Oncologie médicale. nouveautés en médecine M. S.Aapro. Prévention. Ganglion sentinelle: risques CANCER DU SEIN

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1 nouveautés en médecine 2007 Oncologie médicale Rev Med Suisse 2008 ; 4 : M. S.Aapro Dr Matti S.Aapro Institut multidisciplinaire d oncologie (IMO) Clinique de Genolier, 1272 Genolier maapro@genolier.net Medical oncology The 2007 vintage leads to renewed enthusiasm in medical oncology, as published data with major impact on daily practice relate to many areas. While we do not review congress abstracts, exceptions are needed to this rule. Indeed, after renal cell cancer patients, we now see patients with another tumor, difficult to treat so far, being offered some hope : hepatocarcinoma has been the focus of recent attention. While many of the reviewed papers are about «targeted» cancer treatment, progress in chemotherapy data is also remarkable. One simply continues to regret the lack of focused studies which would improve on the response rates and survival impact. One may hope that the near future will deliver on this, leading to an increased treatment effectiveness and decreased exposure to unjustified toxicity. CANCER DU SEIN Prévention La prévention du cancer du sein par l utilisation de tamoxifène est une proposition qui reste valable, même si les inconvénients sont tels que beaucoup de patientes préfèrent des alternatives, qui seront discutées plus loin. L étude italienne nous rappelle que toutes les femmes n ont pas le même niveau de risque pour le développement d un cancer du sein et que c est dans la catégorie à haut risque que le bénéfice est indubitable, avec une diminution de 76% du risque (6,3 cas par 1000 annéesfemmes dans le bras placebo, contre 1,50 dans le bras avec tamoxifène). 1 Même s il s agit d une réduction de risque après le premier cancer et non pas de prévention, il est important de noter les résultats d une étude prospective sur 2437 patientes ayant été traitées pour un cancer du sein, randomisées entre une diète tendant à réduire le contenu en graisses et la continuation d une diète nord-américaine classique. 2 Dans le groupe contrôle, 12,4% des patientes ont présenté un événement à mettre en relation avec un cancer du sein, contre 9,8% dans le groupe ayant suivi la diète. Remarquons en passant que les patientes n ont pratiquement pas perdu de poids, la diminution étant en moyenne de 2,8 kg au bout de deux ans. Dans le cadre de la prévention du cancer du sein familial, notons la publication d une analyse Cochrane qui renforce les bases existantes pour le développement de centres spécialisés de conseil génétique. 3 Ganglion sentinelle: risques L année 2007 a été riche dans les développements en oncologie médicale publiés dans des revues médicales. Elle a aussi été riche en communications lors des congrès, mais cette revue ne s y attache pas sauf exception. Après le progrès notable dans le domaine des carcinomes rénaux en 2006, nous voyons arriver un traitement prometteur pour l hépatocarcinome. Plusieurs des articles revus mettent l accent sur les thérapeutiques «ciblées», mais le progrès des chimiothérapies est notable. Le seul regret est de noter que les efforts pour mieux définir l emploi des médicaments en fonction des caractéristiques de la cellule cancéreuse sont modestes. On peut espérer que les années à venir donneront ces indications précises, augmentant l efficacité de certains médicaments et diminuant le nombre de patients exposés à une toxicité inutile. Un suivi à long terme de l une des premières évaluations du ganglion sentinelle a été présenté récemment, indiquant que dans cette étude, il y avait huit cas de faux négatifs sur 174 ganglions sentinelles qualifiés de négatifs. Dans le bras de l étude où il n a pas été pratiqué de chirurgie complémentaire pour vérifier le résultat du ganglion, on ne met en évidence, après un suivi médian de 79 mois, qu un seul cas de rechute locale contre les huit cas statistiquement attendus. 4 Ces observations posent deux questions. Peut-on accepter un taux de faux négatifs de plus de 4%, alors que la tradition (à revoir!) est de déterminer l in- 0 Revue Médicale Suisse 16 janvier 2008 Revue Médicale Suisse 16 janvier

2 tensité du traitement complémentaire en fonction de cet élément, entre autres. Mais le corollaire est : si l on trouve si peu de rechutes locales, que signifient ces ganglions positifs isolés? Traitement néoadjuvant Lors d un traitement néoadjuvant, il importe de définir dès le départ la biologie de la tumeur, puisqu il est maintenant démontré qu un traitement associant le trastuzumab permet, dans les tumeurs surexprimant le récepteur HER-2, d obtenir des résultats remarquables, comme rapporté par l équipe du MD Anderson qui a utilisé le trastuzumab hebdomadaire pour 24 semaines en parallèle avec une chimiothérapie de taxanes et anthracyclines, sans rapporter d ailleurs d augmentation inacceptable du risque cardiovasculaire. 5 L équipe nord-américaine a appliqué une chimiothérapie sur huit cycles, et il semble qu en tout cas six cycles soient nécessaires pour obtenir le meilleur résultat, comme démontré par l étude ABCSG-14 où après six cycles de chimiothérapie on observe un taux de rémission histopathologique complète double de celui obtenu après trois cycles de chimiothérapie. Or la rémission pathologique implique un résultat à long terme largement supérieur à une rémission partielle. 6,7 Chez des patientes dont les tumeurs sont hormonosensibles, un traitement néoadjuvant avec des anti-aromatases donne des résultats semblables, sinon meilleurs qu une chimiothérapie, comme l indique une étude russe. 