UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2011 N THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT

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1 UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2011 N THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : ONCOLOGIE Option RADIOTHERAPIE Présenté(e) et soutenu(e) publiquement le 02/02/2011 A la faculté de médecine de La Pitié-Salpêtrière (PARIS VI) Par Soumya ABROUS épouse ANANE Né(e) le 17/04/1977 à ALGER TITRE : TRAITEMENT MULTIMODAL DU CANCER DU SEIN INFLAMMATOIRE. Président de thèse : Mr le Pr Jean-Jacques MAZERON. Directeur de thèse : Mr le Dr Marc BOLLET Le conservateur de la Bibliothèque universitaire Signature du président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire

2 2 REMERCIEMENTS. Au Professeur MAZERON, président de thèse. Vous me faites l honneur de présider cette thèse et de m accueillir dans votre service. Veuillez trouver ici le témoignage de ma reconnaissance et de mon profond respect. Au Docteur Marc BOLLET, directeur de thèse. Merci pour ta disponibilité tout au long de ce travail, pour ta patiente, ton son du détail, ton humilité et tes précieux conseils. Aux Professeurs HOUSSET, LEFRANC, HENNEQUIN, membres du jury. Vous avez accepté de juger ce travail, vous trouvez ici le témoignage de ma reconnaissance. Au Docteur Jean-Baptiste MERIC, le chef de clinique qui m a initiée dès mon deuxième semestre à la réflexion oncologique, ta rigueur de travail et ton grand dévouement pour tes patients m ont fait apprécier cette spécialité et encourager à rester dans cette voie. A Christophe ; coordonnateur de ma spécialité qui veille de près sur «ses» internes de radiothérapie, un grand merci pour ta disponibilité, ton investissement dans cette tache et ta pédagogie. Merci à mes anciens chefs de service, à mes anciens chefs de cliniques et à tous ceux que j ai pu croiser durant ces années d études et qui ont rendu intéressant, instructif et agréable mon cursus. A tous les patients que j ai connus et à ceux que je connaitrai en espérant faire au mieux pour eux. A ceux qui font ma joie au quotidien et sans qui je ne conçois cette vie

3 3 ABREVIATIONS AJCC : CT : CSI : CSLA : CSNI : FAC : IHC : ILRL : IMC : American Joint Committee on Cancer. Chimiothérapie. Cancer du sein inflammatoire. Cancer du sain localement avancé. Cancer du sein non inflammatoire. 5 flurouracile, adriamycine, cyclophosphamide. Immunohistochimie. Intervalle libre sans récidive locorégionale. Indice de masse corporelle. LNHDG : Lymphome non hodgkinien. MDACC : M D Anderson Cancer Center. MS : PEV : Pts : RC : RE : RM : RP : RP : RT : SEER : SSM : SSMT : UICC : Maladie stable. Poussée évolutive. Patientes. Réponse complète. Récepteurs œstrogène. Réponse mineure. Réponse partielle. Récepteurs progestérones. Radiothérapie. Surveillance, Epidemiology, and End Results. Survie sans maladie. Survie sans métastase. Union internationale contre le cancer.

4 4 TABLE DES MATIERES 1. INTRODUCTION Définition : Diagnostic clinique Classification Diagnostic histologique et aspects anatomopathologiques Diagnostics différentiels Biologie moléculaire Les récepteurs hormonaux Les récepteurs aux facteurs de croissance épidermique Le gène suppresseur de tumeur (p53) Les marqueurs angiogéniques Les E cadherines /Catenines Les chémokines et récepteurs aux chémokines Epidémiologie : Incidence et données de survie Facteurs de risque Evolution du traitement : Chimiothérapie : Chimiothérapie néoadjuvante Les anthracyclines Les taxanes La réponse à la chimiothérapie néoadjuvante Chimiothérapie intensive Nouvelles thérapies Chirurgie Radiothérapie Chimioradiothérapie concomittante Stratégie multimodale et place de notre étude. 22

5 5 2. MATERIELS ET METHODES : Caractéristiques des patientes et traitement : Chimiothérapie néoadjuvante et évaluation de la réponse : Traitement locorégional : Traitement adjuvant et systémique : Méthodologie statistique RESULTATS : Les patientes Chimiothérapie première et évaluation de la réponse Traitement locorégional Intervalle libre sans récidive locorégionale (ILRLR) Survie Sans Maladie (SSM), Survie Sans Métastases (SSMT) et Survie Globale (SG)_ Résultats cosmétiques et complication : DISCUSSION CONCLUSION ANNEXES Index des tableaux : 33 Tableau I : Taux d expression HER dans CSI. 34 Tableau II : Chimiothérapie néoadjuvante dans le CSI et taux de réponse. 35 Tableau III : Utilisation des antiher2 dans le CSI et taux de réponse histologique. 36 Tableau IV : Caractéristiques des patientes et des tumeurs. 37 Tableau V : Traitements locorégionaux et systémiques. 37 Tableau VI : Analyse univariée et multivariée des facteurs pronostiques de récidive locorégionale. 39 Tableau VII : Résultats cosmétiques et complications tardives Index des graphes : 42 Figure n 1 : Histogramme de type de traitement local selon les périodes. 42 Figure n 2 : Kaplan-Meier de l Intervalle de Récidive Locorégionale (IRLR ou LRFI) pour l ensemble des patientes. 43 Figure n 3 : Kaplan-Meier de l Intervalle de Récidive Locorégionale (IRLR ou LRFI) pour les patientes en réponse clinique complète ou réponse clinique partielle. 44 Figure n 4 : Kaplan-Meier de Survie Globale (SG) pour l ensemble des patientes. 45

6 6 Figure n 5 : Kaplan-Meier de Survie Globale (SG) pour les patientes en réponse clinique complète ou réponse clinique partielle. 46 BIBLIOGRAPHIE. 47 RESUME.MOTS CLES 60 SUMMARY. KEY WORDS. 61

