) (Tableau 2). Seuls les CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4 sont majoritairement impliqués dans le métabolisme des médicaments. Les autres cytochromes interviennent dans différents métabolismes tels que le métabolisme ou la synthèse du cholestérol (CYP39, CYP46 et CYP51), le métabolisme de la Vitamine D (CYP24) ou encore le métabolisme de l acide rétinoïque (CYP26) (McKinnon et al., 2008). Tableau 2: Présentation des différents cytochromes P450 existants Famille de CYP Sous familles Enzymes obtenus CYP1 1A CYP1A1 CYP1A2 1B CYP1B1 CYP2 2A CYP2A6 CYP2A7 CYP2A13 2B CYP2B6 2C CYP2C8 CYP2C9 CYP2C18 CYP2C19 2D CYP2D6 2 E CYP2E1 2F CYP2F1 2J CYP2J2 2R CYP2R1 2S CYP2S1 2U CYP2U1 Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 8

10 2W CYP2W1 CYP3 3A CYP3A4 CYP3A5 CYP3A7 CYP3A43 CYP4 4A CYP4A11 CYP4A22 4B CYP4B1 4F CYP4F2 CYP4F3 CYP4F8 CYP4F11 CYP4F12 CYP4F22 4V CYP4V2 4X CYP4X1 4Z CYP4Z1 CYP5 5A CYP5A1 CYP7 7A CYP7A1 7B CYP7B1 CYP8 8A CYP8A1 8B CYP8B1 CYP11 11A CYP11A1 11B CYP11B1 CYP11B2 CYP17 17A CYP17A1 CYP19 19A CYP19A1 CYP20 20A CYP20A1 CYP21 21A CYP21A2 CYP24 24A CYP24A1 CYP26 26A CYP26A1 26B CYP26B1 26C CYP26C1 CYP27 27A CYP27A1 27B CYP27B1 27C CYP27C1 CYP39 39A CYP39A1 CYP46 46A CYP46A1 CYP51 51A CYP51A1 Parmi les cytochromes P450 existants, six enzymes sont prédominantes (métabolisme majoritaire) dans le métabolisme des médicaments. Ces enzymes appartiennent aux familles 1, 2 et 3 de CYP450. Il s agit des cytochromes P450 suivants : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 (Tableau 2) (McKinnon et al., 2008). Les études de variabilité génétique dans le métabolisme des médicaments se concentrent sur ces six enzymes. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 9

11 Parmi les cytochromes P450, le CYP2D6 est celui qui est le plus impliqué dans le métabolisme des médicaments et ainsi du tamoxifène. B. Le CYP 2D6 a) Présentation du cytochrome : Le CYP2D6, appelé anciennement débrisoquine 4-hydroxylase, appartient à la sous-famille 2D des CYP (Cytochrome P450, famille 2, sous-famille D, polypeptide 6). Cette enzyme, présente en faible quantité (2%) dans le foie, joue un rôle déterminant dans l élimination ou l activation des médicaments tels que les antidépresseurs, les béta-bloquants, les neuroleptiques ou encore les opiacés (Brauch et al., 2009 ; Barrière et al., 2010 ; Ingelman-Sundberg, 2005). Le CYP2D6 est un des cytochromes P450 les plus étudiés car il possède un polymorphisme génétique élevé (nombreuses variations pharmacogénétique). L étude du polymorphisme d une enzyme est important pour apprécier l efficacité d un traitement. Les variations génétiques affectent l expression du gène et ainsi la fonction de l enzyme. On peut donc observer une activité diminuée (voire nulle) où augmentée de l enzyme (Ingelman-Sundberg, 2004; Singh et al., 2011). Le locus du gène CYP2D6 (qui code pour l enzyme CYP2D6) est situé sur le bras long du chromosome 22 (22q13,1). Le gène du CYP2D6 comporte 9 exons et 8 introns (Brauch et al., 2009 ; Damodaran et al., 2012). Les fréquences des différents allèles du gène varient en fonction des populations. Dans la population caucasienne, population de l étude, les allèles CYP2D6*2,*3,*4,*5,*6,*10 & *41 sont les plus observés (Kiyotani et al., 2010 ; Barrière et al., 2010). b) Les médicaments substrats : Bien que le CYP2D6 représente seulement 2% des cytochromes hépatiques, cette enzyme métabolise 20% des médicaments (Figure 3) dont certains avec une marge thérapeutique étroite (Brauch et al., 2009). Il s agit de médicaments pour lesquels l'intervalle de concentrations plasmatiques (ou sanguines) permettant un traitement à la fois efficace et bien toléré est faible. Une variation de la concentration même faible peut donc avoir des conséquences cliniques importantes. Figure 3 : Proportion des médicaments métabolisés par les cytochromes P450 Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 10

12 CYP2E1 4% CYP2C19 8% CYP2B6 3% CYP2C8/9 16% CYP1A1/2 11% CYP2A6 3% CYP2D6 19% CYP3A4/5 36% Il existe 6 principales catégories de médicaments métabolisés par le CYP2D6 : les antidépresseurs, antipsychotiques, antiarythmiques, béta-bloqueurs, analgésiques opioïdes, agents anti-cancéreux (Tableau 3) (Barrière et al., 2010). Tableau 3 : Liste des principaux médicaments métabolisés par le CYP2D6 Catégorie Antidépresseurs Antipsychotiques Antiarythmiques Béta-bloqueurs Analgésiques opioïdes Agents anti-cancéreux Médicaments Amitriptyline, Citalopram, Clomipramine, Desipramine, Doxepin, Fluvoxamine, Imiprimine, Maprotiline, Mianserin, Nortriptyline, Fluoxetine, Paroxetine Chloropromazine, Clozapine, Haloperidol, Perphenazine, Risperidone, Thioridazine, Zuclopenthixol Flecainide, Mexiletine, Proafenone Carvedilol, Metoprolol, Yohimbine, Timolol Codéine, Dihydrocodéine, Morphine, Tramadol Debrisoquine, Gefitinib, Spartéine, Tamoxifène Le CYP2D6 est le cytochrome P450 le plus important dans le métabolisme du tamoxifène, cependant il n est pas seul à intervenir. D autres cytochromes agissent sur ce métabolisme. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 11

13 C. Les autres CYP450 Outre le CYP2D6, d autres cytochromes P450 possèdent un polymorphisme ayant des conséquences cliniques. Il s agit des cytochromes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP3A5, CYP2C9 et CYP2C8 (Tableau 4). Ces enzymes font également partie, pour la plupart, des six enzymes prédominantes dans le métabolisme des médicaments (Tableau 2) (Singh et al., 2011). Tableau 4 : Les principaux cytochromes P450 possédant un polymorphisme et leurs substrats associés Cytochrome P450 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP3A5 CYP2C9 CYP2C8 Principaux substrats Théophylline, Tacrine, Tizanidine, Olanzapine et Clozapine (antipsychotique de référence) Cyclophosphamide, Efavirenz, Bupropion/ZYBAN mais aussi des psychostimulants tels que l Ecstasy Inhibiteurs de pompe à protons, de nombreux antidépresseurs, Proguanil (anti-malarien), Diazépam, Voriconazole et activation du Clopidrogel en son métabolite actif Les immonusuppresseurs (Tacrolimus) La plupart des anti-inflammatoires non stéroïdiens (Diclofénac), les sulfamides hypoglycémiants, des anticoagulants oraux (Acénocoumarol, Warfarine), de la Phénytoïne (anticonvulsivant) Paclitaxel (anticancéreux), des antidiabétiques oraux (Repaglinide, Rosiglitazone, Pioglitazone), des antipaludéens (Amodiaquine, Chloroquine), des antiarythmiques (Amiodarone), des antiinflammatoires non stéroïdiens (Ibuprofène), l acide transretinoique et une statine (la Cerivastatine) Parmi les polymorphismes existant présentés ci-dessus, trois exemples peuvent être décrits : Tout d abord, un polymorphisme est connu pour le CYP3A5, avec des conséquences sur le métabolisme du Tacrolimus, médicament immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés. Il s agit d une mutation génétique ponctuelle (SNP : single nucleotid polymorphism) dont l allèle muté responsable de la variabilité des concentrations sanguines chez les caucasiens est noté CYP3A5*3 (allèle sauvage noté CYP3A5*1). Cette mutation de l allèle du CYP3A5 est située sur l intron 3 du gène entraînant la formation d une protéine tronquée. Ce polymorphisme entraîne une Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 12

14 modification du métabolisme intestinal et hépatique de certains médicaments métabolisés par le CYP3A5, dont le tacrolimus. La posologie doit alors être plus faible chez les patients portant cet allèle *3 de façon à maintenir des concentrations sanguines non toxiques (Thervet et al., 2010). Un polymorphisme est également connu pour le CYP2C9 avec la warfarine, médicament antithrombotique de la classe des anti-vitamines K. Une diminution de l activité de l enzyme est observée. Il existe deux principaux polymorphismes génétiques à l origine de cette diminution. Cette diminution est de 20% pour le CYP2C9*2 et de 5% pour le CYP2C9*3. Les conséquences fonctionnelles sont plus importantes pour le CYP2C9*3, avec un risque de surdosage et d accident hémorragique accru (Aithal et al., 1999). Un polymorphisme existe pour le CYP2C19 avec le clopidogrel (Simon et al., NEJM 2008). Le CYP2C19 active le clopidrogel en son métabolite actif. Il existe trois principaux polymorphismes génétiques, le variant CYP2C19*2 (uniquement présent chez les sujets Asiatiques), le variant CYP2C19*3 et la variant CYP2C19*17. Le polymorphisme du CYP2C19 *2 diminue de façon très importante l activité de la protéine, celui du CYP2C19*3 conduit à une absence de détection de la protéine et l allèle CYP2C19*17 conduit à une augmentation de l expression de la protéine et à un phénotype métaboliseur rapide (Simon et al., 2009). Le CYP2D6, cytochrome le plus important dans le métabolisme du tamoxifène, possède un polymorphisme élevé. Il est donc nécessaire de s y intéresser afin d adapter le traitement des patientes. C. Polymorphisme du CYP2D6 : a) Allèles concernés : Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 13

