Traitement ciblés et cancer du sein: quelques exemples de synergie entre recherche à promotion académique et industrielle

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1 Traitement ciblés et cancer du sein: quelques exemples de synergie entre recherche à promotion académique et industrielle Pr Hervé Bonnefoi Institut Bergonié et Université de Bordeaux 1 ER Conseil d Orientation Scientifique et Industriel ACCELENCE 9 Septembre 2011

2 Recherche clinique IB et cancer du sein depuis fin 2007 Recherche académique Groupe Unicancer (ex FNCLCC), EORTC, IBCSG, BIG Publications (leader): Nat Med, Lancet Oncol, Oncogene Publications (co-author): NEJM, JCO, Ann Oncol Recherche à promotion industrielle Sanofi-Aventis : BSI 201 (IB 2eme centre européen recruteur) Roche: 1 étude ouverte (TDM1) et 2 études en cours d activation Pfizer: 2 études en cours d activation Novartis, AZ, autres: discussions en cours Synergie «recherche académique et industrielle»

3 Synergie recherche académique et industrielle Etude SAFIR (groupe Unicancer; PI: F. André) Etude ZMA (groupe Unicancer) Etude double blocage HER2 (groupe Unicancer et SAKK)

4 LMC: Une maladie Cancer du sein: Des maladies très différentes La biologie moléculaire aide à comprendre cette héterogénéité et à mieux traiter

5 Identifier le «bon sous-groupe» Herceptin in metastatic breast cancer No Stratification versus Stratification Failure $1bn+ drug Active Placebo Marker in 25% of population (unscreened) Active Placebo Marker in 100% of population (pre-screened)

6 Etude SAFIR 01 (groupe Unicancer ) Chairman: F. Andre Centres investigateurs: 19 CLCC (dont IB) Utilisation de la génomique à haut débit comme outil de décision pour guider les patientes porteuses d un cancer du sein métastatique vers des essais de thérapie ciblée sur les anomalies moléculaires identifiées sur leur tumeur

7 Objectif principal Utiliser les analyses moléculaires à haut débit (CGH Array, séquençage) pour diriger les patients vers des essais de thérapie ciblée Inclure 30% des patients (= 120) dans des études précoces de thérapeutiques ciblées sur les anomalies moléculaires détectées sur leur tumeur Critère de jugement primaire: nombre de patients inclus dans un essai clinique spécifique SAFIR 01 Mise en place

8 Critères d inclusion Femmes (ou hommes) présentant un cancer du sein prouvé histologiquement Rechute métastatique ou stade IV au diagnostic Métastases biopsiables Age < 70 ans PS 0/1 Pas de restriction concernant le nombre de lignes d hormonothérapie, ni de chimiothérapie SAFIR 01 Mise en place

9 Schéma de l étude Biopsies Centre investigateur Extraction de l ADN + Contrôle qualité Hybridation par CGH Array Recherche de mutation PI3KCA / AKT Plateformes de génomique Institut Gustave Roussy - Villejuif Institut Curie - Paris Centre Léon Bérard - Lyon Institut Paoli Calmettes - Marseille Identification de la cible par bioinformatique Plateforme de bioinformatique Institut Gustave Roussy Villejuif Réunion de concertation pluridisciplinaire moléculaire Inclusion dans un essai de phase I ou II Web conférence bimensuelle Equipe investigatrice Représentant plateforme Membres de la commission SAFIR SAFIR 01 Mise en place

10 Intégration de SAFIR dans un programme de médecine personnalisée Séquençage à haut débit 2012 Développement d un algorithme de sensibilité aux thérapies ciblées (cellule virtuelle) 2009 Etude de faisabilité 135 patientes CGH Array Hot spot Mutation SAFIR patientes ayant un cancer du sein métastatique CGH Array Mutations PI3KCA / AKT SAFIR 02 Evaluation du screening moléculaire par analyses à haut débit sur la survie sans progression 2011 Analyses fonctionnelles: Kinome Array RPPA / shrna Arrays SAFIR 01 Mise en place

11 SAFIR: target identified -> inclusion in a phase 1-2 Phase II FGFR1 inh Phase I PanFGFR 400 patients M1 CGH / GE array (+ HotSpot Mutations PI3K/AKT/PTEN) NOTCH inh NOTCH4 gain mtor inh TN PTEN- VEGF inh PI3K inh ER+ Rare events PI3Kmut Phase I Trial ongoing In preparation

12 Hybridation (plateforme) Contrôle de la qualité et de la quantité d ADN à la réception de l échantillon Hybridation selon la technologie Affymétrix ou Agilent selon la plateforme Fiche complétée par la plateforme Copie transmise à la FNCLCC qui enverra par mail les informations aux centres concernés SAFIR 01 Mise en place

13 Analyse bioinformatique Institut Gustave Roussy : Philippe DESSEN / Frédéric COMMO Identification des gènes altérés et type d anomalies: Perte Perte d hétérozygotie Délétion