7 7 1. INTRODUCTION : 1.1. Définition : Diagnostic clinique : La définition la plus couramment utilisée est celle de l American Joint Committee on Cancer (AJCC) qui décrit le cancer du sein inflammatoire (CSI) comme une entité clinicopathologique caractérisée par un érythème diffus associé à un œdème (aspect en peau d orange), souvent sans masse palpable sous-jacente 57. Dans sa forme typique, le sein tumoral est gros, lourd, tendu, chaud, érythémateux, douloureux ou pas et la palpation gênée par l œdème cutané peut ne pas individualiser de tumeur. Les signes inflammatoires et tumoraux apparaissent et progressent habituellement rapidement, la durée médiane des symptômes avant le diagnostic est de 2,5 mois dans les séries rapportées dont celle de Haagensen Classification : Le CSI est classé T4d, selon la classification TNM depuis Dans la dernière et septième édition de l AJCC il est classé IIIB, IIIC, ou encore IV fonction du statut ganglionnaire et de la présence ou pas de localisation à distance 48. En France, la notion de poussée évolutive (PEV) est la base de la classification proposée par l Institut Gustave Roussy depuis Le CSI est inclus dans les catégories PEV 2 ou PEV 3 qui diffèrent du TNM en incluant les caractéristiques de croissance tumorale et les signes inflammatoires. En raison du caractère subjectif de la PEV1, seules les tumeurs PEV2 et PEV3 sont considérées comme des tumeurs inflammatoires. Le PEV2 correspond à des signes inflammatoires localisés à une partie du sein (œdème cutané péritumoral, érythème, augmentation de la chaleur locale), empâtement d adénopathies axillaires, tandis que le PEV3 correspond à la généralisation des signes à l ensemble du sein. Cette classification n est pas admise par tous, notamment, elle n est pas reconnue par les Anglo-Saxons. Poussée évolutive. PEV0 : Absence. PEV1 : Diamètre de la tumeur a doublé dans les six derniers mois.

8 8 PEV2 : La zone tumorale et péritumorale est inflammatoire avec érythème, œdème et phénomène de peau d orange. PEV3 : Le sein est totalement inflammatoire, véritablement pris en masse évoquant le tableau classique de la mastite aiguë carcinomateuse Diagnostic histologique et aspects anatomopathologiques : En assemblant les données sur l aspect du sein, l évolution des symptômes et l examen clinique on arrive à la forte suspicion d un cancer du sein inflammatoire, mais le diagnostic final nécessite une preuve anatomopathologique par biopsie. La présence d invasion lymphatique du derme par des emboles tumoraux est assez fréquente, survenant chez 75% des patientes avec CSI. Selon l AJCC Staging Guidlines 57 cet envahissement lymphatique du derme n est plus une condition nécessaire au diagnostic, car effectivement cette envahissement peut se voir dans d autres pathologies (LNHDG). Il arrive également de trouver un envahissement lymphatique du derme en absence de signes cliniques de CSI et dans ce cas précis on parle de CSI occulte dont les implications cliniques sont controversées ; avec certains auteurs rapportant une maladie aussi agressive que le CSI ; d autres décrivant une maladie moins agressive 85. Le CSI occulte est extrêmement rare : 5% des CSI, ou 10% de tous les diagnostics confirmés de cancer du sein 61, Diagnostics différentiels : Quelques diagnostics différentiels peuvent être discutés pour le CSI bien que le doute diagnostic est souvent écarté par l histoire de la maladie et la preuve histopathologique : *Infections bactériennes : rare chez les femmes en dehors de la période d allaitement. L abcès chronique survient plus chez la femme âgée, les signes cliniques sont assez circonscrits et touchent le plus souvent moins du tiers du sein. *Leucémies, sarcomes et LNHDG primitifs : peuvent mimer les signes cliniques d un CSI mais la différence est assez simple sur confrontation histologique. *Radiodermite : limité aux seuls champs d irradiation apparaissant 2-3 semaines après le début de radiothérapie. *Insuffisance cardiaque congestive : est une cause rare qui régresse sous traitement étiologique.

9 Biologie moléculaire : Les études moléculaires du CSI se sont souvent focalisées sur des marqueurs avec une valeur pronostique prouvée ou potentielle et se sont ainsi intéressées : aux récepteurs hormonaux, aux HER (récepteurs à la tyrosine-kinase), au gène suppresseur de tumeur p53, aux marqueurs angiogéniques, aux E-cadherines et aux récepteurs aux chemokines Les récepteurs hormonaux : Le CSI est plus souvent RH négatif que le cancer du sein non inflammatoire (CSNI) 25, 75, 97, 103. Plus de 80 % des CSI n expriment pas de récepteurs hormonaux en comparaison avec le cancer du sein localement avancé CSLA 103, 109. Paradiso a comparé cette expression entre le CSI (28 patientes) et CSLA (50 patientes) et a trouvé une expression de RE de 44 % vs 64%, p=0,07, et une expression de RP de 30% vs 51 %, p=0,02 dans le CSI et dans CSLA respectivement 103. Une analyse de la base de données la SEER a montré un meilleur pronostic chez les patientes avec un CSI RE positifs par rapport aux patientes traitées pour un CSI RE négatifs. La médiane de survie des patientes avec RE négatifs est de 2 ans alors que celles des RE positifs est de 4 ans, p <0, Des résultats similaires ont été rapportés par Somlo et coll. avec une survie sans rechute meilleure chez les CSI RE positifs par rapport aux CSI RE négatifs, p=0, , 71, Les récepteurs aux facteurs de croissance épidermique : Les surexpressions de l EGFR et de HER2 sont associées à une agressivité plus marquée des cancers du sein. Actuellement il existe de nouvelles approches thérapeutiques avec les thérapies ciblées. Leur rôle dans le CSI a été largement étudié 59, 108, 135. Dans une série de 80 échantillons de CSI, le statut HER2, défini par IHC a été trouvé surexprimé chez 41% des cas des CSI comparé à 19% des CSNI 59. En utilisant une technique quantitative par PCR, le statut HER2 a été trouvé non amplifié dans 34 échantillons de CSI (18% amplifications des cas) contre 108 échantillons CSNI (15% d amplification) 80. Cependant quelques études ont révélé une amplification et une surexpression encore plus forte (100% des 22 échantillon CSI étaient positifs en IHC dans l étude de Charpin 26 ). Le taux de surexpression le plus fréquemment trouvé était de 40 à 50 % (Tableau I) La surexpression de l EGFR a été observée plus fréquemment chez les CSI que les CSNI 58. Une récente série de 225 ptes portant sur des CSI et des CSLA a révélé que l expression d EGFR est l un des facteurs de mauvais pronostic indépendants, particulièrement lorsqu il est coexprimé avec HER2 98. Ce résultat suggère le bénéfice de cibler EGFR /HER2.