15 Le CYP2D6 possède un polymorphisme élevé, il existe de très nombreux variants référencés (plus de 100 allèles variants) (Damodaran et al., 2012). Les variants sont désignés par un astérisque suivi d un chiffre. Les enzymes ne sont pas toutes exprimées de la même façon dans la population. Certains polymorphismes génétiques sont responsables de l inactivité (allèles déficients) ou de l hyperactivité de ces cytochromes (allèles dupliqué voir répliqué). On observe ainsi une activité augmentée ou diminuée. Les duplications de gènes provoquent l apparition de duplicata, elles entraînent la modification quantitative et la complexification du génome. Dans la population caucasienne on observe un polymorphisme génétique pour les allèles CYP2D6*3, *4, *5, *6, * 9, * 10, * 17 et * 41 (Barrière et al., 2010). L allèle CYP2D6*1 étant l allèle sauvage également noté CYP2D6wt (Tableau 5). Les génotypes CYP2D6*3, *4, *5, *6 mènent à une absence de la fonctionnalité de l enzyme. Les génotypes CYP2D6 * 9, * 10, * 17, * 41 mènent à une activité réduite de l enzyme. L allèle variante la plus commune chez les caucasiens, population de l étude, est l allèle *4 (allèle non fonctionnel due à une mutation) (Damodaran et al., 2012). Tableau 5 : Activité et proportion des allèles dans la population Caucasienne Allèles Proportion dans la population Caucasienne (%) Activité CYP2D6*1 30% Normale CYP2D6* % (allèles fonctionnels) CYP2D6*3 1-5% Nulle CYP2D6* % (allèles non-fonctionnels) CYP2D6*5 2-7% CYP2D6*6 1% CYP2D6*9 2% Diminuée CYP2D6*10 1-2% (allèles réduits) CYP2D6*17 Rare CYP2D6*41 20% b) Groupes métaboliques : Phénotypes - Génotypes L activité enzymatique du CYP2D6 est mesurée, pour déterminer le phénotype du patient, en Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 14

16 quantifiant la concentration d un médicament administrée (débrisoquine) et ses métabolites dans le sérum ou l urine (Brauch et al., 2009). Un ratio métabolique est établi : permettant le classement en quatre phénotypes (Dezentje et al., 2009) (Figure 4) : - Les métaboliseurs ultrarapides (noté UM pour ultrarapid metaboliser) qui ont une activité enzymatique augmenté. Ils représentent 3% de la population caucasienne. - Les métaboliseurs rapides (noté EM, extensive metaboliser) qui ont une activité enzymatique normale. Ils représentent 80% de la population caucasienne. - Les métaboliseurs intermédiaires (noté IM, intermediate metaboliser) qui ont une activité enzymatique diminuée. Ils représentent 10% de la population caucasienne. - Les métaboliseurs lent (noté PM, poor metaboliser) qui ont une activité enzymatique nulle. Ils représentent 7% de la population caucasienne. On peut ainsi en déduire les génotypes à partir des phénotypes et des allèles. Les patients UM possèdent des duplications (uniques ou multiples) du gène normal CYP2D6*1. Les patients EM ont deux génotypes possibles : homozygotes pour un allèle fonctionnel (CYP2D6*EM/*EM) ou hétérozygotes (CYP2D6*EM/*IM) avec un allèle réduit. Les patients IM ont également deux génotypes possibles : homozygotes pour l allèle réduit (CYP2D6*IM/*IM) ou hétérozygote avec un allèle non-fonctionnel (CYP2D6*IM/*PM). Les patients PM sont homozygotes pour1 allèle nonfonctionnel (CYP2D6*PM/*PM). Le génotype du CYP2D6 est prédictif du phénotype, bien qu il existe de fortes variabilités de réponse des individus face à l administration d une même dose de tamoxifène. Ces variabilités s expliquent par des différences génétiques interindividuelles (pharmacogénétique) mais également des interactions médicamenteuses (Fleeman et al., 2011). En effet, certains médicaments peuvent inhiber l activité du CYP2D6 (inhibiteurs du CYP2D6) (Dezentje et al., 2008). Un polymorphisme important existe pour le CYP2D6 engendrant des différences interindividuelles dans la formation et l élimination des différents métabolites actifs. Il est ainsi nécessaire de déterminer le génotype des patients. D. Méthodes de génotypage du CYP2D6 Le génotypage vise à déterminer la nature d une variation génétique (telle que la recherche Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 15

17 de mutations génétiques ponctuelles) à une position spécifique dans le génome, pour un individu donné. L analyse est faite sur un échantillon d ADN (prélèvement sanguin ou frottis buccal) d un patient. Cette technique non invasive ne nécessite pas l absorption de substrat. Elle permet de déterminer le génotype de l individu et ainsi son appartenance à un des quatre phénotypes (Damodaran et al., 2012). Les différentes techniques existantes permettent de caractériser ces polymorphismes ou ces duplications, dérivent toutes de la technique PCR qui produit rapidement et sélectivement de grandes quantités du gène étudié (CYP2D6). Il existe des kits, tel que l utilisation des sondes Taqman qui permettent la caractérisation de cinq allèles (CYP2D6*3,*4, *6, *10 et *41) (Lammers et al., 2010). Il est également possible de développer sa propre technique en utilisant des techniques d extension d amorces (SBE, single base extension appelé aussi mini-séquençage) qui permettent de caractériser une dizaine de polymorphismes. Enfin, l étude de l ensemble des variants du gène peut s effectuer grâce à l hybridation de l ADN du patient sur une puce à ADN, sur laquelle ont été préalablement fixées des séquences d ADN caractéristiques de chacun des variants (AmpliChip CYP450). L AmpliChip CYP450 est le test de génotypage le plus utilisé pour détecter les génotypes de CYP2D6. Il peut détecter 27 génotypes du CYP2D6 (Singh et al., 2011). Après extraction de l ADN du patient, les gènes du CYP2D6 sont amplifiés, puis une hybridation est réalisée. Ce test, certifié par la FDA (Food and Drug Administration), va aider les médecins à adopter une approche thérapeutique beaucoup plus personnalisée, c'est-à-dire adapter au mieux la posologie et diminuer les effets secondaires (Beverage et al., 2007). Les différents polymorphismes ainsi que les différents génotypes des patients permettent de mettre en évidence les variabilités individuelles face au traitement. Ces variabilités influençant la réponse au traitement. III) Répercussions cliniques A. Lien entre le génotype et la concentration en endoxifène : influence de la dose Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 16

18 La concentration en endoxifène du plasma est influencée par le génotype du CYP2D6 (Singh et al., 2011). Ainsi, selon si le patient est PM, IM, EM ou UM, les concentrations du médicament (en endoxifène essentiellement) seront différentes (Fleeman et al., 2011). L étude d Irvin en 2011 (Irvin et al., 2011), réalisée sur 89 patientes, établie le lien entre la concentration en métabolites actif et l augmentation des doses pour les patients possédant un métabolisme réduit. Un déficit en CYP2D6 entraîne un ralentissement du métabolisme du tamoxifène, soit un ralentissement dans la formation des métabolites et une concentration en métabolites diminuée. Actuellement, on estime à 25% le nombre de patients Caucasiens possédant un métabolisme diminué qui bénéficient d un traitement au tamoxifène et qui nécessitent une adaptation de la posologie. Un génotypage est tout d abord réalisé afin de déterminer le phénotype des patients. On obtient 72% des patients de l étude qui possèdent un phénotype PM ou IM, qui ont donc une déficience dans le métabolisme du tamoxifène (présence d au moins un allèle inactif, l allèle CYP2D6*4). Concernant les résultats, on observe une concentration en endoxifène plus élevée chez les patients EM de 46% par rapport aux patients IM et 88% plus élevé par rapport aux patients PM. La concentration en endoxifène des patients PM est 77% plus faible que celle des patients IM. On observe donc une différence significative entre les trois génotypes. La dose de tamoxifène a été augmentée (passage de 20mg/jour à 40mg/j) pour les patientes possédant un phénotype IM ou PM. On observe au bout de quatre mois une augmentation (significative) des concentrations en endoxifène pour les phénotypes PM (augmentation de 88% avec P < 0.001) et IM (augmentation de 46% avec P = 0.004), seules les concentrations en endoxifène des patients EM restent inchangé (augmentation non significative). Au bout des quatre mois on ne constate pas de différence significative entre les concentrations en endoxifène des patients IM (prenant 40mg/jour) et EM (prenant 20mg/jour). La concentration en endoxifène pour les patients PM, après quatre mois de traitement à 40mg/jour est encore nettement inférieure aux concentrations des patients EM et IM. Les résultats montrent une augmentation significative de la concentration en endoxifène de 7,6 ng/ml pour les patients EM et de 6,1 ng/ml pour les patients PM au bout de quatre mois. Dans le tableau ci-dessous (tableau) sont répertoriés les concentrations obtenues pour la ligne de base et après quatre mois de traitement (augmentation ou non de la dose de tamoxifène). Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 17