8 Radiothérapie Une évaluation à long terme de l importance du traitement focalisé complémentaire appelé boost dans le cas du traitement radiothérapeutique des cancers du sein après chirurgie conservatrice montre que ce traitement diminue le risque de rechute locale dans tous les groupes de patientes, même les patientes âgées, pour lesquelles une analyse initiale ne semblait pas démontrer un avantage. Il faut cependant noter qu il n y a pas de différence de survie grâce à l emploi de cette technique radiothérapeutique. Il importe donc de discuter avec la patiente les avantages, mais aussi les inconvénients, par rapport à la diminution d un risque de rechute locale qui peut être extrêmement modeste chez des patientes avec une petite tumeur hormonosensible. 9 La radiothérapie est classiquement retardée pour être administrée après la chimiothérapie, éventuellement au détriment d une augmentation du risque de rechute locale comme nous le rappelle un travail français ayant comparé une radiochimiothérapie simultanée à un traitement différé après chimiothérapie. 10 Il n y a pas de différence de survie entre les deux bras de l étude, mais chez les patientes à plus haut risque de rechute (ganglions positifs), 3% ont rechuté localement dans le traitement combiné de radioet chimiothérapie, contre 9% dans le bras séquentiel. Les auteurs signalent que ces résultats sont valables dans le cadre d une chimiothérapie qui est actuellement considérée comme moins efficace que celle pratiquée de nos jours. Traitement hormonal Le traitement hormonal adjuvant du cancer du sein voit les anti-aromatases prendre une place de plus en plus importante, même s il subsistera jusqu à mi-2008 un débat sur la possibilité de débuter avec du tamoxifène et de poursuivre avec une anti-aromatase, par rapport à un traitement immédiat avec une anti-aromatase. En effet, même si les études où l on débute avec le tamoxifène et l on continue avec une anti-aromatase commencent à démontrer un avantage en termes de survie globale, et non pas seulement en termes de survie sans rechute, leur analyse est prétéritée par le fait qu elle ne tient pas compte des événements survenant pendant les deux à trois premières années de traitement avec le tamoxifène. Il s agit donc d une population choisie, fortement hormonosensible, et beaucoup d experts continuent à préférer un traitement initial avec une anti-aromatase chez des patientes à haut risque de rechute Certains des facteurs qui déterminent une rechute précoce en fonction d analyses récentes sont discutés plus loin. Notons dans ce cadre la publication de données de l étude MA.17 qui a randomisé les patientes après cinq ans de tamoxifène à recevoir une anti-aromatase (létrozole) ou un placebo. 16 Cette étude, qui montre un avantage en termes de survie chez les patientes dont la tumeur initiale présentait des métastases ganglionnaires, a été analysée par rapport à la positivité aux récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone sur la tumeur. Ce sont les patientes dont la tumeur présente la double positivité qui semblent bénéficier de façon claire du traitement par létrozole, mais cette étude rétrospective sans contrôle centralisé de la valeur des récepteurs hormonaux ne permet pas de tirer une conclusion définitive. Notons enfin un travail de synthèse, à savoir une méta-analyse du groupe Cochrane, sur l importance des inhibiteurs de l aromatase dans le traitement adjuvant du cancer du sein. 17 Un débat qui reste ouvert, en attendant le résultat de nouvelles études prospectives qui devraient être disponibles en 2008, est celui du rôle joué par l ablation de la fonction ovarienne chez les patientes en préménopause, lorsque leur tumeur est hormonosensible. Des résultats à long terme d études mal conduites avec des patientes dont les tumeurs étaient négatives pour les récepteurs hormonaux ne permettent bien évidemment pas de résoudre cette situation, 18 mais il est intéressant de noter la publication d un travail qui confirme les observations précédentes d une équipe autrichienne, à savoir que chez la femme préménopausique dont la tumeur est hormonosensible, une castration par LHRH donne des résultats semblables à une chimiothérapie de type CMF. 19 La méta-analyse du groupe Early Breast Cancer Overview est l occasion de rappeler qu un traitement isolé par LHRH est insuffisant et qu il faut y associer le tamoxifène. 20 Et profitons de noter qu il n est pas recommandé d associer LHRH aux antiaromatases. Chimiothérapie adjuvante Il n y a pas de vraie nouveauté dans le cadre de la chimiothérapie adjuvante, mais nous pouvons enfin noter la publication de l étude française PACS 01, qui montre l importance d une utilisation de docétaxel chez les patientes dont la tumeur était positive au niveau ganglionnaire, que la tumeur de la patiente présente des récepteurs hormonaux positifs ou négatifs. 21 Déjà bien connue des cancéro- 128 Revue Médicale Suisse 16 janvier 2008 Revue Médicale Suisse 16 janvier

3 logues s occupant du cancer du sein est également l étude de Jones, 22 qui a comparé l association docétaxel et cyclophosphamide à l association doxorubicine et cyclophosphamide, cette dernière étant fréquemment utilisée aux Etats-Unis comme traitement adjuvant. Cette association à base d anthracycline est de toute évidence dépassée, en tout cas lors d une utilisation indiscriminée, puisque l association docétaxel et cyclophosphamide diminue le risque de rechute de 33%, et nous savons que lors de la conférence de San Antonio en décembre 2007, des données ont été présentées montrant que cette association avec le docétaxel diminue aussi le risque de mortalité. Si nous avons souligné précédemment l activité du protocole utilisé par le groupe français, c est pour indiquer aussi qu un protocole américain avec le paclitaxel, qui a été analysé de façon rétrospective quant à l importance de la positivité des récepteurs hormonaux ou de la surexpression du récepteur HER-2, montre que le paclitaxel apporte un avantage seulement chez les patientes HER-2 positives, et n amène pas de bénéfice chez les patientes HER-2 négatives dont la tumeur est aussi récepteurs aux œstrogènes positive. 