10 Le gène suppresseur de tumeur (p53) : La mutation du gène suppresseur de tumeur p53 est la mutation la plus fréquente des cancers du sein % des cancers du sein ont un allèle p53 muté. Il a été démontré qu en cas de progression, approximativement 60% de ces cancers du sein perdent l allèle muté et gardent l allèle sauvage 38. Dans l étude de Faille 50 la mutation p53 a été trouvée chez 16 des 39 patients avec CSLA incluant majoritairement des CSI et la surexpression par IHC a été trouvée chez 11 des 14 cas étudiés. Dans une autre étude 94, une analyse multivariée de 27 CSI a conclu à une relation entre un taux élevé de p53 détecté dans le noyaux et un pronostic défavorable. Pour corréler le statut p53 et le pronostic, l analyse a été étendue à un groupe additionnel de 24 patientes traitées pour CSI qui ont été classées en fonction de leur statut p53 muté, du niveau de p53 ARNm et de l expression protéique 109. Les patientes avec un gène p53 muté et une surexpression nucléaire de la protéine p53 avaient un risque 8,6 fois plus élevé de décès que les patientes qui n avaient pas de mutation p53 ou de surexpression de cette protéine. Lorsqu on combine ceci aux données sur le statut RE, le risque de décès augmente avec la négativité des récepteurs hormonaux. D autre études ont également montré une association entre la mutation p53, des RH négatifs et de moins bons taux de réponse au traitement 50, Les marqueurs angiogéniques : Une des principales caractéristiques du CSI, est l intense vascularisation et la forte dissémination métastatique qui survient très tôt dans l évolution du CSI. McCarthy a observé une augmentation significative de la densité micro-vasculaire intratumorale lorsqu il a quantifié les vaisseaux tumoraux de 45 patientes suivies pour des CSI et qu il les a comparés à ceux de 22 patientes suivies pour des CSNI 89. Cette intense vascularisation peut être due à une hypoxie tumorale car une corrélation a été observée entre les marqueurs de l hypoxie (anhydrase carbonique IX) et la prolifération endothéliale dans un échantillon de 35 CSI comparé à 104 CSNI 29. Une autre étude a confirmé une intense activité vasculaire chez les CSI et a montré par techniques RT-PCR et IHC la présence d une activité lympho-angiogénique 139. Ceci peut aider à expliquer le haut potentiel métastatique de cette maladie par voie hématogène et lymphatique. Ces deux voies peuvent être d éventuelles cibles pour le traitement du CSI et des données préliminaires sur les modèles de xénogreffes de CSI suggèrent une inhibition de la croissance tumorale par blocage des voies VEGF et angiopoietine 117.

11 11 Basées sur ces observations, des études sont en cours avec des agents anti-vegf associés à des chimiothérapie dans le traitement du CSI avec des résultats préliminaires qui semblent prometteurs 142, Les E cadherines/catenines : L E-cadherine est une protéine qui assure l adhésion entre les cellules épithéliales et les actines du cytosquelette. La perte de leur expression contribue à augmenter le pouvoir prolifératif, invasif et métastatique des cellules du cancer du sein 74, 100 et a été trouvée comme corrélée à une dédifférenciation, à un haut grade histologique et à une diminution des taux de survie. Une étude comparative de lignées cellulaires de CSI SUM149 et lignées cellulaires CSNI SUM102 a souligné le rôle des E- cadherines dans le CSI, et a aidé à comprendre le mécanisme de dissémination des cellules de CSI dans le système circulation notamment par les emboles tumoraux 66. La surexpression des E-cadherines a été observée dans les modèles de xénogreffes de CSI MARY-X comparé à d autres xénogreffes de CSNI 133. Cette surexpression a été étudiée en utilisant des anticorps anti E-cadherines en évaluant les emboles lymphovasculaires pulmonaires spontanément produits chez les animaux greffés MARY-X. In vivo, la taille et le nombre des emboles lymphatiques diminuent avec l administration intraveineuse quotidienne d anticorps anti E-cadherine. Des études immuno-histochimiques ont confirmé la grande expression des E-cadherines dans le CSI comparativement au CSNI 25, 74. Une équipe marseillaise a confirmé que la surexpression des E-cadherines et de MUC1 fait partie de la signature moléculaire du CSI, ce mécanisme moléculaire de surexpression des E-cadherines et de dysfonctionnement de MUC1 peut aider la compréhension du mécanisme métastatique du CSI Les chémokines et récepteurs aux chémokines : Dans une publication récente du MADCC 17, des analyses en IHC de récepteurs des chemokines les protéines CXCR4 et CCR7 a révélé une expression de 41% et 23% des 44 échantillons de CSI testés. Et une corrélation négative a été trouvée entre l expression de récepteurs aux chémokines et les résultats cliniques 16. Ces données récentes ont montré un intérêt particulier car l expression de CXCR4 dans les tumeurs primitives a été associée à un envahissement médullaire tumoral ou à des métastases hépatiques 1, 17 et fait parti des 54 gènes identifiés comme prédisposant à avoir des métastases pulmonaires 93. Ces récepteurs peuvent être la cible spécifique de thérapies ciblées et les résultats des inhibiteurs de CXCR4 utilisant des ARN ou des