19 Tableau 6 : Concentration moyenne des trois génotypes après quatre mois de traitement (Irvin, 2011) Génotype Nombre de Ligne de base Concentration en Evolution patientes moyenne en endoxifène après 4 mois (ng/ml) évaluées endoxifène (ng/ml) de traitement (ng/ml) EM ² -1.5 IM PM moyenne Les résultats suggèrent que le doublement de la dose de tamoxifène peut augmenter les concentrations en endoxifène chez les patients IM dans la mesure où les différences de concentrations entre les patients EM et IM ne sont pas statistiquement significatives. Les concentrations en endoxifène des patients PM ont elles aussi été augmenté en augmentant la dose mais cette augmentation est plus faible que le groupe IM. La concentration en endoxifène est plus faible que pour les deux autres groupes (EM et IM). On observe donc qu il est possible de compenser le déficit de l activité enzymatique des patients IM en augmentant la dose de tamoxifène. Il est donc conseillé aux patients IM et PM d augmenter la dose de tamoxifène à 40 mg/jour. Les patients EM, eux, conserveront leur traitement à une dose de 20 mg/jour. Après extrapolation des résultats et en supposant une relation linéaire entre les doses de tamoxifène et les concentrations en endoxifène, une dose supérieure à 100 mg/jour de tamoxifène pourrait être administrée aux patients PM. Or avec des doses élevées de tamoxifène on observe une augmentation des effets indésirables de type rétinopathie. Des études ont également observé une saturation des récepteurs aux estrogènes (chez les femmes ménopausées) ou une activité de l endoxifène moins pertinente. Il existe des limites à cette étude comme le manque des données cliniques. Actuellement, il n existe pas d essai clinique à grande échelle pour étudier le lien entre le génotype des patients (polymorphismes génétiques) et la pharmacocinétique du médicament. De plus il n existe pas d étude clinique concernant les patients UM. D après les conclusions de cette étude, les patients UM voient, quant à eux, leur concentration en endoxifène augmentée (Fleeman et al., 2011). Cela suppose également le problème des effets secondaires engendrés par ce fort taux d endoxifène. Les concentrations en endoxifène sont donc liées au génotype des patients et ainsi à l activité du CYP2D6. Cependant, le CYP2D6 ne peut pas être le seul responsable du résultat thérapeutique obtenu. D autres protéines ou enzymes intervenant dans le métabolisme du tamoxifène peuvent Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 18

20 être impliquées telles que des protéines intervenant dans le transport ou dans l élimination de ces molécules (ABCC2, SULTA1A ou encore UGT). Les récepteurs aux oestrogènes peuvent également être impliqués dans la modification de la dose de tamoxifène et ainsi d endoxifène (modulation de la réponse). Nous avons donc établi un lien entre le génotype des patients et la concentration en endoxifène. A présent examinons le lien existant entre les polymorphismes génétiques et l efficacité du traitement. B. Lien entre les polymorphismes génétiques et l efficacité du traitement Beaucoup d études s intéressent au lien entre les polymorphismes du CYP2D6 et l efficacité du tamoxifène. Dans cet article, seuls six études sont présentées. Ces études s intéressent au polymorphisme de différents variants. Dans la population Caucasienne, le variant CYP2D6*4 est le variant le plus étudié, tandis qu il s agit du CYP2D6*10 dans la population Asiatique (Tableau 7). Les études de Goetz et al de 2005 et 2007 (essai NCCTG ) s intéressent au polymorphisme du CYP2D6*4 sur l efficacité du traitement par le tamoxifène. L objectif était de déterminer la relation entre le génotype et le temps de rechute ou de survie de la maladie mais également d évaluer la biotransformation du tamoxifène. L étude portait sur des femmes Caucasiennes ménopausées atteinte du cancer du sein présentant des tumeurs porteuses de récepteurs aux œstrogènes traités par tamoxifène à la dose de 20 mg par jour sur une période de 5 ans (durée habituelle de traitement). L étude de l allèle CYP2D6*4 portait sur 190 patientes. Un génotypage est effectuée sur les 190 patients avec le kit Taqman. On obtient les génotypes suivants : 137 patientes du type wt/wt, 40 patientes du type wt/*4 et 13 patientes du type *4/*4 (Goetz et al., 2005). Il a été démontré que les patientes atteints d une déficience du métabolisme du CYP2D6 (patientes présentant le génotype PM) ont un risque deux fois plus élevé de récidive du cancer du sein par rapport au génotype «normal» et même trois fois plus élevé par rapport aux métaboliseurs rapides. Le taux de survie sans rechute est estimé à 68% pour les patientes PM contre 98% pour les patientes EM. Cette étude permet ainsi de démontrer que les patients considérés comme métaboliseurs lent, ayant donc une défaillance vis-à-vis de l activité du CYP2D6, ne peuvent pas activer les métabolites du tamoxifène (en particulier la formation de l endoxifène) de façon optimale ce qui conduit à une diminution de la quantité d endoxifène pouvant se fixer sur les récepteurs aux œstrogènes des cellules cancéreuses et empêche moins efficacement la récidive du cancer du sein. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 19

21 La fréquence du génotype homozygote pour l allèle *4 est plus important chez les femmes qui ont développé un cancer du sein (et traités par le tamoxifène) que les femmes qui n ont pas développé de cancer du sein (Goetz et al., 2007). Une étude complémentaire a été réalisée en intégrant au traitement du tamoxifène des inhibiteurs du CYP2D6 (agissent sur les effets secondaires du tamoxifène : bouffées de chaleur essentiellement). L étude conclut que les patientes possédant le génotype PM (homozygotes pour l allèle *4) et sous inhibiteurs du CYP2D6 ont une chance de survie sans rechute significativement plus courte par rapport aux génotypes EM (CYP2D6wt/wt) et IM (CYP2D6*4/wt) (Goetz et al., 2007, 2005). Une étude allemande s est intéressée à des patientes de type Caucasien atteintes d un cancer du sein traitées ou non par le tamoxifène. Les patientes étaient réparties en 2 groupes : le premier groupe était traité par tamoxifène (206 femmes) et le second sans tamoxifène, groupe témoin, (280 femmes). Dans cette étude, seuls les allèles CYP2D6*1 (wt), *4, *5, *10 et *41 ont été étudiés. Pour les patientes qui n étaient pas traitées au tamoxifène, les résultats ne montrent pas de différence significative suivant les allèles étudiés, à la différence des patientes traités au tamoxifène. Les patientes sous tamoxifène qui présentent des allèles mutés du CYP2D6 *4, *5, *10 et *41 ont plus de risques de récidives du cancer du sein et un taux de survie plus faible comparés aux patientes porteuses de l allèle fonctionnel (CYP2D6*1 (wt)) (Schroth et al., 2007). Une étude Coréenne s est centrée sur l analyse de l allèle CYP2D6*10, variant majoritaire de la population Asiatique. Un génotypage a été réalisé sur 202 patientes coréennes bénéficiant d une thérapie par le tamoxifène à la dose de 20 mg par jour. Une corrélation avec le génotype a été réalisé sur 12 patientes (sur les 202 patientes de l étude) atteintes d un cancer métastasique du sein et traitées au tamoxifène. Cette étude a démontré que chez les patientes ayant un génotype CYP2D6*10/*10 les taux plasmatique de métabolites étaient significativement diminué (endoxifène et 4-hydroxytamoxifène). Concernant l efficacité du traitement, les patientes homozygotes pour l allèle CYP2D6*10 ont une période sans rechute de la maladie plus courte que les patientes hétérozygotes. Cette analyse permet de comprendre les variations d efficacité du tamoxifène chez les patientes asiatiques (Lim et al., 2007). Une étude Japonaise a été réalisée sur 67 patientes japonaises traitées par tamoxifène à une dose de 20 mg par jour pendant 5 ans afin d analyser l impact du variant CYP2D6*10. Un génotypage est réalisé. Trois génotype sont obtenus : les patientes homozygotes pour l allèle sauvage Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 20

22 (CYP2D6wt/wt), les patients homozygotes pour l allèle muté (CYP2D6*10/*10) et les patientes hétérozygotes (CYP2D6wt/*10). L étude conclut que les patientes au génotype CYP2D6wt/*10 ont un risque quatre fois plus élevé de rechuter de la maladie par rapport au génotype «normal» (CYP2D6wt/wt). Les patientes possédant le génotype CYP2D6*10/10 ont, quant à elles, une survie sans progression de la maladie plus courte (Kiyotani et al., 2008). Une étude chinoise a été menée sur 293 patientes chinoises. Les patientes ont été réparties en 2 groupes : les patientes recevant du tamoxifène (152 patientes) et celles non traitées par le tamoxifène (141 patientes). Cette étude vise comme les deux précédentes à étudier l impact de l allèle CYP2D6*10. Les concentrations en métabolites actifs (plus précisément en 4- hydroxytamoxifène) sont significativement plus basses chez les patients homozygotes pour l allèle CYP2D6*10 que chez les patients homozygotes pour l allèle normal. Concernant l efficacité du traitement, les patientes possédant le génotype CYP2D6*10/*10 ont une survie sans progression de la maladie plus courte que les patients hétérozygotes CYP2D6*1/*10 et homozygotes CYP2D6wt/wt. Le génotype CYP2D6*10/*10 affecte donc l efficacité du tamoxifène pour les patientes chinoise (Xu et al., 2008). Les six études présentées démontrent un lien entre le génotype du patient et l efficacité du traitement. Ils existent également beaucoup d études qui n ont pas trouvé ce lien entre le polymorphisme du CYP2D6 et l efficacité du tamoxifène. Deux études sont présentées dans cet Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 21

23 article (Tableau 7). Une étude Américaine a été réalisée sur des patientes Caucasiennes (81%) et Afroaméricaines (19%). Ces patientes ont été réparties en deux groupes : les patientes traitées sous tamoxifène (162 femmes) et les patientes non traités par le tamoxifène représentant ainsi le groupe témoin (175 femmes). L objectif de l étude était d apprécier l efficacité du traitement avec le tamoxifène suivant le génotype des patientes et ainsi de comparer les génotypes CYP2D6*4/4 avec les génotypes CYP2D6wt/wt et CYP2D6wt/*4. Contrairement aux autres études, il n y a pas d association du génotype CYP2D6*4 avec la survie au cancer du sein chez les patientes recevant le tamoxifène et celle n en recevant pas. L association entre le génotypage du CYP2D6 et la survie sans rechute du cancer du sein n est pas significative. Selon l étude, le génotype des patientes n est pas un critère influençant la survie ou non au cancer du sein lorsque les patientes sont traitées au tamoxifène (Nowell et al., 2005). Une étude suédoise s intéresse à 677 patientes Caucasiennes traitées à l aide du tamoxifène (pendant 2 et 5 ans) comme traitement adjuvant. Dans cette étude, l impact des variants CYP2D6*4 et CYP2D6*3 sur l efficacité du traitement a été évalué. Les résultats obtenus sont contradictoires avec les résultats des études précédentes. Dans cette étude, les patientes portant le génotype CYP2D6*4/*4 présentaient une meilleure survie sans maladie en comparaison aux patientes CYP2D6wt/wt ou CYP2D6wt/*4 pour un traitement de 5 ans de tamoxifène bien que le nombre de patientes est limité pour CYP2D6*4/*4. Cette étude étant réalisé sur un faible nombre de patientes les résultats obtenus peuvent être discutés (Wegman et al., 2007). Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 22