23 Les traitements intensifiés utilisés à nouveau sans évaluation adéquate des caractéristiques biologiques de la tumeur initiale ne permettent pas d obtenir des résultats clairement supérieurs à ceux des traitements plus classiques, comme démontré par diverses études récemment parues Il importe enfin de relever que l association de vinorelbine et épirubicine peut être à considérer dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein, par rapport à une association appelée FEC100, au vu des résultats d une étude relativement modeste de 482 patientes conduite en France, et dont les résultats à sept ans viennent d être publiés. 27 Trastuzumab Le trastuzumab, qui a révolutionné le traitement des patientes dont la tumeur surexprime le récepteur HER-2, a fait l objet de plusieurs publications. La confirmation attendue de son impact sur la survie des patientes traitées en situation adjuvante a été faite par l équipe HERA, 28 et il est intéressant de remarquer que son association avec la vinorelbine dans le traitement de la maladie métastatique donne un taux de réponse de 51% contre 40% pour une association de taxanes (essentiellement paclitaxel hebdomadaire) avec un temps jusqu à progression de 8,5 mois contre 6 mois. Ces différences ne sont toutefois pas statistiquement significatives, et l étude a dû être arrêtée en raison d un recrutement trop faible, après 81 patientes au lieu des 250 prévues. 29 La cardiotoxicité associée au trastuzumab est certaine, mais modeste en cas d emploi séquentiel comme le montre l analyse de l étude HERA où l on note 0,6% d insuffisance cardiaque cliniquement prouvée dans le bras trastuzumab contre 0,12% dans le bras d observation postchimiothérapie. Il est aussi important de noter que les patientes ayant développé une insuffisance cardiaque ont en général récupéré une fonction cardiaque normale au bout de quelques mois. 30 Lapatinib et géfitinib Le traitement des cancers du sein métastatiques par lapatinib plus capécitabine chez des patientes prétraitées par trastuzumab, anthracyclines et taxanes permet d obtenir une prolongation du temps jusqu à la rechute d environ 4 mois, à savoir 8,4 mois pour la combinaison par rapport à 4,4 mois avec la capécitabine seule. 31 Une observation à plus long terme permettra de savoir si certaines patientes bénéficient d une rémission de très longue durée. Le traitement avec lapatinib est actuellement remboursé par les caisses-maladie en cas de tumeur HER-2 positive prétraitée. Lorsque les patientes ont une tumeur hormonosensible, on note une diminution de sa sensibilité en cas de surexpression du récepteur HER-2, ainsi que lors d expression élevée du récepteur EGF, 32 mais une étude avec géfitinib (inhibiteur de l EGFR) et anastrozole n a malheureusement pas montré d interaction positive. 33 Notons enfin que malgré la présence de métastases, le traitement de la tumeur primaire doit se discuter même si l on n a pas de certitude absolue quant à l importance à long terme d un geste de contrôle local. 34 Os et cancer du sein L évaluation rétrospective des données de grandes études utilisant des bisphosphonates a montré que les patientes avec différents types de tumeur dont un cancer du sein, et ayant subi des fractures, avaient une mortalité nettement augmentée par rapport aux patientes sans fracture (hazard ratio = 1,32 ; p 0,01). 35 Les anti-aromatases diminuent l intégrité osseuse et sont cause de fractures. 36 Dans ce cadre, deux travaux importants démontrent que l acide zolédronique, administré par perfusion intraveineuse de 4 mg tous les six mois, protège l intégrité osseuse. Ces données servent de base à des recommandations internationales sur l emploi des bisphosphonates Signalons enfin que divers autres bisphosphonates sont en développement pour diminuer le risque d ostéopénie et d ostéoporose chez les patientes ayant été traitées pour un cancer du sein avec chimiothérapie ou traitement hormonal. 40 Traitement de soutien Les bouffées de chaleur sont certainement une plainte fréquente des patientes, et divers traitements ont été proposés, souvent avec des succès plutôt anecdotiques que prouvés par des études randomisées. Deux travaux récents 41,42 démontrent que la venlafaxine, un antidépresseur de la série des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) diminue les bouffées de chaleur, sans pourtant les abolir. Les patientes se plaignent aussi fréquemment d insomnies et il est souvent proposé de leur donner des somnifères de différents types, avec comme conséquence les effets à court et long terme de l abus de tels médicaments. Des approches non pharmacologiques pourraient aussi être envisagées, par exemple des programmes de type cognitif qui peuvent être facilement gérés par les équipes infirmières. 43 Les bénéfices physiques et psychiques des programmes d exercice pour les patientes ayant souffert d un cancer du sein s affirment de plus en plus. Il s agit donc, dans ce cadre, d une extension de bénéfices déjà bien acceptés chez des patientes ayant eu des antécédents cardiovasculaires Il ne faut pas confondre des programmes bien structurés avec de simples conseils, dont l efficacité dépend beaucoup de la bonne volonté des patientes. 0 Revue Médicale Suisse 16 janvier 2008 Revue Médicale Suisse 16 janvier

