CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE ET CANCER INFLAMMATOIRE DU SEIN : ANALYSE RETROSPECTIVE DE 68 CAS A ABIDJAN.

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1 , pp EDUCI 2009 TOURÉ M. ADOUBI I. DIDI-KOUKO C.J. TWOOLYS A. ECHIMANE K.A. CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE ET CANCER INFLAMMATOIRE DU SEIN : ANALYSE RETROSPECTIVE DE 68 CAS A ABIDJAN. RESUME Le cancer inflammatoire du sein est considéré comme une maladie générale et non plus purement locorégionale, d où l association systématique d un traitement systémique au traitement locorégional. L objectif de cette étude rétrospective descriptive était d évaluer l efficacité et la tolérance de la chimiothérapie néoadjuvante chez 68 patientes porteuses d un cancer inflammatoire du sein histologiquement confirmé. La quasi-totalité de nos patientes ont présenté une toxicité hématologique à type de leuconeutropénie et une toxcité digestive à type de nausées et de vomissements. La toxicité digestive à type de diarrhée était représentée chez 37% des patientes de notre étude. Des quatre types de protocoles utilisés, 10% ont présenté une progression tumorale et les réponses objectives pour les soixante et une (61) autres patientes dépassaient les 55% (avec des réponses objectives plus élevées pour le FAC 60 (73% des cas) et l association Docétaxel- Doxorubicine (86% de cas)). La chimiothérapie néo-adjuvante a permis de réduire la taille de la tumeur et de lutter contre les micrométastases. A terme, elle a favorisé la réalisation d une chirurgie idéale chez nos patientes répondeuses. Mots-clés : Cancer inflammatoire - Sein - Chimiothérapie néo-adjuvante - Service de cancérologie du C.H.U de Treichville. BP V3 Abidjan - Correspondance : Dr TOURE Moctar, / ; moukitoure@yahoo.fr

2 The inflammatory breast cancer is considered a systemic disease rather than purely locoregional, where the systematic association of systemic therapy to local treatment. The aim of this retrospective, descriptive study was to evaluate the efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy in 68 Poteux an inflammatory breast cancer histologically confirmed. Almost all of our patients experienced hematologic toxicity type toxcité neutropenia and gastrointestinal, including nausea and vomiting. The gastrointestinal toxicity in SUMMARY INTRODUCTION diarrhea type was represented in 37% of patients in our study. Of the four types of protocolse used, 10% had tumor progression and objective response to the sixty-one (61) other patients exceeded 55% (with higher objective response to the FCC 60 (73% of cases) and the docetaxel-doxorubicin (86% of cases). The neo-adjuvant chemotherapy reduced the tumor size of the fight against micrometastases and primote subsequent surgery in patients reponders. Key words : inflammatory carcinomabreast- neo-adjuvant chemotherapy. Le cancer du sein est une tumeur maligne primitive touchant essentiellement la femme et qui se développe à partir des unités ductulo-lobulaires terminales du tissu épithélial. Pathologie grave et fréquente, le cancer du sein touche une femme sur neuf en occident au cours de sa vie [Bomier 1995]. En Côte d Ivoire, son incidence est en nette augmentation. Il vient au premier rang des cancers gynécologiques (24,5 pour femmes) et constitue la deuxième cause de mortalité par cancer après celui du col utérin [Echimane 2000]. Il s agit d une pathologie dont les moyens diagnostiques sont de nos jours développés permettant une détection précoce allant jusqu à la mise en évidence de lésions infracliniques. Malgré ces progrès réalisés, le diagnostic du cancer du sein reste le plus souvent tardif dans nos contrées posant un réel problème dans la prise en charge thérapeutique. Son expression clinique est donc extrêmement variable et son évolution imprévisible [Chang 1998]. Ainsi, le cancer inflammatoire du sein est une forme particulière caractérisée par sa particularité clinique et son extrême gravité. Le taux de survie à 5 ans est en général inférieur à 5% en l absence de tout traitement. [Bomier 2007, Denoix1970]. La chimiothérapie néo-adjuvante, administrée comme traitement initial, est l une des indications de ces cancers inflammatoires ou cancers à haut risque de dissémination. Son but est à la fois de faciliter l acte chirurgical ultérieur, de le rendre éventuellement conservateur et, de traiter d emblée les micrométastases [Uena 1997]. Cette indication repose sur le principe qu il s agit d une maladie systémique à expression loco-regionale. Les résultats de cette méthode thérapeutique n ont cependant fait l objet que de très peu d études scientifiques en Côte d Ivoire. L objectif de notre étude était d évaluer l efficacité et la tolérance de la chimiothérapie néo-adjuvante des cancers inflammatoires du sein dans le service de cancérologie du CHU de Treichville.