24 Tableau 7 : Tableau récapitulatif des études positives et négatives Population Nombre de patientes Allèle(s) étudiée concerné(s) Etudes positives Goetz et al, 2005 et 2007 Population 190 patientes ménopausées, CYP2D6*4 caucasienne atteintes du cancer du sein Schroth et al., 2007 Population 206 patientes traitées par CYP2D6*1 (wt), *4, caucasienne tamoxifène et 280 patientes *5, *10 et *41 non traitées par tamoxifène Lim et al., 2007 Population 202 patientes traitées par CYP2D6*10 Asiatique tamoxifène atteinte d un cancer métastasique du sein Kiyotani et al., 2008 Population 67 japonaises traitées par CYP2D6*10 japonaise tamoxifène Xu et al., 2008 Population 293 patientes chinoises : 152 CYP2D6*10 Asiatique traitées par tamoxifène et 141 non traitées Etudes négatives Nowell et al., 2005 Population 337 patientes : 162 patientes CYP2D6*4 caucasienne traitées par tamoxifène et 175 (81%) et non traités par tamoxifène Afroaméricain e (19%). Wegman et al., 2007 Population 677 patientes traitées par CYP2D6*3 et *4 caucasienne tamoxifène Après la présentation et l analyse des résultats de ces huit études, certaines limites peuvent nuancer les résultats obtenus. Les études dites «négatives», ne montrant pas de lien entre la génotype et l efficacité du traitement donnent des résultats même quand le nombre de patientes n est pas significatif pour que le résultat soit acceptable et n ont pas pris en compte la co-admninistration du tamoxifène avec des inhibiteurs du CYP2D6. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 23

25 Ainsi, les études dites «positives», montrant le lien entre le génotype et l efficacité du traitement, s intéressent essentiellement à des patientes ménopausée en traitement adjuvant ou à des patientes présentant un cancer du sein métastatique. Or, aujourd hui l indication est principalement pour les femmes non ménopausées, aucune étude ne s intéresse donc à la cible principale de ce traitement. Les paramètres physiologiques (augmentation du taux d endoxifène avec l âge) variant de façon importante selon si une femme est ménopausée ou non les données obtenues pour des femmes ménopausées ne peuvent pas être extrapolées aux femmes qui ne le sont pas. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 24

26 Conclusion : Actuellement le tamoxifène est le médicament le plus adapté au traitement du cancer du sein hormonodépendant (essentiellement chez les femmes non ménopausées). Le tamoxifène est essentiellement métabolisé par le CYP2D6. Cette enzyme joue un rôle important notamment dans la formation de l endoxifène, métabolite actif le plus important issu du tamoxifène. L endoxifène agit sur les récepteurs aux œstrogènes en se fixant sur le récepteur à la place de l œstradiol, c est un inhibiteur compétitif de ces récepteurs. De nombreuses variations génétiques interindividuelles affectent le CYP2D6 et ainsi l efficacité du tamoxifène. Le but de cette étude était d étudier l impact des polymorphismes génétiques sur la dose à administrer aux patients et sur l efficacité clinique du traitement. D après les résultats de différentes études, certains variants affectent le métabolisme du tamoxifène en endoxifène (essentiellement les allèles CYP2D6*4 et *10) et diminue l efficacité du traitement, nécessitant une augmentation des doses (passage de 20 mg par jour à une dose de 40 mg par jour). Cependant, il reste encore bien des incertitudes sur l intérêt du génotypage ou non. Le génotypage est important dans la mesure où il permet de déterminer le génophénotype d un individu, ce qui permet une d adapter le traitement et d augmenter les chances de guérison. Or, selon certaines études, le génotypage n a pas lieu d être car d autres facteurs influent sur l efficacité du traitement et la concentration en endoxifène (nombreux paramètres environnementaux). Le génotype seul ne peut pas prédire ces variations. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 25

27 Bibliographie : Aithal, G.P., Day, C.P., Kesteven, P.J., Daly, A.K., Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 353, Barrière, J., Formento, J.L., Milano, G., Ferrero, J.M., Polymorphismes du CYP2D6 et tamoxifène: perspectives thérapeutiques dans la prise en charge des cancers du sein hormonodépendants. Bulletin du Cancer 97, Beverage, J.N., Sissung, T.M., Sion, A.M., Danesi, R., Figg, W.D., CYP2D6 polymorphisms and the impact on tamoxifen therapy. Journal of pharmaceutical sciences 96, Brauch, H., Mürdter, T.E., Eichelbaum, M., Schwab, M., Pharmacogenomics of tamoxifen therapy. Clinical chemistry 55, Damodaran, S.E., Pradhan, S.C., Umamaheswaran, G., Kadambari, D., Reddy, K.S., Adithan, C., Genetic polymorphisms of CYP2D6 increase the risk for recurrence of breast cancer in patients receiving tamoxifen as an adjuvant therapy. Cancer chemotherapy and pharmacology 1 7. De Souza, J.A., Olopade, O.I, CYP2D6 genotyping and tamoxifen: an unfinished story in the quest for personalized medicine, in: Seminars in Oncology, vol 38, No 2, p Dezentjé, V.O., Guchelaar, H.-J., Nortier, J.W., Van de Velde, C.J., Gelderblom, H., Clinical implications of CYP2D6 genotyping in tamoxifen treatment for breast cancer. Clinical Cancer Research 15, Fleeman, N., Saborido, C.M., Payne, K., Boland, A., Dickson, R., Dundar, Y., Santander, A.F., Howell, S., Newman, W., Oyee, J., The clinical effectiveness and cost-effectiveness of genotyping for CYP2D6 for the management of women with breast cancer treated with tamoxifen: a systematic review, Health Technology Assessement, Vol 15, No 33. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 26

28 Goetz, M.P., Knox, S.K., Suman, V.J., Rae, J.M., Safgren, S.L., Ames, M.M., Visscher, D.W., Reynolds, C., Couch, F.J., Lingle, W.L., The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast cancer research and treatment 101, Goetz, M.P., Rae, J.M., Suman, V.J., Safgren, S.L., Ames, M.M., Visscher, D.W., Reynolds, C., Couch, F.J., Lingle, W.L., Flockhart, D.A., Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. Journal of Clinical Oncology 23, Ingelman-Sundberg, M., Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. The pharmacogenomics journal 5, Irvin, W.J., Walko, C.M., Weck, K.E., Ibrahim, J.G., Chiu, W.K., Dees, E.C., Moore, S.G., Olajide, O.A., Graham, M.L., Canale, S.T., Genotype-guided tamoxifen dosing increases active metabolite exposure in women with reduced CYP2D6 metabolism: a multicenter study. Journal of Clinical Oncology 29, Kiyotani, K., Mushiroda, T., Imamura, C.K., Hosono, N., Tsunoda, T., Kubo, M., Tanigawara, Y., Flockhart, D.A., Desta, Z., Skaar, T.C., others, Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients. Journal of Clinical Oncology 28, Kiyotani, K., Mushiroda, T., Sasa, M., Bando, Y., Sumitomo, I., Hosono, N., Kubo, M., Nakamura, Y., Zembutsu, H., Impact of CYP2D6* 10 on recurrence-free survival in breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen therapy. Cancer science 99, Lammers, L.A., Mathijssen, R.H.J., Van Gelder, T., Bijl, M.J., De Graan, A.J.M., Seynaeve, C., Van Fessem, M.A., Berns, E.M., Vulto, A.G., Van Schaik, R.H.N., The impact of CYP2D6- predicted phenotype on tamoxifen treatment outcome in patients with metastatic breast cancer. British journal of cancer 103, Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 27

29 Lim, H.-S., Lee, H.J., Lee, K.S., Lee, E.S., Jang, I.-J., Ro, J., Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 25, McKinnon, R.A., Sorich, M.J., Ward, M.B., Cytochrome P450 Part I: Multiplicity and Function. Journal of Pharmacy Practice and Research 38, 55. Nowell, S.A., Ahn, J., Rae, J.M., Scheys, J.O., Trovato, A., Sweeney, C., MacLeod, S.L., Kadlubar, F.F., Ambrosone, C.B., Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients. Breast cancer research and treatment 91, Schroth, W., Antoniadou, L., Fritz, P., Schwab, M., Muerdter, T., Zanger, U.M., Simon, W., Eichelbaum, M., Brauch, H., Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes. Journal of Clinical Oncology 25, Simon, T., Verstuyft, C., Mary-Krause, M., Quteineh, L., Drouet, E., Méneveau, N., Steg, P.G., Ferrières, J., Danchin, N., Becquemont, L., Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. New England journal of medicine 360, Singh, M.S., Francis, P.A., Michael, M., Tamoxifen, cytochrome P450 genes and breast cancer clinical outcomes. The Breast 20, Thervet, E., Loriot, M.A., Barbier, S., Buchler, M., Ficheux, M., Choukroun, G., Toupance, O., Touchard, G., Alberti, C., Le Pogamp, P., Optimization of initial tacrolimus dose using pharmacogenetic testing. Clinical Pharmacology & Therapeutics 87, Wegman, P., Elingarami, S., Carstensen, J., Stal, O., Nordenskjold, B., Wingren, S., Genetic variants of CYP3A5, CYP2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Res 9, R7. Héloïse Bougères - Synthèse bibliographique 28