4 Cancer du sein et personne âgée Notons dans ce cadre la publication d une revue Cochrane qui indique clairement que le traitement endocrinien par tamoxifène chez les patientes âgées chez lesquelles la chirurgie est écartée se solde par un contrôle local inadéquat, sans impact évident sur la survie de la malade, qui décède souvent d autres maladies que du cancer du sein lui-même. 49 Le traitement adjuvant par chimiothérapie de la patiente âgée reste discuté en raison de la difficulté à prévoir d une façon suffisamment précise, avec les méthodes habituellement utilisées, le risque d excès de toxicité par rapport aux bénéfices que l on peut attendre d une chimiothérapie. Il faut cependant noter que des données rétrospectives chez des patientes bien choisies introduites dans des études cliniques montrent que les traitements sont en général bien tolérés, sous réserve d une toxicité hématologique pour laquelle il existe des recommandations d utilisation des facteurs de croissance mais que dans quelques cas la toxicité peut être mortelle. 50 Infection et cancer L utilisation indiscriminée d antibiothérapie prophylactique n est pas recommandée à cause du risque de développement de souches bactériennes résistantes. Il existe cependant des situations dans lesquelles une antibiothérapie prophylactique a montré son efficacité par la diminution des épisodes fébriles, avec, dans une méta-analyse, une diminution du risque de mortalité par infection. Une nouvelle analyse de l étude SIGNIFICANT 51 indique qu une antibiothérapie prophylactique par lévofloxacine se justifie lors du premier cycle de chimiothérapie myélosuppressive entraînant une neutropénie de grade 4, et que si le premier cycle de traitement s est passé sans encombre, il n y aurait pas lieu de continuer l antibiothérapie prophylactique lors des cycles suivants. Traitement traditionnel chinois et cancer du sein Une revue Cochrane 52 et une étude randomisée 53 attirent notre attention sur ces produits, qui semblent parfois offrir un bénéfice symptomatique chez les patientes. Facteurs pronostiques et prédictifs Un travail du groupe BIG nous rappelle l importance du contrôle de qualité dans les déterminations de récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, avec démonstration que dans une grande étude avec une anti-aromatase la négativité pour les récepteurs aux œstrogènes est un facteur pronostique défavorable, alors que l absence de récepteurs à la progestérone en présence de récepteurs aux œstrogènes positifs ne diminue en rien l efficacité de l anti-aromatase en question. 54 Cette même étude a été analysée pour déterminer les facteurs prédictifs d une rechute précoce, permettant éventuellement d individualiser des patientes qui doivent bénéficier aussitôt d un traitement avec une anti-aromatase plutôt que par tamoxifène. Les résultats de l étude montrent qu il y a eu dans les deux premières années 3,1% de rechutes sous létrozole contre 4,4% sous tamoxifène. Les facteurs déterminant une rechute précoce sont la positivité ganglionnaire, la négativité de 130 Revue Médicale Suisse 16 janvier 2008 l un des deux récepteurs hormonaux, un grade tumoral élevé, la présence d une augmentation du nombre de récepteurs HER-2, la taille tumorale, l invasion vasculaire, et finalement le traitement par tamoxifène lui-même. Ces données, pour intéressantes qu elles soient, ne peuvent bien évidemment pas se substituer aux résultats attendus de l étude BIG 1-98 par rapport à cette question, lesquels résultats seront disponibles vers l été ou l automne Le Ki-67 est un antigène utilisé pour évaluer le taux de prolifération des cellules de cancer du sein. Son rôle comme facteur pronostique a été fortement discuté, mais une méta-analyse permet d affirmer son importance comme facteur péjorant. 56 Dans ce cadre, signalons enfin que l utilisation simultanée du CA15-3 et de la phosphatase alcaline permet de prédire précocement la rechute d une patiente avec cancer du sein, sans qu il soit possible, sur la base de ces données, de préciser si le diagnostic précoce a une implication à long terme sur la survie des patientes. 57 CARCINOME PULMONAIRE L étiologie du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBPNPC) est liée à des facteurs multiples, et si le rôle néfaste du tabac est indiscutable, la possibilité que certaines déficiences augmentent le risque n est pas aussi claire que des études isolées le suggèrent, entre autres pour ce qui est du gène de la glutathione S-transférase thêta 1 (GSTT1) dont la délétion ne semble pas clairement en relation avec le CBPNPC, en tout cas dans la population caucasienne, alors qu elle pourrait l être chez les Asiatiques. 58 Bria a encore commis une méta-analyse, 59 celle-ci pour souligner que le docétaxel, efficace en administration toutes les trois semaines et incorporé comme bras standard dans de nombreuses études sur le cancer du poumon, peut être un traitement palliatif moins myélotoxique en cas d utilisation hebdomadaire lors du traitement du CBPNPC avancé, où le risque de neutropénie ne justifie pas un éventuel avantage en efficacité. Et même si une méta-analyse indique que le docétaxel pourrait être supérieur (11% de diminution du risque mortalité) à la vinorelbine, il importe, dans le cadre d un traitement palliatif, de discuter avec les patient(e)s du profil de toxicité du produit proposé. 60 En cas d association, le choix entre la gemcitabine et le paclitaxel devrait se faire en faveur de l emploi hebdomadaire de paclitaxel, 61 une observation bien connue dans le cancer du sein. Et si l on pense au carboplatine, l association avec la vinorelbine est moins toxique que celle avec la gemcitabine, et tout aussi efficace. 62 Les triples associations 63 ne démontrent toujours pas un vrai avantage par rapport à diverses associations de deux agents, 64 qui restent l alternative aux monothérapies palliatives. Le bévacizumab, un anticorps contre le facteur de croissance de l endothélium vasculaire, augmente de deux mois la survie médiane des malades atteints de CBPNPC traités par chimiothérapie. 65 Ce produit a été la cause d hémorragies sur nécrose de tumeurs épidermoïdes et son emploi a été initialement limité aux autres CBPNPC. L erlotinib agit sur les récepteurs EGF. Il a, à lui seul, une activité remarquable chez quelques malades, et un bénéfice relatif chez d autres. La présence d une réaction cuta- Revue Médicale Suisse 16 janvier