12 12 antiangiogéniques ont donné des résultats prometteurs sur la formation tumorale er les métastases chez la souris Epidémiologie : Incidence et données sur la survie : L épidémiologie du CSI a suscité l intérêt d un grand nombre d épidémiologistes, mais cette recherche épidémiologique a été handicapée par le manque d une définition unanime et le nombre relativement faible des patientes disponibles pour les investigations monocentriques. Il existe quatre grandes études épidémiologiques sur le CSI 83, 61, 20, 82, 146. Leur conclusions sont que le CSI est une forme relativement rare (seulement 2,5% de tous les cancers du sein aux Etats Unis) avec une incidence relative aux CSNI et CSLA cependant en augmentation. Ils surviennent à un âge plus précoce que le CSNI. Leur incidence est plus élevée chez les femmes noires que chez les blanches. Ces études différent en termes de 1/ période d inclusion : allant de pour l étude de Chang à pour celle de Hance 61, 2/ bases de données; SEER pour Hance, Levine et Chang, et the North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR) pour Wingo et surtout 3/ critères d inclusion avec pour Hance et Levine une sélection des patientes sur des critères cliniques et pathologiques, alors que pour Chang et Wingo elle se faisait uniquement sur une définition pathologique du CSI. Entre et : L incidence du CSI a doublé, augmentant chez les femmes blanches nord américaine de 0,3 à 0,7 cas pour personnes/an et parmi les noires américaines de 0.6 à 1.1 cas pour personnes/an, ce doublement de l incidence est plus important que celui observé pour les CSNI dans la même période (27% chez les femmes noires, 25% chez les femmes blanches). Les patientes avec CSI sont significativement plus jeunes au moment du diagnostic que les patientes avec CSNI. Parmi les patientes avec CSI et CSNI, les patientes noires sont plus jeunes que les patientes blanches; chez les femmes blanches la moyenne d âge est de 57ans (62 ans pour les CSNI, p=0,0001), et chez les femmes noires 52 ans (57 ans pour les CSNI, p=0,0003). La survie globale est significativement plus mauvaise avec CSI qu avec CSNI, mais il existe une augmentation de la survie avec le temps. La survie à 3 ans a augmenté entre et

13 , passant de 32% à 42% pour les CSI (p=0,0001) et de 80% à 85% pour les CSNI (p=0,0001) 20. Entre et : Le taux d incidence du CSI (pour femme/an) a augmenté, passant de 2.0 à 2.5 (p <0.001), alors que le taux d incidence du CSLA a baissé de 2,5 à 2,0 (p = 0,0025), tout comme celui des autres CSNI (108 à 101, p= 0,0084), l incidence chez les femmes noires reste plus élevée que chez les femmes blanches 3.1 vs 2.2. La survie est significativement plus mauvaise que celle des patientes avec des CSNI ou CSLA (p<0,01), la médiane de survie des patientes avec CSI, 2,9 ans, est significativement plus courte que celles des CSLA (6,4 ans, p<0,0001) et des CSNI (>10ans, p<0,0001). Les femmes noires avec CSI ou CSLA ont une survie moins bonne que les femmes blanches avec CSI ou CSLA. Wingo et coll. 146 ont noté que les femmes hispaniques avaient une incidence à un âge encore plus jeune (50,5 ans) que les femmes noires (55,2 ans) et que les femmes blanches (58,01). Les 4 études s accordent sur l augmentation ces dernières années des taux de survie qu elles attribuent aux importantes avancées dans le traitement systémique et à la généralisation de l approche multimodale du traitement 61, Facteurs de risque : Beaucoup de caractéristiques du CSI ont été étudiées 110, mais seulement quelques unes seulement ont été retenues : -L IMC a été reporté comme facteur de risque de CSI aussi bien chez les femmes ménopausées que préménopausées 21. -La première grossesse précoce a été évoquée dans la série de patientes tunisiennes rapportés par Mourali et coll. 96 où sur 15 patientes préménopausées, 14 avaient eu leur premier enfant avant l âge de 18 ans. Levine et coll. avaient comparé les résultats de 116 patientes traitées pour des cancers du sein agressifs, 99 pour des cancers du sein non agressifs et 135 pour des CSI et trouvait que les patientes avec CSI et CSNI agressif avaient plus souvent leur premier enfant avant l âge de 20 ans 81, cette notion a également été trouvée par Chang et coll. 21 qui a comparé 68 patientes CSI à 143 patientes CSNI et à 134 patientes traitées pour maladies cancéreuses dans d autres sites, et trouvait un âge plus précoce de la première grossesse chez les CSI ; bien que cette différence n était pas statistiquement significative. Les autres données sur les facteurs de risques restent assez controversées notamment celles concernant la grossesse et l allaitement qui d après des études anciennes semblaient liées aux

14 14 CSI 116, cependant, Taylor et Meltzer 131 ont trouvé que seule une patiente sur 38 avait développé la maladie pendant sa grossesse, et dans la série de Haagensen 60, il y en avait seulement 4 cas sur 89 cas en situation de grossesse ou l allaitement. Ceci a été également confirmé en 1985 par Levine Evolution du traitement : Le traitement de cette forme considérée comme la plus agressive des cancers du sein (médiane de survie de moins de 3 ans 61 a beaucoup évolué au cours des 3 dernières décennies 71, 39, 35. Les tentatives anciennes pour contrôler la maladie avec un traitement local seul, radiothérapie avec ou sans chirurgie n ont eu qu un impact minime sur la survie avec des patientes qui décédaient dans Les mois suivant le diagnostic. Jeieyesimi a repris les publications sur ce sujet entre 1924 et , il en ressort que le traitement par chirurgie seule a donné des résultats décevants, les taux de survie à 5 ans avec une mastectomie seule comme traitement étaient < 10% et la moyenne de survie était de mois. Tout comme la chirurgie seule, la radiothérapie seule ou en association à la chirurgie a été étudiée pour améliorer le contrôle local, la radiothérapie seule ou en association à la chirurgie améliorait le contrôle tumoral locorégional, mais n avait aucun impact sur la survie, la survie moyenne était de 4 à 29 mois chez ces patients traitées par RT seule +/- chirurgie. Les taux de survie à 5 ans des séries publiées entre 1924 et 1987 étaient de 0% à 28% avec RT seule et 0% à 20% pour RT+chirurgie La chimiothérapie : C est donc ces résultats médiocres de survie avec un traitement local seul et le fait que la maladie évoluait rapidement sur un mode métastatique au décours du traitement locorégional qui ont conduit à la conclusion que la majorité de ces patientes avaient des micro-métastases au moment du diagnostic. La chimiothérapie néoadjuvante s est ainsi imposée comme un pilier incontournable du traitement. Elle a réussi, à réduire la taille tumorale et à augmenter non seulement le contrôle local mais surtout les taux de survie. La prise en charge du CSI a évolué les 4 dernières décennies 71, et l introduction de la chimiothérapie systémique en combinaison avec une approche multimodale incorporant la chirurgie et la radiothérapie séquentielle a révolutionné la prise en charge de cette maladie agressive et rapidement progressive.