Pharmacogénétique MC Verdier 2009-2010

Pharmacogénétique MC Verdier 2009-2010 Pharmacogénétique MC Verdier 2009-2010 1/ Introduction / définition 2/ Moyens d investigation 3/ Pharmacogénétique des enzymes du métabolisme 4/ Pharmacogénétique des cibles 5/ La pharmacogénétique en

Plus en détail

Annexe III. Modifications apportees aux rubriques concernees de l information produit

Annexe III. Modifications apportees aux rubriques concernees de l information produit Annexe III Modifications apportees aux rubriques concernees de l information produit Remarque : Ces modifications des rubriques concernées du Résumé des caractéristiques du produit et de la notice sont

Plus en détail

OPIACES & DOSES EQUIANALGESIQUES. Extrait de la liste des médicaments de la PIC. Édition juin 2015

OPIACES & DOSES EQUIANALGESIQUES. Extrait de la liste des médicaments de la PIC. Édition juin 2015 OPIACES & DOSES EQUIANALGESIQUES Extrait de la liste des médicaments de la PIC Édition juin 2015 3. Opiacés Particularités Dose orale equival. à 10 mg de morphine 1 buprénorphine codéine fentanyl Agoniste/antagoniste

Plus en détail

Les microarrays: technologie pour interroger le génome

Les microarrays: technologie pour interroger le génome Les microarrays: technologie pour interroger le génome Patrick DESCOMBES patrick.descombes@frontiers-in-genetics.org Plate forme génomique NCCR Frontiers in Genetics Université de Genève http://genomics.frontiers-in-genetics.org

Plus en détail

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 8 septembre 2010

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 8 septembre 2010 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 8 septembre 2010 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans à compter du 4 juillet 2005 (JO du 14 juillet 2005) FASLODEX 250 mg/5 ml, solution

Plus en détail

CHAPITRE 4 - LA COMPLEXITÉ DES RELATIONS ENRE GÈNES, PHÉNOTYPES ET ENVIRONNEMENT

CHAPITRE 4 - LA COMPLEXITÉ DES RELATIONS ENRE GÈNES, PHÉNOTYPES ET ENVIRONNEMENT CHAPITRE 4 - LA COMPLEXITÉ DES RELATIONS ENRE GÈNES, PHÉNOTYPES ET ENVIRONNEMENT Introduction Tous les individus de la même espèce possèdent le même patrimoine génétique, cependant chaque individu est

Plus en détail

CANCER DU SEIN CHEZ LES FEMMES ÂGÉES

CANCER DU SEIN CHEZ LES FEMMES ÂGÉES CANCER DU SEIN CHEZ LES FEMMES ÂGÉES PARTICULARITÉS ÉPIDÉMIOLOGIQUES 40 000 nouveaux cas/an en France, 11 000 décès 45% des femmes atteintes ont plus de 65 ans La fréquence s accroît avec l âge, aux USA:

Plus en détail

METABOLISME DES MEDICAMENTS

METABOLISME DES MEDICAMENTS Chapitre 5 : METABOLISME DES MEDICAMENTS Objectifs - Savoir décrire les différentes voies métaboliques. - Savoir expliquer les conséquences du métabolisme des médicaments. - Etre capable d expliquer l

Plus en détail

Gene Predictis parce que je suis unique

Gene Predictis parce que je suis unique Gene Predictis parce que je suis unique Route de Chantemerle 64 - CP 160 - CH-1763 Granges-Paccot Téléphone: +41 26 466 15 45 Fax: +41 26 466 15 46 info@genepredictis.com www.genepredictis.com Gene Predictis

Plus en détail

AVIS DE LA COMMISSION. 3 avril 2002

AVIS DE LA COMMISSION. 3 avril 2002 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE République française AVIS DE LA COMMISSION 3 avril 2002 ANDROGEL 25mg, gel ANDROGEL 50mg, gel Boîte de 30 sachets Boîte de 100 sachets Laboratoires BESINS- International testostérone

Plus en détail

Les renseignements suivants sont destinés uniquement aux personnes qui ont reçu un diagnostic de cancer

Les renseignements suivants sont destinés uniquement aux personnes qui ont reçu un diagnostic de cancer Information importante pour les personnes atteintes d un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé Les renseignements suivants sont destinés uniquement aux personnes qui ont reçu un diagnostic

Plus en détail

Série : STL Spécialité biotechnologies SESSION 2014 BACCALAURÉAT TECHNOLOGIQUE

Série : STL Spécialité biotechnologies SESSION 2014 BACCALAURÉAT TECHNOLOGIQUE BACCALAURÉAT TECHNLGIQUE Série : STL Spécialité biotechnologies SESSIN 2014 CBSV : sous épreuve coefficient 4 Biotechnologies : sous épreuve coefficient 4 Durée totale de l épreuve: 4 heures Les sujets

Plus en détail

Les médicaments de la grippe Ahmed Ghoubontini Service de Maladies Infectieuses CHU La Rabta Tunis

Les médicaments de la grippe Ahmed Ghoubontini Service de Maladies Infectieuses CHU La Rabta Tunis Les médicaments de la grippe Ahmed Ghoubontini Service de Maladies Infectieuses CHU La Rabta Tunis Introduction Les virus de la grippe sont des virus «instables». Les virus actuellement en circulation

Plus en détail

Les Thérapies ciblées Dix ans après... Evaluation médicale

Les Thérapies ciblées Dix ans après... Evaluation médicale Les Thérapies ciblées Dix ans après... Evaluation médicale Dominique JAUBERT Oncologie-Hématologie Clinique Tivoli BORDEAUX Réseau de cancérologie d Aquitaine La recherche de nouvelles molécules anticancéreuses

Plus en détail

Cancer inflammatoire du sein Traitement, survie et récurrences

Cancer inflammatoire du sein Traitement, survie et récurrences inflammatoire du sein Traitement, survie et récurrences Huguette Nguele Meke Introduction Le cancer du sein est une maladie gave et fréquente qui touche une femme sur 11 au cours de sa vie et qui est diagnostiqué

Plus en détail

Avis 18 décembre 2013

Avis 18 décembre 2013 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 18 décembre 2013 Le projet d avis adopté par la Commission de la Transparence le 6 novembre 2013 a fait l objet d une audition le 4 décembre 2013 AFINITOR 5 mg, comprimé

Plus en détail

23. Interprétation clinique des mesures de l effet traitement

23. Interprétation clinique des mesures de l effet traitement 23. Interprétation clinique des mesures de l effet traitement 23.1. Critères de jugement binaires Plusieurs mesures (indices) sont utilisables pour quantifier l effet traitement lors de l utilisation d

Plus en détail

Médecine personnalisée, de quoi parle-t on? Dominique Stoppa-Lyonnet

Médecine personnalisée, de quoi parle-t on? Dominique Stoppa-Lyonnet Médecine personnalisée, de quoi parle-t on? Dominique Stoppa-Lyonnet Octobre 2014 Médecine «génomique» personnalisée La médecine «génomique» personnalisée repose sur l identification de sous-groupes de

Plus en détail

Chapitre 3. La complexité des relations entre gènes, phénotypes et environnement.

Chapitre 3. La complexité des relations entre gènes, phénotypes et environnement. Chapitre 3. La complexité des relations entre gènes, phénotypes et environnement. Les gènes gouvernent la synthèse des protéines qui participent à la réalisation du phénotype mais d'autres éléments, comme

Plus en détail

Vers l individualisation des prescriptions en oncologie : rôle du génome constitutionnel

Vers l individualisation des prescriptions en oncologie : rôle du génome constitutionnel Vers l individualisation des prescriptions en oncologie : rôle du génome constitutionnel Jacques Robert I NSERM U916 I nstitut Bergonié Université de Bordeaux Le génome constitutionnel 3 milliards de paires

Plus en détail

Rapport PharmaQx de JEAN TREMBLAY

Rapport PharmaQx de JEAN TREMBLAY PRODUIT PAR Rapport PharmaQx de JEAN TREMBLAY TABLE DES MATIÈRES Introduction...1 Sommaire génétique...5 Sommaire pharmacogénétique......... 6 ANALGÉSIE Codéine...8 Oxycodone...9 Tramadol...10 CANCER,

Plus en détail

THÈME 3 : DU GÉNOTYPE AU PHÉNOTYPE. CHAPITRE 1 : la relation entre ADN et protéines

THÈME 3 : DU GÉNOTYPE AU PHÉNOTYPE. CHAPITRE 1 : la relation entre ADN et protéines THÈME 3 : DU GÉNOTYPE AU PHÉNOTYPE CHAPITRE 1 : la relation entre ADN et protéines Les caractères d un individu dépendent de plusieurs facteurs : certains dépendent des caractères présents dans la famille

Plus en détail

Tumeurs du sein triple négatif: Biologie moléculaire et projets de recherche

Tumeurs du sein triple négatif: Biologie moléculaire et projets de recherche 64 ème réunion du GERM Tumeurs du sein triple négatif: Biologie moléculaire et projets de recherche Tumeurs du sein triple négatif (TN) 12-17% des cancers du sein Contexte familial porteuses des mutations

Plus en détail

Les traitements des cancers du sein - Chimiothérapie

Les traitements des cancers du sein - Chimiothérapie Coalition européenne contre le cancer du sein Document extrait du site Version imprimable Les traitements des cancers du sein - Chimiothérapie Oeuvre collective de la FNCLCC Extrait de Comprendre le cancer

Plus en détail

A- Exploiter des animations pour repérer une mutation et étudier son mécanisme de réparation.