5 née est corrélée avec un meilleur effet du produit, ce qui a incité à conduire des études dont la cible est ce facteur limitant, afin de voir si l obtention de l effet secondaire détermine une dose efficace chez plus de malades que jusqu ici. 66 Le lecteur aura noté que de nombreux traitements sont proposés, mais qu ils ont tous un effet limité. De ce fait, une évaluation est en cours dans de nombreux centres, à la recherche de facteurs prédictifs du bénéfice. C est ainsi que le p27kip1 a été suggéré comme un facteur démontrant l inefficacité des chimiothérapies à base de platine et dans le même ordre d idées voyons ce qu il en sera de l Excision repair cross-complementing 1 (ERCC1) Le patient âgé est souvent sous-traité sans justification. Le groupe de Gridelli souligne dans une étude préliminaire que certains de ces patients pourraient bénéficier d associations avec le cisplatine. 77 Le topotécan par voie orale est une palliation efficace en cas de progression de ce cancer après une première ligne thérapeutique, même chez des patients de moins bon pronostic, considérés comme de mauvais candidats pour un traitement intraveineux. 78 Rappelons la fréquence de la métastatisation cérébrale en cas de carcinome à petites cellules, avec une étude de l EORTC qui indique que même en cas de maladie déjà étendue au diagnostic, il serait utile de faire une radiothérapie cérébrale prophylactique. 79 Notons une revue de l ASCO qui souligne la toxicité cardiaque et pulmonaire des traitements. Elle nous rappelle que le bénéfice en valeur absolue de la chimiothérapie doit dépasser 1% ou même 2% pour justifier ces risques à long terme. 80 TÊTE ET COU La toxicité du cisplatine dépend de la manière dont on l emploie, et le carboplatine est souvent préféré lors des associations de chimio- et radiothérapie. 81,82 Mais les résultats des associations de cisplatine, docétaxel et 5-fluorouracile en préradiothérapie ont un tel impact sur la survie qu ils deviennent incontournables, 83,84 à moins que l on emploie le cétuximab, dont les études ont confirmé l activité importante dans le domaine de ces cancers. 85 CARCINOME COLORECTAL Prévenir vaut mieux que guérir, et il est intéressant de noter qu un supplément en calcium (1200 mg/j pendant quatre ans) diminuerait le risque d adénome colorectal chez des patients ayant déjà présenté un polype (sur cinq ans, 31,5% de récidive dans le groupe avec calcium, contre 43,2 pour le groupe non traité). 86 Parmi ses multiples méfaits, l obésité serait aussi un facteur de risque pour le carcinome colorectal, comme l indique une méta-analyse de multiples études. 87 Malheureusement les diètes avec beaucoup de fruits et légumes restent discutées malgré une nouvelle méta-analyse basée sur quatorze études qui, mises ensemble, tendraient à démontrer une diminution du risque de carcinome du côlon distal chez les personnes dont l alimentation est riche en ces éléments. 88 Traitement adjuvant du cancer du côlon Les dérivés pyrimidine restent la pierre angulaire du traitement des cancers du côlon et l association uracile-tegafur, connue sous le nom UFT et employée depuis longtemps au Japon, montre, comme la capécitabine et le 5-fluorouracile, un avantage dans le traitement adjuvant, avec une diminution de 18% de la mortalité. 89 Le standard actuel du traitement adjuvant est une association de fluoropyrimidine et oxaliplatine 90 dont la neurotoxicité peut constituer un facteur limitant, même si elle est en général réversible. 91 Les espoirs mis dans l irinotécan dans le cas du traitement adjuvant n ont pas été confirmés. 92 Notons que pour le carcinome colorectal, en général traité par radiothérapie ou radio-chimiothérapie préopératoire, une évaluation du groupe EORTC met en évidence l importance pronostique du down-staging, qui démontre que les patients chez lesquels la tumeur a bien répondu au traitement initial ont un avantage en termes de survie, comme déjà indiqué précédemment dans les traitements néoadjuvants du cancer du sein. 93 Carcinome colorectal métastatique Deux études attirent notre attention sur le fait que les associations de capécitabine et oxaliplatine, même si elles sont statistiquement semblables dans leurs résultats par rapport à une association avec du fluorouracile intraveineux plus oxaliplatine, restent peut-être inférieures. 94,95 Une méta-analyse adéquate, avec les données directes des patients, et non une méta-analyse de toutes les études avec les données des études, devrait être pratiquée afin de savoir si cette différence a une implication clinique ou pas. Il ne faut pas oublier qu il s agit d un traitement palliatif, et il importe de souligner la simplicité de l association capécitabine-oxaliplatine par rapport à des perfusions de 48 heures de 5-fluorouracile. C est un élément important à discuter avec les patients. Il importe aussi de noter qu il n y a pas d évidence absolue pour qu un traitement combiné soit supérieur à un traitement séquentiel dans la maladie métastatique colorectale (comme dans le cancer du sein), sauf lors de maladies agressives. 96,97 S il est vrai que le traitement de la maladie métastatique est de nature palliative, il faut noter que certains patients, que l on ne peut pas identifier facilement de façon prospective, peuvent répondre d une façon remarquable au traitement et atteindre une rémission complète (4% sur 1508 patients dans l étude citée), et avoir de ce fait un bénéfice de survie tout à fait remarquable, avec une survie médiane de 44 mois. Cette étude montre aussi que l association FOLFOX4 est un standard de première ligne de la maladie métastatique quand une combinaison est indiquée, par exemple lorsqu une intervention chirurgicale complémentaire est possible au niveau des métastases. 98 La tendance en cancérologie a été de traiter la maladie métastatique aussi longtemps qu une rémission complète n était pas obtenue, mais les travaux intéressants du groupe français mettent en évidence qu il est parfaitement possible de traiter de façon intermittente, en réintroduisant le traitement lors d une nouvelle progression de la maladie. 99 Les traitements anti-angiogéniques, dont le bévacizumab qui a obtenu son enregistrement en association avec le FOLFOX4, permet- 0 Revue Médicale Suisse 16 janvier 2008 Revue Médicale Suisse 16 janvier