15 La chimiothérapie néoadjuvante : La chimiothérapie première découle des observations cliniques d une maladie souvent inopérable au moment du diagnostic 79 et faiblement contrôlée par l utilisation d un traitement local simple 3. Plus récemment la réponse pathologique complète a été identifiée comme un marqueur de meilleure survie , 40, En raison de la rareté de cette maladie et le fait que les essais thérapeutiques sur le traitement adjuvant ou néoadjuvant aient tendance à exclure ces patientes de leurs séries en raison de leur pronostic défavorable, la majorité des études rapportées sont basées sur un faible nombre de patientes et sont largement rétrospectives 33, 63, 64, 87, 120, 136, 141. La plus grande expérience à ce jour sur le traitement systémique du CSI est celle du MDACC. Dans l article de Blumenschein et coll. publié en , il est rapporté des chiffres de SG de 50% et de SSP de 31% après administration d une chimiothérapie première à base d anthracyclines, suivie d une radiothérapie, une chirurgie et une chimiothérapie adjuvante. Une mise à jour à 20 ans d une série de 178 pts avec CSI traitées dans 4 essais prospectifs conduits par le MDACC a été rapportée par Ueno et coll Toutes les patientes ont été traitées par chimiothérapie première à base d anthracyclines suivie d un traitement local avec RT +/- mastectomie, suivie de chimiothérapie adjuvante. Dans cette série, la SG à 5 ans était de 40% et à 10 ans de 33% avec 28% des patientes vivantes sans métastases au-delà de 15 ans. La réponse à la chimiothérapie initiale a été identifiée comme important facteur pronostique avec une SSP à 15 ans de 44%, 31% et 7% chez les patientes avec réponse complète, partielle et moins que partielle respectivement (p < 0,001). D autres études ont rapporté une survie similaire après chimiothérapie première suivie d un traitement locorégional et une augmentation significative de la SSM et de la SG chez les patientes avec bonne réponse clinique ou pathologique 63, 105, 141, 64. (Tableau II) Les anthracyclines : Si le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante a été clairement établi, ses modalités optimales restent encore à définir. Jusqu à ce jour les protocoles utilisés sont ceux établis pour les CSNI. L avantage en survie à utiliser les anthracyclines dans les cancers du sein non avancés a été démontré depuis longtemps et vérifié par des méta-analyses, notamment par celle de l EBCTCG dont l actualisation à 15 ans a récemment été publiée 47. Cette dérnière montre que 6 mois de polychimiothérapie à base d anthracyclines réduit le risque de décès annuel par cancer du sein de 38% chez les femmes de moins de 50 ans et de 20% chez celles entres 50 et 69 ans. Le MDACC a conduit 4 essais prospectifs qui ont inclus des patientes avec CSI entre , 15, 76, 105, 120, 136 et qui ont

16 16 comparé 4 protocoles à base d anthracyclines en combinaison avec une thérapie locorégionale. Les 4 protocoles ont montré une efficacité équivalente avec des SG et des taux réponses cliniques complètes de 72% et 12% respectivement. Baldini et coll 5 ont rapporté les résultats d une cohorte de 68 patientes avec CSI traitées dans 2 essais prospectifs randomisés. Les patientes recevaient une chimiothérapie première avec 3 cycles de CAF (cyclophosphamide, doxorubicine, 5FU) ou CEF (cyclophosphamide, épirubicine, 5FU) suivis de chirurgie, chimiothérapie adjuvante et radiothérapie. La SSM à 5 et à 10 ans était de 29% et 20% respectivement, et les taux de survie globale de 44% et 32% respectivement. Ces résultats confirment la place des anthracyclines dans les protocoles de poly- chimiothérapies néoadjuvantes Les taxanes : Plusieurs essais ont rajouté les taxanes aux anthracyclines dans la chimiothérapie néoadjuvante. 33, 37, 137, Cristofanilli avait rapporté les résultats d une cohorte de 44 pts traitées pour des CSI, dont 16 ont reçu le Paclitaxel suite à l absence de réponse initiale à 4 cycles de FAC en néoadjuvant. L ajout de taxanes chez ces patientes a permis de les rendre opérables et de les faire bénéficier d une mastectomie. Dans une autre étude rétrospective 34 les investigateurs ont comparé les résultats de 178 patientes avec CSI traitées par FAC seul à 62 patientes traitées par FAC suivi de paclitaxel (toutes les 3 semaines ou à une haute dose semaine). Le taux de réponse pathologique complète rapporté était plus élevé lors de l ajout de paclitaxel par rapport au FAC seul (25% vs %, p=0,012) avec une survie médiane et une DFS plus élevées dans le groupe recevant le paclitaxel La réponse à la chimiothérapie néoadjuvante : La réponse à cette chimiothérapie néoadjuvante a également son intérêt et a fait l objet de plusieurs publications 5, 65, 118, 129, 141, 142, parmi les essais ayant établi l importance de la réponse pathologique complète comme facteur pronostique de survie celui rapporté par Kuerer du MDACC 77. Dans cette étude la valeur pronostique de la réponse pathologique complète (définie comme une absence de maladie au niveau axillaire et dans le sein) a été évaluée dans une cohorte de 372 patientes avec des CSLA inclues dans 2 essais prospectifs. Les patientes recevaient une chimiothérapie première à base d anthracyclines suivie d une chirurgie et d une radiothérapie. Cette étude a montré des taux de survie et de SSM à 5 ans de 89% et 87% respectivement dans le groupe de patientes avec réponse histologique complète contre 64% et 58% respectivement dans le groupe de patientes avec maladie résiduelle, p<0,01). Hennessy et coll. 65 a évalué également l importance d atteindre cette réponse histologique complète dans une cohorte de 61 patientes