14 Recherche de mutation (plateforme) AKT1, exon 3 ; séquence de référence NM_ ; 14 exons dont exon 1 non codant PI3KCA, exon 10 ; séquence de référence NM_ ; 21 exons dont exon 1 non codant PI3KCA, exon 21 ; séquence de référence NM_ ; 21 exons dont exon 1 non codant SAFIR 01 Mise en place

15 Décision thérapeutique Réunion clinico-biologique bimensuelle par webconférence: Commission SAFIR: 9 médecins issus des CLCC labellisés INCa phases précoces, 1 anatomopathologiste, 1 bioinformaticien Equipe investigatrice Représentants plateformes concernées Avant cette réunion, toutes les informations concernant les patients seront envoyées par mail Orientation du patient: Possible Vers essai phase I ou II annexé à SAFIR Orientation des patients vers essais non annexé à SAFIR ou phase III ciblés non autorisés Impossible : motif à détailler sur fiche d orientation SAFIR 01 Mise en place SAFIR 01 Mise en place

16 Synergie recherche académique et industrielle Etude SAFIR (groupe Unicancer) Etude ZMA (groupe Unicancer; PIs H. Bonnefoi et A. Goncalves) Etude double blocage HER2 (groupe Unicancer et SAKK)

17 types moleculaires types moleculaires principaux Perou et al Nature 2000 Sorlie et al PNAS 2001

18 Rationnel 1 : nouveau sous-type RE- et RA+ New subtype New target New treatment? Ongoing phase II (MSKCC) Bicalutamide in AR+, ER- MBC Farmer et al. Oncogene 2005 Doane et al. Oncogene

19 Rationnel 2: Abiraterone (Zytiga) Abiraterone (Zytiga) inhibe CYP-17 hydroxylase -> bloque la synthese de DHEA, Androstedione, Testosterone et Estradiol Cancers de la prostate Augmente la survie globale dans les cancers «hormono-r» (de Bono et al NEJM 2011) Cancers du sein Groupe RE pos Groupe RE neg et RA pos (Molecular apocrine)

20 Critères d inclusion principaux Cancers «molecular apocrine» RE- et RA+ Localement avancés ou M1 Maladie mesurable ou evaluable

21 Objectif et considérations statistiques Bénéfice clinique RC + RP + stabilisation 6 mois Statistiques 2-stage Fleming s design Baseline clinical benefit rate 15% Target clinical benefit rate 35% Power 80% Alpha 5% Interim analysis N=31 (including 10% NA)

22 VINCO

23 Synergie recherche académique et industrielle Etude SAFIR (groupe Unicancer) Etude ZMA (groupe Unicancer) Etude double blocage HER2 (groupe Unicancer; PI H. Bonnefoi et SAKK; PI H. Jens)

24 TBCRC 003: Phase II Trial of Trastuzumab and Lapatinib in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer (Lin et al #527 ) Lapatinib (L) + Trastuzumab (T) 1st cohort: no prior T or L for MBC and >1yr from last adj T (if received) 2 nd cohort: up to 2 lines of CT for MBC including T or recurrence within 1 yr from adj T Primary endpoint: RR Correlative analysis (#528)

25 Findings Cohort 1: N=40 Confirmed RR=44% CBR 47% Toxicity: G3 diarrhea 7% Cohort 2: N=47 Confirmed RR=23% CBR 35%

26 Probability Discussion: is there a group of HER2 positive patients who don t need chemotherapy? 2 nd line MBC 1st line MBC Neoadjuvant Progression-free survival - Cohort % of patients 33% of patients Md PFS = 7.4 m Months TOTAL PD CENSORED MEDIAN

27 Probability Discussion: is there a group of HER2 positive patients who don t need chemotherapy? 2 nd line MBC 1st line MBC Neoadjuvant Progression-free survival - Cohort % of patients 33% of patients Research question : H + L + Chemo delayed vs Md PFS = 7.4 m Months H + L + Chemo upfront TOTAL PD CENSORED MEDIAN

28 HER2-positive metastatic or locally advanced breast cancer first line Therapy Trastuzumab + Pertuzumab* T-DM1 Physicians discretion Progression Progression Trastuzumab + Pertuzumab + Chemotherapy (paclitaxel, vinorelbine) * T-DM1 Physicians discretion Regimens and schedules Paclitaxel: 80 /90 mg/m2 d1,8,15; q 4w // weekly tbd Vinorelbine 25 mg/m2 d1,8,15; q 4w // weekly tbd Trastuzumab: 6 mg/kg/q3w Loading dose 8mg/kg Pertuzumab: 420 mg/q3w loading dose 840 mg *Patients with hormone receptor positive disease will/may receive endocrine treatment when treated without chemotherapy

29 Conclusion Académique - Industrie: gagnant gagnant Attente de propositions d études à promotion Industrielle dans le cadre de l étude SAFIR (unité essais précoces IB)

30 Merci!