6 tent d augmenter la survie médiane des patients traités en deuxième ligne pour un carcinome colorectal avec une augmentation de la survie de 10,8 mois à 12,9 mois en médiane. 100 Cette association est accompagnée d un certain nombre d effets secondaires, dont un risque de maladie thromboembolique artérielle. 101 Chez des patients prétraités, notons la démonstration de l activité d un anticorps anti- EGFR (récepteur pour le facteur de croissance épidermique) appelé panitumumab, qui a obtenu son enregistrement en Europe dans cette indication chez des patients dont la tumeur exprime un déterminant appelé k-ras. 102 Un autre anticorps dirigé contre le même récepteur est déjà connu depuis bien plus longtemps, à savoir le cétuximab qui, seul ou en association, est certainement un produit important pour les patients avec un cancer du côlon. 103 Nous avons fait allusion tout à l heure à la possibilité d opérer les métastases hépatiques de cancer du côlon, avec bénéfice à long terme pour les patients, et il semblerait même qu une chirurgie secondaire, pour nouvelle métastatisation hépatique, serait utile chez des patients bien choisis, comme le démontre une méta-analyse publiée par un groupe britannique. 104 Suivi du carcinome colorectal Un groupe d experts européens a récemment proposé que le CEA (antigène carcino-embryonnaire) devrait être mesuré tous les deux à trois mois pendant les trois premières années après le diagnostic de carcinome colorectal de stade II ou III, chez des patients susceptibles de bénéficier d une chirurgie des métastases ou d un traitement systémique. 105 Ce groupe a estimé que les autres facteurs généralement discutés n ont pas encore démontré d utilité clinique courante, mais que l instabilité de microsatellites pourrait être un facteur de pré-screening chez les personnes suspectes de carcinome colorectal héréditaire en dehors du cadre des polyposes familiales. puissent être favorablement utilisés aussi chez des patients occidentaux, puisqu une étude japonaise met en évidence des résultats intéressants chez des patients opérés de façon complète (D2), dont la survie à trois ans passe de 70 à 80% dans le groupe traité avec des S-1 adjuvants. 111 La tendance actuelle est de ce fait de pratiquer des traitements néoadjuvants, mais ce type de traitement avec des chimiothérapies sans taxanes n a pas non plus donné de résultats bien probants. 112 Dans la maladie avancée, le traitement avec docétaxel est devenu le standard chez les patients en bon état général, sur la base d une étude internationale 113 qui montre que ce traitement prolonge la survie, est bien toléré et ne diminue pas la qualité de vie des patients, 114 et d une étude conduite en Suisse et à l Institut européen d oncologie à Milan. 115 CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE Nous aurons certainement l occasion de revenir sur ce sujet cette année, après la publication in extenso du travail du Dr Josep Llovet, présenté lors de la session du 4 juin 2007 de la Société américaine d oncologie clinique (ASCO) à Chicago. Habituellement dans cette revue, nous ne faisons allusion qu à des travaux publiés, mais l importance de cette présentation demande une exception. En effet, pour la première fois, il a été démontré qu un traitement médicamenteux pouvait avoir une influence significative sur la survie des patients avec carcinome hépatocellulaire inopérable, avec une augmentation de 40% du temps médian de survie, qui a passé de 7,9 à 10,7 mois. Ces données feront que le sorafénib sera enregistré dans cette indication, et d autres médicaments suivront certainement, puisque des études de phase II prometteuses ont déjà démontré leur activité. Rappelons par ailleurs les possibilités de traitement par chirurgie ou radiofréquence dans certaines formes de carcinome hépatocellulaire. CANCER DE L ŒSOPHAGE Une méta-analyse des résultats des traitements néoadjuvants avec chimio-radiothérapie ou chimiothérapie du cancer de l œsophage 106,107 vient contrer des opinions émises selon lesquelles ce type de traitement ne serait pas un standard, 108 car le bénéfice en termes de survie est parfaitement établi pour les différents sous-groupes histologiques des cancers de l œsophage. Il est probablement encore trop tôt d aller dans le sens proposé par une étude française, 109 portant sur une cohorte de 444 patients éligibles, dont 259 randomisés, atteints pour 230 d entre eux d un carcinome épidermoïde de l œsophage : cette étude a montré qu avec un suivi à deux ans, les résultats étaient équivalents avec ou sans chirurgie. CARCINOME DE L ESTOMAC Le traitement adjuvant du carcinome de l estomac est rendu difficile par la mauvaise tolérance des patients ayant subi une résection gastrique et les résultats sont souvent décevants. 110 Il est possible que des traitements mieux tolérés, par exemple une fluopyrimidine orale telle que le S-1, 132 Revue Médicale Suisse 16 janvier 2008 CARCINOME DU PANCRÉAS Selon une méta-analyse que nous espérons définitive, le carcinome du pancréas n est pas causé par l utilisation d aspirine ou d anti-inflammatoires non stéroïdiens. 116 Le traitement actuel de ce cancer, après la démonstration d un bénéfice modeste mais indubitable de la gemcitabine par rapport au 5-fluorouracile, est donc la gemcitabine, dont l utilité comme traitement adjuvant est suggérée par une étude autrichienne et allemande 117 qui observe une survie à cinq ans de 22,5 % dans le bras recevant gemcitabine, contre à 11,5 % dans le bras contrôle (p = 0,06). Dans la maladie plus avancée, l association avec l erlotinib a été suggérée comme apportant un bénéfice puisque la survie médiane des patients traités par erlotinib plus gemcitabine est de 6,24 mois contre 5,91 mois pour la gemcitabine seule. 118 Ces résultats se passent de commentaires, même s ils sont statistiquement significatifs. Il est intéressant de noter que ce bénéfice serait probablement plus important chez les patients développant une toxicité cutanée, comme suggéré par l analyse rétrospective de Wacker. 119 Par contre, l association avec la capécitabine, où la survie a passé de 7,2 mois à 8,4 mois, n est pas retenue puisque la différence Revue Médicale Suisse 16 janvier