17 17 traitées pour un CSI avec atteinte axillaire cytologiquement prouvée. La survie globale et la SSM à 5 ans étaient plus élevées dans le groupe avec réponse pathologique complète dans les ganglions axillaires (82,5% et 78,6% respectivement) contre 37,1% et 25,4% lors de maladie résiduelle confirmée, p=0,01 pour la SG et p=0001 pour la SSM). Dans une série rétrospective récente rapportant l expérience du Royal Marsden Hospital chez des patientes traitées pour des CSI entre 1990 et la réponse histologique complète était associée à une meilleure survie sans récidive (p=0,025), mais sans association significative à une meilleure SG (p=0,2) Chimiothérapie intensive : Dans cette quête d augmenter les taux de réponse à la chimiothérapie, certains auteurs ont exploré la voie de la chimiothérapie intensive en association à la greffe de cellules souches autologues. Somlo et coll. 124 ont rapporté les résultats d une cohorte de 120 patientes avec des CSI ayant été traités par chimiothérapie intensive plus chirurgie, les auteurs ont rapporté des taux de survie sans récidive et de SG à 5 ans de 44% et 64% respectivement. Cheng et coll. 27 ont rapporté une première analyse d une étude prospective qui a incorporé des chimiothérapies haute dose au traitement de 177 femmes avec des cancers du sein de haut risque dont 10% de patientes avec CSI, les taux de survie à 5 ans étaient de 36 %. Viens et coll. 142 ont rapporté dans l essai PEGASE 02, qui a évalué la chimiothérapie intensive dans une cohorte de 90 patientes traitées pour des CSI et qui ont reçu une chimiothérapie première à base d anthracyclines. Le taux de réponse pathologique complète était de 32% et la survie à 3 ans de 70%. Malgré ces résultats encourageants, l utilisation de la chimiothérapie intensive chez les patientes avec CSI demeure controversée. Des essais prospectifs portant sur un plus grand nombre de patientes avec des CSI sont nécessaires pour définir l efficacité et l innocuité de cette approche avant qu une recommandation définitive ne soit établie. A l heure actuelle cette approche reste exclusivement expérimentale Les nouvelles thérapies : L avancée thérapeutique suivante a été l introduction des nouvelles thérapies biologiques combinées aux régimes de chimiothérapie standard. Parmi les nombreux déterminants moléculaires du CSI l incidence de la surexpression et/ou l amplification de la famille des récepteurs HER1(erbB1) et HER-2 (erbb2) a été rapportée comme élévée par plusieurs études 104, 135 Le trastuzumab (herceptin, roche, switzerland) est un anticorps monoclonal humanisé ciblé contre la protéine HER-2, qui a permis une augmentation de la survie chez les patientes

18 18 avec des cancer du sein de stades précoces 106, 112 et de stades avancés 121. Son utilisation dans le CSI a fait l objet de plusieurs études 12, 40, 69, 70, 86, 104, 140. (Tableau III) Au moins 4 études prospectives utilisant le Trastuzumab combiné à une chimiothérapie néoadjuvante ont rapporté cette utilisation chez les CSI et CSLA : 1/ Hurley 69, 70 dans une cohorte de 48 patientes HER-2 positive LA (incluant CSI) traitées 12 semaines avec docetaxel, cisplatine et trastuzumab suivi de chirurgie. Cette étude a rapporté un taux de réponse pathologique mammaire et axillaire de 17% pour l ensemble de la cohorte avec une SSM et une SG à 4 ans de 100% pour les patientes avec une réponse complète et 83% et 76% respectivement pour celles avec maladie résiduelle.2/ Van Pelt et coll. 140 ont rapporté une cohorte de 22 patientes (dont 9 avec CSI) qui ont été traitées avec une combinaison par chimiothérapie première associant docetaxel et trastuzumab. Le taux de réponse complète était de 40%. 3/ Limentani et coll. 86 ont évalué un protocole de chimiothérapie première combinant docetaxel, vinorelbine et trastuzumab dans une cohorte de 31 ptes avec cancers du sein HER-2 amplifiées (incluant des CSI). Ils ont rapporté des taux de réponse clinique et pathologique de 94% et 39% respectivement. 4/ Burstein et coll. 14 ont rapporté les résultats d une étude pilote portant sur 40 patientes avec des cancers du sein stade II et III (incluant des CSI) qui ont été traitées par chimiothérapie première incluant le trastuzumab et le paclitaxel suivie de chirurgie et de chimiothérapie adjuvante à base d anthracyclines. Dans cette cohorte les taux de réponse complète clinique et pathologique étaient de 30% et 18% respectivement. Les résultats de ces études lorsqu on prend en considération l avantage en survie observé chez les patientes traitées par trastuzumab pour des cancers du sein non avancés et l avantage en survie lors d atteinte de la réponse pathologique complète suggère que le trastuzumab peut effectivement devenir un élément indispensable dans le traitement des CSI HER-2 positifs. Raison pour laquelle de larges cohortes de CSI sont nécessaires non seulement pour valider cette hypothèse mais également pour définir quelle est la combinaison optimale de cet agent et des autres chimiothérapies. Le lapatinib (Tyreb, GlaxoSmithKline, Philadelphia, PA) est un inhibiteur réversible des tyrosines kinases de HER1 et HER2. Son bénéfice a été démontré en association à la capecitabine chez des patientes traitées pour un cancer du sein métastatique avec surexpression HER2, Geyer et coll. 54 ont récemment rapporté les résultats d une cohorte de patientes traitées par lapatinib pour des cancers du sein LA ou métastatique HER-2 positifs résistant au Trastuzumab et qui ont été randomisées entre recevoir capecitabine seule ou avec lapatinib. La combinaison capecitabine - lapatinib a réduit le risque de progression de la maladie de 51% comparée à la capecitabine seule. Des réponses partielles sous lapatinib chez