A- Exploiter des animations pour repérer une mutation et étudier son mécanisme de réparation. THEME 1A : Expression, stabilité et variation du patrimoine génétique Chapitre 2 : Variabilité Génétique et Mutation de l ADN TP-3-: Réparation de l ADN, mutations et polyallélisme Les mutations de l ADN

Plus en détail

Contraception et risque génétique de cancer

Contraception et risque génétique de cancer Dr Emilie Faller, Dr Eric Bautrant, Centre l Avancée, Clinique AXIUM efaller@l-avancee.fr Contraception et risque génétique de cancer Plus de 100 millions de femmes dans le monde prennent la pilule 10%

Plus en détail

Les conférences de consensus: comparaison, synthèse. Saint-Gallen Nice-Saint-Paul NCCN

Les conférences de consensus: comparaison, synthèse. Saint-Gallen Nice-Saint-Paul NCCN Les conférences de consensus: comparaison, synthèse Saint-Gallen Nice-Saint-Paul NCCN C Cuvier, Journées de sénologie interactive 2011 Nice-Saint-Paul; 4 ème édition Saint-Gallen; 12 ème conférence NCCN

Plus en détail

AVIS DE LA COMMISSION. 10 novembre 2004

AVIS DE LA COMMISSION. 10 novembre 2004 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 10 novembre 2004 GEMZAR 200 mg, lyophilisat pour usage parentéral (IV) Flacon de 10 ml GEMZAR 1000 mg, lyophilisat pour usage parentéral

Plus en détail

Livret des nouveaux anticoagulants oraux. Ce qu il faut savoir pour bien gérer leur utilisation

Livret des nouveaux anticoagulants oraux. Ce qu il faut savoir pour bien gérer leur utilisation Livret des nouveaux anticoagulants oraux Ce qu il faut savoir pour bien gérer leur utilisation DONNÉES DU PATIENT Nom Adresse Tél MÉDECIN TRAITANT Nom Adresse Tél SPÉCIALISTE Nom Hôpital Tél MÉDICAMENT

Plus en détail

L accès au marché d un médicament :

L accès au marché d un médicament : L accès au marché d un médicament : Avant de se retrouver derrière le comptoir d une pharmacie, un médicament passe par différentes phases, de la découverte de la molécule à la fixation de son prix par

Plus en détail

Résumé. Delphine Théard

Résumé. Delphine Théard Delphine Théard Département de Biologie Cellulaire, section Biologie Cellulaire des Membranes, Centre Medical Universitaire de Groningue, Université de Groningue, 9713 AV Groningue, Pays-Bas - 135 - Résumé

Plus en détail

Dossier d information sur les bêtabloquants

Dossier d information sur les bêtabloquants Dossier d information sur les bêtabloquants Septembre 2014 I. Rappel sur les récepteurs bêta-adrénergiques Il y a actuellement 3 sortes de récepteurs bêta-adrénergiques connus: - Les récepteurs 1 qui sont

Plus en détail

VI. L APPORT DES MARQUEURS MOLECULAIRES. A. Définitions

VI. L APPORT DES MARQUEURS MOLECULAIRES. A. Définitions VI. L APPORT DES MARQUEURS MOLECULAIRES Comme nous l avons vu précédemment, l étude des caractères quantitatifs est fondée sur l analyse statistique des performances mesurées des individus. Il en est de

Plus en détail

LOOK, FEEL AND LIVE BETTER. Santé respiratoire

LOOK, FEEL AND LIVE BETTER. Santé respiratoire LOOK, FEEL AND LIVE BETTER Santé respiratoire : asthme et rhume des foins L obstruction des voies respiratoires et les symptômes de l asthme, ainsi que les manifestations similaires du rhume des foins,

Plus en détail

Montréal, 24 mars 2015. David Levine Président et chef de la direction DL Strategic Consulting. DL Consulting Strategies in Healthcare

Montréal, 24 mars 2015. David Levine Président et chef de la direction DL Strategic Consulting. DL Consulting Strategies in Healthcare Montréal, 24 mars 2015 David Levine Président et chef de la direction DL Strategic Consulting 1 RSSPQ, 2013 2 MÉDECINE INDIVIDUALISÉE Médecine personnalisée Médecine de précision Biomarqueurs Génomique

Plus en détail

Foie, Médicaments et alcool Bases Pharmacologiques. Dr. Fabien DESPAS Service de Pharmacologie Médicale Facultés de Médecine de Toulouse

Foie, Médicaments et alcool Bases Pharmacologiques. Dr. Fabien DESPAS Service de Pharmacologie Médicale Facultés de Médecine de Toulouse Foie, Médicaments et alcool Bases Pharmacologiques Dr. Fabien DESPAS Service de Pharmacologie Médicale Facultés de Médecine de Toulouse 1 Déclaration conflits d intérêts Aucun conflit d intérêt à déclarer

Plus en détail

Hormonothérapie des cancers du sein. Prise en charge pratique basée sur l efficacité attendue et les effets secondaires. (M.NAMER)

Hormonothérapie des cancers du sein. Prise en charge pratique basée sur l efficacité attendue et les effets secondaires. (M.NAMER) Hormonothérapie des cancers du sein. Prise en charge pratique basée sur l efficacité attendue et les effets secondaires. (M.NAMER) L hormonothérapie est un des 2 traitements systémiques des cancers du

Plus en détail

Virginie Ancrenaz, PhD Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques, HUG. Colloque Vaud-Genève Jeudi 6 juin 2013

Virginie Ancrenaz, PhD Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques, HUG. Colloque Vaud-Genève Jeudi 6 juin 2013 Virginie Ancrenaz, PhD Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques, HUG Colloque Vaud-Genève Jeudi 6 juin 2013 Introduction Méthodes in vitro Cellules Microsomes Supersomes Méthodes in vivo - Génotypage

Plus en détail

Nouveaux anti-thrombotiques. Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1

Nouveaux anti-thrombotiques. Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1 Nouveaux anti-thrombotiques Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1 Classification Antithrombines directes o Lépirudine REFLUDAN o Désirudine

Plus en détail

La médecine personnalisée Daniel Locker Professeur honoraire Université Orléans

La médecine personnalisée Daniel Locker Professeur honoraire Université Orléans La médecine personnalisée Daniel Locker Professeur honoraire Université Orléans Introduction En 1992, l introduction d'un anticorps monoclonal, l herceptine, pour le traitement du cancer du sein a donné

Plus en détail

La Codéine? Parlons-en INFORMER

La Codéine? Parlons-en INFORMER La Codéine? Parlons-en INFORMER Qu est-ce que la codéine? La Codéine, ou méthylmorphine, est l'un des alcaloïdes contenus dans le pavot (papaverum somniferum). La codéine est un antalgique puissant (de

Plus en détail

ANNEXE III. Modifications apportées aux rubriques pertinentes du résumé des caractéristiques du produit, de l étiquetage et de la notice

ANNEXE III. Modifications apportées aux rubriques pertinentes du résumé des caractéristiques du produit, de l étiquetage et de la notice ANNEXE III Modifications apportées aux rubriques pertinentes du résumé des caractéristiques du produit, de l étiquetage et de la notice 20 RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT Ce médicament fait l objet

Plus en détail

9 LE CAS DES SITUATIONS PARTICULIERES

9 LE CAS DES SITUATIONS PARTICULIERES LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES MEDICAMENTEUSES ET NON MEDICAMENTEUSES alimentation variée comprenant des végétaux et des fruits, exercice physique régulier, diminuer les excès de graisse et d'alcool. Il

Plus en détail

1. Recommandations de l AFSSAPS

1. Recommandations de l AFSSAPS E08-1 E08 Hypolipémiants Depuis une dizaine d années de nombreux résultats se sont accumulés pour prouver l intérêt de l abaissement du LDL-cholestérol en prévention primaire et secondaire des évènements

Plus en détail

: des cas cliniques. Barbara Broers Lugano le 16 octobre 2003

: des cas cliniques. Barbara Broers Lugano le 16 octobre 2003 : des cas cliniques Barbara Broers Lugano le 16 octobre 2003 Angélique (32 ans), au cabinet. Traitement de maintenance à la méthadone depuis 5 ans (50 mg/jour). Travaille, vit avec son ami (non-toxicomane)

Plus en détail

Les incontournables 2014 en cancérologie Pneumologie Les thérapies ciblées dans le cadre de l AMM en octobre 2014

Les incontournables 2014 en cancérologie Pneumologie Les thérapies ciblées dans le cadre de l AMM en octobre 2014 Les incontournables 2014 en cancérologie Pneumologie Les thérapies ciblées dans le cadre de l AMM en octobre 2014 Anne-Claire TOFFART EGFR mutés Gefitinib 250 mg x 1/J Cp 250 mg Erlotinib 150 mg x 1/J

Plus en détail

Demandeur Nom de fantaisie Dosage Forme pharmaceutique Voie d administration Danemark Valera Pharmaceuticals

Demandeur Nom de fantaisie Dosage Forme pharmaceutique Voie d administration Danemark Valera Pharmaceuticals ANNEXE I LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LE DOSAGE DU MÉDICAMENT, LA VOIE D ADMINISTRATION, LE DEMANDEUR, LE TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES

Plus en détail

Prise en charge multimodale du cancer du sein modèle du traitement ciblé

Prise en charge multimodale du cancer du sein modèle du traitement ciblé Prise en charge multimodale du cancer du sein modèle du traitement ciblé M. Berlière Clinique du Sein Centre du Cancer Cliniques Universitaires St Luc Quand la cible n est pas seulement la tumeur mais

Plus en détail

2 Les traitements. Les traitements médicamenteux du cancer du sein. Informations-clés

2 Les traitements. Les traitements médicamenteux du cancer du sein. Informations-clés Les traitements médicamenteux du cancer du sein Ce document présente les différents traitements médicamenteux du cancer du sein. Il a pour but d aider les patientes et leurs proches à mieux comprendre:

Plus en détail

Métabolisme interspécifique et applications

Métabolisme interspécifique et applications Métabolisme interspécifique et applications 2 Sommaire a. A l échelle du système b. A l échelle enzymatique c. Variations à l échelle de la race / de l individu II. Et en pratique 1 3 Introduction Définition

Plus en détail

Nouveautés thérapeutiques en Cancérologie. Dr Sophie Sadot-Lebouvier ICO-Centre René Gauducheau

Nouveautés thérapeutiques en Cancérologie. Dr Sophie Sadot-Lebouvier ICO-Centre René Gauducheau Nouveautés thérapeutiques en Cancérologie Dr Sophie Sadot-Lebouvier ICO-Centre René Gauducheau Généralités Taux pour 100 000 habitants 150,000 Évolution de l incidence 112,500 75,000 37,500 Prostate Sein

Plus en détail

CANCERS : TRAITEMENTS SYSTEMIQUES. Pierre KERBRAT

CANCERS : TRAITEMENTS SYSTEMIQUES. Pierre KERBRAT CANCERS : TRAITEMENTS SYSTEMIQUES Pierre KERBRAT CANCERS : TRAITEMENTS SYSTEMIQUES CIBLES METHODES - ADN chimiothérapie - Récepteurs hormonaux hormonothérapie - Voies d'activation thérapies ciblées Processus

Plus en détail

Hémostase. Laboratoire d Hématologie Angers. Octobre 2012 Cours IFSI

Hémostase. Laboratoire d Hématologie Angers. Octobre 2012 Cours IFSI Hémostase Laboratoire d Hématologie Angers Octobre 2012 Cours IFSI Introduction (2) Activation simultanée de différentes fonctions biologiques spécifiques ayant des cinétiques différentes, et se succédant

Plus en détail

Avis 18 septembre 2013

Avis 18 septembre 2013 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 18 septembre 2013 MEGACE 160 mg, comprimé B/30 (CIP : 336 047-2) Laboratoire SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM DCI Code ATC (2011) Motif de l examen Liste concernée Indication

Plus en détail

DOSSIER DE PRESSE 4 octobre 2010 L ARC ET LA RECHERCHE SUR LES TRAITEMENTS DES CANCERS DU SEIN

DOSSIER DE PRESSE 4 octobre 2010 L ARC ET LA RECHERCHE SUR LES TRAITEMENTS DES CANCERS DU SEIN DOSSIER DE PRESSE 4 octobre 2010 L ARC ET LA RECHERCHE SUR LES TRAITEMENTS DES CANCERS DU SEIN SOMMAIRE Communiqué de presse...p.3 Mettre au point des traitements pour les cancers du sein insensibles aux

Plus en détail

CYCLE CELLULAIRE et CANCER. L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie «Module Génomique Tumorale», Novembre 2011

CYCLE CELLULAIRE et CANCER. L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie «Module Génomique Tumorale», Novembre 2011 CYCLE CELLULAIRE et CANCER L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie «Module Génomique Tumorale», Introduction Le cycle cellulaire est l'ensemble des modifications qu'une cellule subit entre sa

Plus en détail

Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens

Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens Pharmacologie Clinique des Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens propriétés pharmacocinétiques Aude FERRAN Pharmacocinétique des AINS 1. Administration/Absorption 2. Distribution Accumulation dans les zones

Plus en détail

La morphine. Alternatives / associations

La morphine. Alternatives / associations Douleur et cancer La morphine Alternatives / associations Tous les droits d auteurs sont réservés à l Institut UPSA de la douleur. Toute modification est interdite. Toute reproduction ou utilisation est

Plus en détail

Quel antidépresseur pour quel patient?

Quel antidépresseur pour quel patient? Quel antidépresseur pour quel patient? Prof CB Eap Unité de pharmacogénétique et Psychopharmacologie clinique Centre des Neurosciences Psychiatriques Département de Psychiatrie - CHUV Hôpital de Cery Chin.eap@chuv.ch

Plus en détail

Maladies communes (multifactorielles)

Maladies communes (multifactorielles) Maladies communes (multifactorielles) Des variations individuelles (polymorphismes) au niveau de certains gènes peuvent prédisposer (ou protéger) à une maladie en interaction avec des facteurs de l environnement

Plus en détail

Chapitre III Les anomalies de la régulation de la glycémie

Chapitre III Les anomalies de la régulation de la glycémie Chapitre III Les anomalies de la régulation de la glycémie -I -Unité et diversité des diabètes Mesures de la glycémie en continu chez un patient diabétique 1 Les critères de diagnostic du diabète 2 3 Conclusion

Plus en détail

BL01 : Environnement agro-industriel et cancer

BL01 : Environnement agro-industriel et cancer Note : ce document n est qu une prise de note rédigée pendant le cours de BL01. Il ne peut donc se substituer au cours d autant plus qu il est souvent incomplet (la 2 ème heure était souvent celle de la

Plus en détail

Comment une cellule en G0 peut rentrer en G1

Comment une cellule en G0 peut rentrer en G1 Comment une cellule en G0 peut rentrer en G1 Les cellules-filles, dès la sortie de mitose, peuvent entrer en phase G0, stade de non division ou de «quiescence». La plupart des cellules dans un organisme

Plus en détail

15/05/2013 CRITÈRES PHARMACOÉCONOMIQUES DANS L ÉLABORATION D UNE LISTE DE MÉDICAMENTS À REMBOURSER. L accès au médicament au Canada

15/05/2013 CRITÈRES PHARMACOÉCONOMIQUES DANS L ÉLABORATION D UNE LISTE DE MÉDICAMENTS À REMBOURSER. L accès au médicament au Canada INTRODUCTION À L ÉVALUATION ÉCONOMIQUE PLAN DU COURS CRITÈRES PHARMACOÉCONOMIQUES DANS L ÉLABORATION D UNE LISTE DE MÉDICAMENTS À REMBOURSER. L accès au médicament au Canada Rôle de l évaluation économique

Plus en détail

Référentiel cancers du sein localement avancé et métastatique - Janvier 2013

Référentiel cancers du sein localement avancé et métastatique - Janvier 2013 Référentiel cancers du sein localement avancé et métastatique - Janvier 2013 Introduction Les grandes lignes des recommandations ABC 1 et les «ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment

Plus en détail

HALOPERIDOL (HALDOL ) VIDAL 2009

HALOPERIDOL (HALDOL ) VIDAL 2009 1 HALOPERIDOL (HALDOL ) VIDAL 2009 Formes pharmaceutiques disponibles : Comprimés 1 mg et 5 mg, solution buvable mg/ml, injectable 5mg/mL (IV ou IM), forme d action prolongée (Haldol decanoas). Halopéridol

Plus en détail

CHAPITRE 3 LA SYNTHESE DES PROTEINES

CHAPITRE 3 LA SYNTHESE DES PROTEINES CHAITRE 3 LA SYNTHESE DES ROTEINES On sait qu un gène détient dans sa séquence nucléotidique, l information permettant la synthèse d un polypeptide. Ce dernier caractérisé par sa séquence d acides aminés

Plus en détail

Interactions médicamenteuses

Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses Jean-Paul Viard Centre de Diagnostic et de Thérapeutique Hôtel-Dieu de Paris jean-paul.viard@htd.aphp.fr Module 11 21/09/11 Plan Introduction Interactions pharmacodynamiques

Plus en détail

Interactions médicamenteuses et statines

Interactions médicamenteuses et statines Interactions médicamenteuses et statines Elisabeth Polard-Riou CRPV de Rennes FMC Dinan le 13 Février 2013 Interactions médicamenteuses Prise en compte quand impact clinique (efficacité/sécurité) Exploration

Plus en détail

PHENOTYPE - GENOTYPE Le phénotype d un individu : - peut être observé uniquement à l échelle moléculaire et à l échelle cellulaire PROTEINES ENZYMES

PHENOTYPE - GENOTYPE Le phénotype d un individu : - peut être observé uniquement à l échelle moléculaire et à l échelle cellulaire PROTEINES ENZYMES REVISIONS DE 1 S. Vous devez indiquer pour chaque proposition si celle-ci est vraie (V) ou fausse (F) en cochant la case correspondante ; une abstention ou une réponse trop peu lisible seront considérées

Plus en détail

Le système endocrine : définitions-généralités

Le système endocrine : définitions-généralités Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 1 sur 12 Le système endocrine : définitions-généralités Endocrinologie: Science de la régulation à distance des fonctions cellulaires

Plus en détail

Tutoriel pour les enseignants de lycée. Rappel du contenu des programmes au lycée en classe de seconde

Tutoriel pour les enseignants de lycée. Rappel du contenu des programmes au lycée en classe de seconde Tutoriel pour les enseignants de lycée Ce document sert à l enseignant pour préparer différentes séquences pédagogiques afin d aborder : les questions de la génétique, des maladies génétiques, et les métiers

Plus en détail

Partie II : Maintien de l intégrité de l organisme

Partie II : Maintien de l intégrité de l organisme Partie II : Maintien de l intégrité de l organisme Chapitre I : Mécanismes de l'homéostasie Introduction : exemple de la régulation de la glycémie Chez un sujet en bonne santé, la glycémie est d environ

Plus en détail

Chimioprévention du cancer du sein en cas de mutation BRCA1/2. Marc Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis

Chimioprévention du cancer du sein en cas de mutation BRCA1/2. Marc Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis Chimioprévention du cancer du sein en cas de mutation BRCA1/2 Marc Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis Chimioprévention Buts: réduire la mortalité par cancer Le problème doit être un

Plus en détail

TYROSINES KINASES ET CANCER

TYROSINES KINASES ET CANCER I/ GÉNÉRALITÉ SUR SIGNALISATION CELLULAIRE TYROSINES KINASES ET CANCER Les cellules fonctionnent en harmonie via des transferts d information, c est la signalisation. Le signal passe directement dans la