7 n est pas statistiquement significative. 120 Une méta-analyse indiquerait qu éventuellement certaines associations avec gemcitabine seraient supérieures à la gemcitabine seule, mais ceci n est pas vraiment clair, et l étendue du bénéfice n est pas non plus évidente. 121 TUMEURS DE LA VESSIE Nous nous contenterons de signaler un travail qui démontre encore une fois l importance du cisplatine par rapport au carboplatine. 122 En effet, bien qu il ne s agisse pas d une étude de phase III, les patients recevant une combinaison de gemcitabine et cisplatine pour un carcinome de la vessie métastatique ont un taux de réponse, un temps de survie sans progression et une survie médiane tous supérieurs, bien que non significativement, à ceux obtenus avec l association de la gemcitabine avec le carboplatine. CARCINOME RÉNAL Les médicaments visant l angiogenèse ou le mtor ont démontré leur efficacité dans le carcinome rénal, et nous disposons actuellement, en plus de l interleukine 2, de quatre nouvelles alternatives thérapeutiques pour lesquelles des directives des différentes sociétés savantes permettent d établir un choix en première ou deuxième ligne thérapeutique, chez des patients avec une maladie à bas ou à haut risque. Il faut cependant noter que ces directives, qui seront entre autres publiées par l EORTC (Organisation européenne de recherche et traitement du cancer) dans les mois à venir, sont limitées par la manière dont les études ont été conduites, et il est probable qu elles seront modifiées au fur et à mesure que de nouveaux résultats seront disponibles. Citons premièrement le sorafénib, qui a fait l objet d une étude chez 903 patients traités en deuxième ligne thérapeutique et démontré un avantage en termes de survie avec une réduction du risque de décès de 38%, laquelle se traduit par une augmentation de la survie sans progression à 5,5 mois en médiane, avec quelques patients en rémission de très longue durée. 123 Le sunitinib a été comparé à l interféron alpha chez des patients non prétraités et, dans ce cadre, la survie sans progression a passé de cinq mois pour l interféron alpha (jusqu ici considéré comme l un des deux seuls traitements disponibles avec l interleukine 2), à onze mois sous sunitinib. 124 Ces deux premiers produits, donnés par voie orale, ont été rejoints maintenant par le temsirolimus, un inhibiteur de la rapamycine kinase, administré par injection intraveineuse hebdomadaire, et qui a montré une activité remarquable chez des patients à haut risque de progression, avec une diminution de la mortalité de 27% (p = 0,008) par rapport à l interféron alpha. Notons que l association de temsirolimus avec l interféron alpha n a donné lieu qu à des toxicités augmentées, sans aucun bénéfice sur la survie. 125 Une autre association qui n a pas tenu les promesses théoriques est celle du bévacizumab avec l erlotinib, 126 démontrant la difficulté qu il y a à associer les nouveaux médicaments entre eux ou avec des chimiothérapies, à cause d interactions plutôt négatives que positives dans certaines situations. Nous reviendrons en 2008 sur le bévacizumab, 0 Revue Médicale Suisse 16 janvier 2008 dès publication d un travail présenté à l ASCO. En conclusion, les perspectives des patients avec un carcinome rénal métastatique se sont nettement améliorées et l on peut espérer que pour les patients à très haut risque de progression après une chirurgie, les études en cours de traitement adjuvant démontrent un bénéfice avec l un des produits mentionnés ci-dessus. CANCER DU COL UTÉRIN Il est indubitable que le progrès actuel dans ce domaine consiste dans l introduction des vaccins, discutés dans les nouveautés en gynécologie du premier numéro de janvier de la revue. Nous nous limitons à donner ici deux références parues dans la littérature oncologique. 127,128 Sur le plan thérapeutique, signalons un article de revue sur le traitement du carcinome du col avancé, qui confirme l importance des chimio- et radiothérapies simultanées pour le contrôle local, avec impact à long terme, et des régimes à base de cisplatine, dont l efficacité reste tout de même modérée. 129 Cette revue n a bien évidemment pas pu prendre en compte les résultats, qui ne font d ailleurs que la confirmer, d une étude du groupe d oncologie gynécologique nord-américain. 130 CANCER DE L OVAIRE Une méta-analyse a évalué les données des études jusqu ici publiées de chimiothérapie néoadjuvante précédant une chirurgie de cytoréduction maximale dans le cas de carcinomes de l ovaire. Cette méta-analyse pose la question de l importance du geste chirurgical de cytoréduction, car le retard apporté à l intervention chirurgicale semble diminuer les chances de survie à long terme des malades. 131 A notre avis, il faut attendre la publication, en 2008, des études randomisées adéquatement conduites, avant de prendre position par rapport à cette méta-analyse qui souffre de la qualité intrinsèque des études considérées. Chez les patientes opérées pour carcinome de l ovaire, le traitement par chimiothérapie intrapéritonéale a été rapporté comme amenant un avantage en termes de survie, et ceci est confirmé par deux méta-analyses, 132,133 qui indiquent une diminution de la mortalité. Cette constatation est cependant mise en doute par d autres équipes, et en 2008 paraîtra encore une autre méta-analyse qui n arrive pas aux mêmes conclusions. Le traitement par chimiothérapie intrapéritonéale est relativement complexe et ne peut pas être administré à toutes les patientes, dépendant beaucoup de la situation postopératoire. Le traitement des patientes de plus de 70 ans a été évalué par le groupe AGO allemand, concluant à la faisabilité d une association de platine (cisplatine ou carboplatine) et paclitaxel chez ces patientes, soigneusement sélectionnées pour une étude randomisée. 134 Enfin notons qu en cas de progression tumorale dans les six mois suivant une chimiothérapie de première ligne avec du cisplatine, les choix thérapeutiques restent limités, mais l on peut par exemple proposer soit de la gemcitabine, soit de la doxorubicine pégylée. 135 Revue Médicale Suisse 16 janvier