19 19 des patientes avec des CSI déjà traité a également été rapporté 13, 126. L utilisation du lapatinib chez des patientes surexprimant HER2 réfractaires ou résistantes aux antracyclines a été rapporté dans plusieurs publications 8, 127, les auteurs rapportent des taux de réponse clinique au lapatinib de 50% chez les 30 patientes surexprimant HER2 dont 40% avaient déjà été traitées par trastuzumab. Cristofanilli et coll. 32 ont évalué la combinaison lapatinib pactitaxel dans une cohorte de 21 patientes traitées pour des CSI surexprimant HER2 et qui étaient chimionaives. Les patientes recevaient une dose quotidienne de lapatinib de 1500mg initialement en monothérapie, suivie d une période de 12 semaines où il était associé à l administration hebdomadaire de pactitaxel à 80mg/m². En plus de la bonne tolérance de ce schéma, les auteurs ont noté un taux de réponse clinique de 95%. D autres nouvelles molécules ont récemment été étudiées dans le CSI. Les cancers du sein sont des tumeurs hautement vascularisées qui expriment fortement le facteur antigénique VEGF 138. Plusieurs essais cliniques ont évalué le rôle des inhibiteurs anti-angiogéniques comme le SU5416, ZD6474 et le bevacizumab 28, 90, 91, 128. Ce dernier est probablement l agent le plus étudié dans le cancer du sein. Dans l étude de Miller et coll patientes avec cancer du sein HER-2 négatif ont été randomisées entre recevoir paclitaxel seul ou en combinaison avec bevacizumab. Les auteurs ont noté que l ajout de bevacizumab doublait le taux de réponse (28% vs 14%) et prolongeait la médiane de survie sans progression (11 mois vs 6 mois). Basées sur des études indiquant l importance de l angiogenèse dans le CSI et sur les résultats observés avec les agents antiangiogéniques dans d autres types de cancers du sein, plusieurs essais ont évalué le rôle des l anti VEGF, bevacizumab et SU , 145 en combinaison avec la chimiothérapie dans le traitement du CSI avec des résultats qui restent toutefois en deçà des attentes. Il est possible que les inhibiteurs tyrosine kinases multicibles dirigés contre des membres différents de la famille des récepteurs VEGF puissent présenter les agents les plus actifs pour la prise en charge du CSI, des études sont actuellement en cours 125. Plusieurs membres de la famille Ras ont également été proposés comme d éventuelles molécules cibles pour le traitement du CSI et sont actuellement en cous d études en combinaison avec la chimiothérapie chez les patientes avec des cancers du sein, incluant CSI 73, La chirurgie : Avec l introduction de la chimiothérapie néoadjuvante la majorité des patientes avaient des réponses et pouvaient ainsi bénéficier avec succès d une mastectomie. Dans une série de 256

20 20 patientes traitées au MDACCC pour un CSI sans extension métastatique au bilan initial, 75% des patientes ont pu être opérées après chimiothérapie première et ont pu compléter le traitement par radiothérapie postopératoire (donnée non publiée, Septembre 2007) 147. Sans surprise, les 75% de patientes avec réponse à la CT qui ont pu avoir la mastectomie et la radiothérapie avaient un meilleur control local, un meilleur control à distance et une meilleure survie globale que les 25% de patientes qui avaient une maladie stable ou progressive après chimiothérapie néoadjuvante. Pour les patientes qui répondent à la chimiothérapie néoadjuvante la meilleure approche chirurgicale est la mastectomie avec curage axillaire, la technique de mastectomie avec conservation de peau (Skin-sparing mastectomy) ne doit pas être réalisée chez les patients avec CSI en raison du taux élevé invasion lymphatique du derme, D autres part il n existe pas de données démontrant que le ganglion sentinelle soit une alternative correcte et saine au curage axillaire pour les quelques patientes sans envahissement ganglionnaire clinique au diagnostic car si la technique du ganglion sentinelle a été accepté comme un standard dans la prise en charge des cancers du sein de stade précoce, elle n est pas recommandée chez les patientes traitées pour un CSI, une des principales raisons est que le blocage lymphatique par des cellules tumorales qui est une des caractéristique du CSI peut faire obstacle à la progression du radio-isotope ou du colorant utilisé pour repérer le ganglion sentinelle faussant ainsi la technique. Cette chirurgie a pour but d être carcinologique en réséquant tous les sites de maladie avec des marges chirurgicales négatives. Cet objectif de marges saines est plus difficile à atteindre dans le CSI en raison de l infiltration lymphatique du derme qui peut être très étendue rendant difficile la détermination de l étendu de la chirurgie surtout chez les patientes en bonne réponse, avec souvent une évaluation de la réponse par le clinicien et le radiologue sous estimant l extension vraie de la maladie résiduelle et ce chez plus de 60% des patientes 68, 143. L importance des marges négatives dan la maladie carcinologique a été démontré dans différentes localisations grâce à de nombreuses études 22, 46, 67, 78. Plus spécifiquement, dans le CSI il a était prouvé que des marges positives étaient associées à de mauvais résultats de survie globale, dans une série de 90 patientes traitées pour des CSI, la comparaison de la survie globale à 3 ans parmi les patientes opérées a révélé des taux de 47% chez celles avec des marges chirurgicales négatives contre 0% chez les patientes avec des marges positives 36. C est dans ce but d obtenir des marges chirurgicales négatives que le timing de la chirurgie peut être modifié, la chirurgie peut être faite après la radiothérapie chez les patientes qui restent non opérables après chimiothérapie néoadjuvante où chez celles où le chirurgien a des

21 21 doutes la qualité de ses marges. Le MADCC rapporte les résultats de 42 patientes traitées pour des CSI et qui ont eu une irradiation préopératoire (données non publié) 110, à 5 ans le taux de contrôle local et de SSM étaient de 75% et de 20% respectivement, et 8 patientes ont vécu plus de 40 mois sans maladie métastatique. Il faut cependant noter que cette radiothérapie préopératoire n est pas dénuée de toxicités, Pisansky et coll. 107 ont rapporté dans leur publication des taux de nécrose de lambeau chez 6 (21%) des 29 patientes qui ont reçu une radiothérapie préopératoire pour un CSI à la dose de 44,2 à 50,4 Gy, ainsi il parait donc souhaitable de proposer aux patientes dès qu elles sont opérables une chirurgie première. Toutes les patientes qui ont eu une mastectomie pour un CSI doivent avoir une irradiation post opératoire, raison pour laquelle la reconstruction immédiate est déconseillée. La radiothérapie est nuisible à toute reconstruction qui serait faite et la reconstruction pourrait réduire la qualité de couverture des volumes par la radiothérapie La radiothérapie : Tenant compte des mauvais taux de contrôle local de cette maladie, des doses de radiothérapie plus élevées que celles utilisées pour traiter un CSNI semblaient nécessaires, et encore une fois la nature rare de cette maladie fait qu il n existe pas d essais d escalade de doses à ce sujet, mais l hyperfractionnement a été rapporté comme donnant de meilleurs taux de control local que les taux de contrôle historiques. Des arguments sont ont faveurs de cette escalade de dose qu elle soit avec une radiothérapie à fractionnement standard, hyperfractionnée et/ou chimiothérapie concomitante, et ceci doit se faire en intégrant les principes premiers du niveau de dose appliquée dans la radiothérapie standard du CSNI 147. Le MDACC a rapporté récemment son expérience où est noté les changement réalisés les trois dernières décennies dans la radiothérapie du CSI 147, initialement le schéma été de passé d une fraction par jour à un mode hyperfractionnée accéléré permettant de délivrer 45 Gy en 30 fractions à 1.5 Gy/fraction, 2 fractions/ jour pendant 3 semaines suivi d un boost au niveau de la paroi délivrant 15 Gy en 10 fractions à 1.5 Gy /fraction, 2 fractions/ jour pendant une semaine et dans un second temps une escalade de la dose totale de radiothérapie passant de 60 Gy à 66 Gy. Liao et coll. 84 ont publié l actualisation récente de cette expérience d escalade de dose chez traitée 115 patientes avec CSI traitées soit à la dose de dose de 60 Gy (60 Gy au niveau de la paroi et Gy au niveau des aires ganglionnaires) ou à la dose de 66 Gy (51 Gy au niveau de la paroi et des aires ganglionnaires et un boost de 15 Gy en électrons au niveau de la parois, données en 2 fractions par jour),les auteurs rapportent à 5 ans et en faveur de 6, 132