Plus en détail

Communiqué de presse. Bâle, le 12 décembre 2009

Communiqué de presse. Bâle, le 12 décembre 2009 Communiqué de presse Bâle, le 12 décembre 2009 Meilleures chances de guérison pour les patientes souffrant de cancer du sein HER2- positif de stade précoce lorsqu elles reçoivent Herceptin pendant un an

Plus en détail

INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE PASSAGES TRANSMEMBRANAIRES

INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE PASSAGES TRANSMEMBRANAIRES Chapitre 2 : INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE PASSAGES TRANSMEMBRANAIRES Objectifs - Savoir définir et expliquer les différentes phases du devenir du médicament dans l organisme. - Savoir définir les

Plus en détail

27 ème JOURNEE SPORT ET MEDECINE Dr Roukos ABI KHALIL Digne Les Bains 23 novembre 2013

27 ème JOURNEE SPORT ET MEDECINE Dr Roukos ABI KHALIL Digne Les Bains 23 novembre 2013 27 ème JOURNEE SPORT ET MEDECINE Dr Roukos ABI KHALIL Digne Les Bains 23 novembre 2013 Les Nouveaux Anticoagulants Oraux (NACO) dans la maladie thrombo embolique veineuse INTRODUCTION Thrombose veineuse

Plus en détail

TD Révision BIO57. Connaissance et Technique du gène

TD Révision BIO57. Connaissance et Technique du gène TD Révision BIO57 Connaissance et Technique du gène Novembre 2007 Cécile BAUDOT cecile.baudot@medecine.univ-mrs.fr INSERM 910 «Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle» Maladies Neuromusculaires Le

Plus en détail

LISTE DES ANALYSES DU LABORATOIRE UPPC. DP-CHUV - Hôpital de Cery

LISTE DES ANALYSES DU LABORATOIRE UPPC. DP-CHUV - Hôpital de Cery Prof. associé. C. B. Eap labo.uppc@chuv.ch Tél. 021 314 22 64 Fax 021 314 24 44 LISTE DES S DU LABORATOIRE UPPC DP-CHUV - Hôpital de Cery Description du matériel nécessaire, des méthodes utilisées, des

Plus en détail

Caractériser les anomalies de la voie Her2 aiderait-il à mieux traiter? Fabrice Andre Gustave Roussy

Caractériser les anomalies de la voie Her2 aiderait-il à mieux traiter? Fabrice Andre Gustave Roussy Caractériser les anomalies de la voie Her2 aiderait-il à mieux traiter? Fabrice Andre Gustave Roussy Cancers du sein avec amplification ERBB2 10-15% breast cancer Amplification Expression Her2: discovered

Plus en détail

Communiqué de presse. Bâle, le 17 août 2011

Communiqué de presse. Bâle, le 17 août 2011 Communiqué de presse Bâle, le 17 août 2011 La FDA homologue Zelboraf (vémurafénib) et son test diagnostique compagnon, tous deux des produits Roche, pour la prise en charge du mélanome métastatique à gène

Plus en détail

L'apport de l'étude des génomes : les innovations génétiques.

L'apport de l'étude des génomes : les innovations génétiques. Introduction : L'apport de l'étude des génomes : les innovations génétiques. Au sein du vivant, les espèces se différencient les unes des autres par l existence de gènes différents. Au sein d une espèce,

Plus en détail

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 31 mai 2006

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 31 mai 2006 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 31 mai 2006 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée limitée conformément au décret du 27 octobre 1999 (JO du 30 octobre 1999) et à l arrêté du 15 décembre

Plus en détail

Symptômes anxieux et traitement médicamenteux en pratique. Symptômes anxieux et traitement médicamenteux en pratique

Symptômes anxieux et traitement médicamenteux en pratique. Symptômes anxieux et traitement médicamenteux en pratique 76 e Assemblée annuelle de la Société Suisse de Médecine interne Lausanne, le 21 mai 2008 Dr Ch. Bryois, M.E.R. & C.C. Médecin-Directeur du S.P.O. 1197 Prangins Les troubles anxieux sont maintenant bien

Plus en détail

Cours d introduction à la génétique de la souris Notion de Souche

Cours d introduction à la génétique de la souris Notion de Souche Cours d introduction à la génétique de la souris Notion de Souche Introduction: - Réponse d un animal à l expérimentation (diapo 1) Facteurs environnementaux et propres à l animal - Notion d animal standardisé

Plus en détail

Apport de la pharmacocinétique au suivi thérapeutique pharmacologique

Apport de la pharmacocinétique au suivi thérapeutique pharmacologique Apport de la pharmacocinétique au suivi thérapeutique pharmacologique Pr F. STANKE-LABESQUE Laboratoire de pharmacologie CHU Grenoble INSERM 1042 Voies d administration Médicament = Principe(s) actif(s)+

Plus en détail

CANCER DU SEIN DE LA FEMME AGEE : QUELS TRAITEMENTS? A.BARKAT Clin gyn obs. CHU Constantine 7ème Congrès de la SAERM ALGER 14-15/03/09

CANCER DU SEIN DE LA FEMME AGEE : QUELS TRAITEMENTS? A.BARKAT Clin gyn obs. CHU Constantine 7ème Congrès de la SAERM ALGER 14-15/03/09 CANCER DU SEIN DE LA FEMME AGEE : QUELS TRAITEMENTS? A.BARKAT Clin gyn obs. CHU Constantine 7ème Congrès de la SAERM ALGER 14-15/03/09 INTRODUCTION 1 er cancer féminin avec l age age moyen: 48 ans expérience

Plus en détail

Contraception orale et BRCA. M. Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis

Contraception orale et BRCA. M. Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis Contraception orale et BRCA M. Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis CO et cancer du sein: Métaanalyse (1) Collaborative group on hormonal factors in breast cancer 54 études reprises; 53

Plus en détail

CELEBREX 100 MG ET 200 MG, COMPRIME RAPPORT PUBLIC D EVALUATION

CELEBREX 100 MG ET 200 MG, COMPRIME RAPPORT PUBLIC D EVALUATION CELEBREX 100 MG ET 200 MG, COMPRIME RAPPORT PUBLIC D EVALUATION INTRODUCTION Une extension d indication a été octroyée au laboratoire PFIZER le 02 février 2007 pour sa spécialité Celebrex 100 mg et 200

Plus en détail

Communiqué de presse

Communiqué de presse Communiqué de presse Bâle, le 26 mars 2007 Herceptin reçoit des autorités européennes un avis favorable préconisant son utilisation en association avec un inhibiteur de l aromatase dans le traitement du

Plus en détail

Aujourd hui, il y a plus de consortium, ce qui permet des avancées plus rapides.

Aujourd hui, il y a plus de consortium, ce qui permet des avancées plus rapides. GFMOM 20/01/2012 Cours 2 partie 2 T. Bourgeron II. LA CYTOGENETIQUE Nous allons étudier les anomalies chromosomiques des plus grossières aux plus fines. Ces anomalies peuvent être retrouvées dans la population

Plus en détail

Applications pratiques des analyses moléculaires à partir de tissus en oncologie : le point de vue du clinicien

Applications pratiques des analyses moléculaires à partir de tissus en oncologie : le point de vue du clinicien Applications pratiques des analyses moléculaires à partir de tissus en oncologie : le point de vue du clinicien BOUSQUET Guilhem Paris, 7 décembre 2011 Analyses moléculaires Diagnostic Facteurs pronostiques

Plus en détail

Interprétation des résultats et troubleshooting

Interprétation des résultats et troubleshooting Interprétation des résultats et troubleshooting Le Service de séquençage du Centre d innovation Génome Québec et Université McGill utilise des appareils 3730xl DNA Analyzer d Applied Biosystems. Cette

Plus en détail

Immunité anti-tumorale

Immunité anti-tumorale Immunité anti-tumorale Professeur M GUENOUNOU Laboratoire d Immunologie & Microbiologie UFR de Pharmacie 51100 REIMS 1- Cellules tumorales - Une tumeur est une prolifération clonale issue d une cellule

Plus en détail

TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX PAR VOIE ORALE DANS LE CANCER DU SEIN

TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX PAR VOIE ORALE DANS LE CANCER DU SEIN TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX PAR VOIE ORALE DANS LE CANCER DU SEIN Emilie Petit-Jean, Danielle Prébay Pharmaciens Centre Paul Strauss Le 16/10/2014 à Strasbourg et le 23/10/2014 à Nancy LES THÉRAPIES ORALES

Plus en détail

Cancer du sein: soins 2015

Cancer du sein: soins 2015 Cancer du sein: soins 2015 Nouveautés thérapeutiques en pathologie mammaire métastatique Pr. Lionel D Hondt (M.D., Ph.D.) Chef du Service d Oncologie CHU UCL Dinant-Godinne CHU Charleroi, 02 octobre 2015

Plus en détail

Annexe III. Modifications des rubriques concernées des Résumés des caractéristiques du produit et des notices

Annexe III. Modifications des rubriques concernées des Résumés des caractéristiques du produit et des notices Annexe III Modifications des rubriques concernées des Résumés des caractéristiques du produit et des notices Note : Ce Résumé des Caractéristiques du Produit, cet étiquetage et cette notice sont le résultat

Plus en détail

TYPAGE HLA CROSSMATCH ANTICORPS ANTI-HLA

TYPAGE HLA CROSSMATCH ANTICORPS ANTI-HLA 16/11/12 TYPAGE HLA CROSSMATCH ANTICORPS ANTI-HLA Chantal GAUTREAU LABORATOIRE HLA S E R V I C E D I M M U N O L O G I E E T D H I S T O C O M PAT I B I L I T É, A P - H P, HÔPITAL SAINT LOUIS, PARIS,

Plus en détail

Les nouveaux anticoagulants

Les nouveaux anticoagulants Les nouveaux anticoagulants Dabigatran le plus avancé : Inhibiteur direct de la thrombine. Rely 18000 patients. 2 prises 2 dosages. L'un plus efficace l'autre moins dangereux Rivaroxaban : Inhibiteur Xa.

Plus en détail