8 CARCINOME DE L ENDOMÈTRE S il est certain que dans le carcinome de l endomètre la chimiothérapie joue un certain rôle, celui-ci a souvent été discuté en raison des bénéfices relativement modestes rapportés par les études, lesquelles ont toutes englobé un nombre réduit de patients. De ce fait, nous saluons la publication d une revue systématique du groupe Cochrane 136 qui indique que les chimiothérapies combinées permettent d obtenir les meilleurs taux de réponse avec un bénéfice en termes de survie qui reste modeste, et que les traitements actuels sont basés sur des dérivés de platine, des taxanes et des anthracyclines. Les sarcomes utérins, comme les autres sarcomes des tissus mous, répondent à l ifosfamide, et un groupe gynécologique nord-américain montre qu une association d ifosfamide avec paclitaxel permet, par rapport à l ifosfamide seul, d augmenter la survie médiane de 8,4 à 13,5 mois, au prix d une toxicité acceptable. 137 TUMEURS TESTICULAIRES Un travail publié par un groupe français vient rappeler le débat sur l utilité de la bléomycine dans le traitement du carcinome testiculaire métastatique, puisque ce groupe démontre qu une association de bléomycine, étoposide et cisplatine administrée sur trois cycles tend à donner des résultats supérieurs à quatre cycles d une association d étoposide et cisplatine seuls. 138 Ce travail n a pas permis de recruter suffisamment de patients pour démontrer cette tendance d une façon définitive. Une observation importante sur la fréquence avec laquelle les patients ayant une tumeur testiculaire non séminomateuse doivent être suivis par CT-scan a été publiée par un groupe britannique. 139 Même si ce travail semble indiquer que chez les patients à bas risque de rechute (stade 1 initial), le suivi avec un CT-scan à 3 et 12 mois pourrait être suffisant, cette fréquence moindre de suivi semble conduire à la découverte d une maladie plus avancée qu avec des CT-scans effectués à 3, 6, 9, 12 et 24 mois. Le risque encouru est cependant modeste et incite les auteurs à conclure qu il peut être raisonnable, chez les patients à très bon risque, de proposer un suivi avec CT-scan à 3 et 12 mois seulement. Un suivi à plus long terme de l étude est toutefois nécessaire avant de confirmer les conclusions des auteurs. TUMEURS CÉRÉBRALES PRIMITIVES ET MÉTASTASES CÉRÉBRALES Le bénéfice d un traitement complémentaire médicamenteux après chirurgie pour glioblastome multiforme est confirmé par une méta-analyse qui met en évidence l impact du témozolomide et des traitements locaux, avec un bénéfice persistant jusqu à deux ans après l intervention. 140 Le rôle de la radiothérapie dans les glioblastomes de la personne âgée reste débattu en raison d un bénéfice modeste. Cependant, une étude randomisée conduite en France chez des patients âgés de plus de 70 ans montre que la survie médiane des patients recevant une radiothérapie complémentaire est de 29 semaines, versus 17 semaines pour les patients n en recevant pas, et ceci sans 134 Revue Médicale Suisse 16 janvier 2008 diminution de la capacité fonctionnelle des patients irradiés. 141 Le groupe allemand d études des lymphomes non hodgkiniens de haut grade a analysé une série de 1693 patients avec des lymphomes de haut grade pour déterminer les facteurs prédictifs d une atteinte du système nerveux central par le lymphome. Il confirme l importance d une LDH (lacticodéshydrogénase) élevée, ainsi que d une atteinte de plus d un site extra-ganglionnaire comme facteurs indépendants de risque. Chez les patients âgés de plus de 60 ans présentant ces deux facteurs, une atteinte du système nerveux central est quinze fois plus fréquente que chez les patients ne présentant pas ces éléments, mais les auteurs concluent qu un traitement prophylactique n est pas indiqué puisqu il entraînerait un surtraitement d environ 80% des patients. 142 L efficacité du témozolomide dans le traitement des métastases cérébrales des mélanomes malins permettrait d éviter la radiothérapie complémentaire chez des patients ayant des sites métastatiques de moins de 2 cm. 143 SARCOME Les taxanes ont une certaine efficacité dans les sarcomes. Une étude randomisée de phase II comparant l association de gemcitabine et docétaxel à la gemcitabine seule montre respectivement une survie médiane de 17,9 mois et de 11,5 mois. 144 Même si les auteurs de cette étude soulignent une certaine toxicité du traitement, il ne faut pas oublier que l approche standard avec la doxorubicine est toxique, et que l ifosfamide l est aussi. 145 Une étude importante souligne qu il est nécessaire de continuer un traitement avec l imatimib lors de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), car les patients qui ont arrêté le traitement ont vu une progression rapide de leur maladie. 146 MÉLANOME MALIN Encore une méta-analyse, celle-ci sur la différence entre une chimiothérapie et une chimio-immunothérapie dans le traitement du mélanome malin métastatique, qui ne permet pas de démontrer un avantage de l association par rapport à la chimiothérapie seule. 147 Chez les patients présentant une métastatisation cérébrale, la tradition était de faire une radiothérapie, mais il est possible que, grâce à l activité remarquable du témozolomide, un certain nombre de patients n aient pas besoin d une radiothérapie complémentaire. Ces patients seraient ceux avec de petites métastases cérébrales asymptomatiques, recevant du témozolomide pour contrôler la maladie périphérique, et dont la maladie périphérique répondrait à ce traitement. 143 TUMEURS DE LA THYROÏDE Il n y a pas de nouveauté remarquable dans le domaine de l oncologie médicale. Revue Médicale Suisse 16 janvier

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