22 22 l escalade de dose une augmentation significative du contrôle locorégionale (58% vs 84%, respectivement, p=0,04) et de la survie globale (35 % vs 46%, p=0,03). Cette escalade de dose était réservée à des patientes avec des facteurs pronostiques péjoratifs qui étaient : une mauvaise réponse à la chimiothérapie, des marges chirurgicales limites ou envahies, un envahissement ganglionnaires massif ( 4N+) malgrès chimiothérapie néoadjuvante et les patientes jeunes de moins de 45 ans, la reflexion etant que la dose de 60 Gy pouvait donner des taux de contrôle excellents chez les patients sans aucun critère 110, péjoratif mentionné ci-dessus (donnée non publiée, Septembre 2007) 147. Une classification des patients selon ces critères est nécessaires car il n est pas anodin et dénué de toxicité d augmenter les doses à 66 Gy. Le risque de développer une toxicité tardive de grade 3-4 est nettement corrélé aux doses reçues (29% dans le groupe 66 Gy vs 15% dans le groupe 60 Gy, p=0,08) Chimioradiothérapie concomitante : Malgré les bénéfices clairement démontrés de l association Chimioradiothérapie dans d autres sites de maladies cancéreuses 31, 49, cette stratégie n a pas été amplement explorée dans le cancer du sein. Une équipe marseillaise a publié les résultats de Chimioradiothérapie concomitante chez une série de 66 patientes traitées pour des CSI non métastatiques 53, les patientes recevaient en plus d un schéma de radiothérapie à la dose de 65 Gy, une chimiothérapie concomitante par cisplatine 5Fu, les résultats de cette série montraient une médiane de SSP de 28 mois et de SG de 63 mois, avec 87% des patientes qui ont une réponse clinique complète à la Chimioradiothérapie et qui n ont pas été opérées. Une autre expérience est celle du MADCC avec du Xeloda concomitant (capecitabine; Roche, Nutley, NJ) et radiothérapie chez 55 patientes avec des cancers du sein inopérables a été favorable avec 91% de ces patientes devenues opérables, la réponse clinique complète a été de 33%, et les taux de réponse histologique complète étaient de 20% (donnée non publiée, San Antonio Breast Cancer Symposium, Décembre 2007). Dans cette série, la tolérance de l association chimioradiothérapie été satisfaisante avec des taux légèrement plus élevé de toxicités précoces. Cette approche peut être une alternative intéressante à une accélération ou à une escalade de dose chez des patientes avec des CSI avec un risque de récidive locale élevé Stratégie multimodale et place de notre étude : Ainsi avec ces nouveaux progrès le traitement du CSI a beaucoup évolué e les 3 dernières décennies 35, 39, 71. Et une approche multidisciplinaire ciblant à la fois la maladie locale et

23 23 systémique et l incorporation d anthracyclines et de taxanes a donné des résultats en survie supérieurs à ceux rapportés dans les anciennes séries. Cependant la question du bénéfice de la chirurgie reste toujours débattue 42, 51, 52, 105, 114, cette question est encore plus débattue chez les patientes qui ont présenté une réponse majeure ou complète à la chimiothérapie néoadjuvante 41. Certaines études ont montré que cette chirurgie est encore plus importante chez les patientes avec une bonne réponse à la chimiothérapie néoadjuvante, car une stratégie multimodale offrirait à ces patientes des chances meilleures de survie à long terme. Deux études publiées en 1989 ont montré que les patientes recevant une chimiothérapie néoadjuvante, chirurgie et radiothérapie, la survie sans maladie à 5 ans était significativement plus élevée chez les patientes ayant eu une réponse clinique complète par rapport à celle ayant peu ou pas répondu à la chimiothérapie néoadjuvante 51, 132. Plus récemment Fleming et coll. 52 ont publié les résultats de 178 patientes traitées selon une stratégie multimodale, leurs résultats ont montré que l ajout de la chirurgie à la chimiothérapie première et à la radiothérapie améliorait le contrôle local chez l ensemble des patientes, mais améliorait la survie sans maladie et la survie globale uniquement chez les patientes en bonne réponse après chimiothérapie première. Cependant d autres études publiées ont montré que la chirurgie ne bénéficiait pas aux patientes en réponse complète après la chimiothérapie néoadjuvante 130. Des essais randomisés spécifiquement dédiés à répondre à cette question sont difficiles à réaliser en raison de la rareté de cette maladie, et les démarches guidant le traitement sont basées sur des déductions à partir de séries rétrospectives publiées qui ont tenté de tracer la meilleure démarche thérapeutique. C est en raison de ce manque de données que nous avons décidé d entreprendre ce travail, en analysant une large série rétrospective de patientes consécutives qui ont été traitées à l institut Curie pour un CSI non métastatique. Notre but était de clarifier la place de la chirurgie en comparant les résultats de contrôle local et de survie chez les patientes qui ont eu une chirurgie mammaire après chimiothérapie néoadjuvante à celles qui n ont en pas eu (traitées pas radiothérapie exclusive). Une attention particulière a été portée au sous groupe de patientes dont les tumeurs ont montré une bonne réponse à la chimiothérapie première. 2, 41,

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