3 32 PATIENTES Il s agit d une étude rétrospective descriptive sur quatre ans (01 Janvier 2005 au 31 décembre 2008). Elle a concerné 68 patientes porteuses d un cancer inflammatoire du sein, histologiquement confirmé. Toutes les patientes ont été colligées dans le service de cancérologie du CHU de Treichville. Un bilan initial en vue d une classification selon la taille de la tumeur, l extension ganglionnaire et l extension métastatique (code TNM) de l union internationale contre le cancer était systématiquement réalisé. Il comprenait une anamnèse, un examen physique, et des explorations morphologiques (radiographie pulmonaire de face et une échographie hépatique). Le scanner cérébral et la radiographie osseuse standard n étaient réalisés qu en présence de signes d appels cérébraux ou osseux. Les examens préchimiothérapeutiques effectués étaient l échocardiographie à la recherche de la fraction d éjection du ventricule gauche, l hémogramme, l urémie, la glycémie, la créatininémie, et la transaminasémie (Transaminase glutamo-oxalo-acétique : SGOT, Transaminase glutamopyruvique : SGPT). La chimiothérapie néoadjuvante n était entreprise que devant un bilan préchimiothérapeutique normal (hémoglobine 11g/dl, polynucléaire neutrophile 1500/mm 3, créatininémie comprise entre 7 et 14 mg/l, urémie comprise entre 0,15 et 0,45 g/l, glycémie comprise entre 0,6 et 1,1 g/l, SGOT compris entre 2 et 40 g et SGPT compris entre 2 et 50 g, Fraction d éjection du ventricule gauche 50%). Toutes les patientes étaient hospitalisées lors du premier cycle de chimiothérapie alors que les cycles suivants étaient le plus souvent administrés sur un mode ambulatoire PATIENTES ET METHODE TRAITEMENT ET MÉTHODES Les différents protocoles utilisés étaient le protocole FAC 60 (5 Fluorouracile 500 mg/m 2 - Dxorubicine 60mg/ m 2 - Cyclophosphamide 500mg/m 2 ), le protocole AC60 (Doxorubicine 60 mg/ m 2 - Cyclophosphamide 500mg/m 2 ), le protocole associant Docétaxel 75 mg/ m 2 et Doxorubicine 50 mg/m 2 et enfin celui associant Vinorelbine (25 mg/ m 2 ) et Doxorubicine (50 mg/m 2 ). Tous ces protocoles étaient administrés par perfusion intraveineuse. Des mesures adjuvantes notamment les antiémétiques de la famille des sétrons et des corticoïdes ont été institués. L évaluation de la réponse tumorale s est faite après réalisation de quatre cures de chimiothérapie. Cette réponse a été étudiée selon les critères européens de Recist. Il s agit de critères définissant : - la réponse complète: disparition de toutes les lésions cibles (RC) ; -la réponse partielle: diminution d au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la somme initiale des plus grands diamètres (RP) - L échec ou la progression tumorale: augmentation d au moins 20 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres, rapportée depuis le début du traitement, ou apparition d une ou de plusieurs nouvelles lésions; - la stabilisation tumorale: diminution tumorale insuffisante pour définir une réponse partielle et/ou augmentation tumorale inférieure à celle nécessaire pour définir une progression tumorale, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres depuis le début du traitement.

4 33 La réponse objective (RO) est l ensemble des réponses complètes et des réponses partielles. La toxicité a été évaluée selon la cotation de l organisation mondial de la santé relative aux effets toxiques des anticancéreux. L analyse des données a été faite grâce au logiciel Epi. Info 6.4 RESULTATS CARACTERISTIQUE DES PATIENTES Soixante-huit patientes (n = 68) avec un âge médian de 52 ans ont bénéficié d une chimiothérapie néo-adjuvante pour adénocarcinome inflammatoire du sein initialement classé T4d N1-N2 M0. Leur index de performance selon l organisation mondiale de la santé (OMS) était compris entre 0 et 1. Le nombre de patientes par protocole de chimiothérapie effectué était respectivement Tableau I : Répartition des patientes selon le grade de toxicité de 22 pour le protocole FAC 60, 17 pour le protocole AC60, 22 pour le protocole associant Docétaxel et Doxorubicine et, 7 pour celui associant Vinorelbine et Doxorubicine. TOXICITE Au total 272 cures ont été réalisées. Les cas de toxicité hématologiques et non hématologiques sont présentés dans le tableau I. Grade 2 Grade 3 Grade 4 Total Leuconeutropénie Thrombopénie Anémie Nausées Vomissements Mucite Diarrhée Neuropathie périphérique Toxicité cutanée TOXICITE HEMATOLOGIQUE Aucune diminution des doses n a été autorisée en cas de toxicité hématologique. Toutes les patientes ont présenté une leuconeutroénie surtout de grade 2 de l OMS. La neutropénie de grade 4 de l OMS s était compliquée d une infection chez trois patientes. Les autres toxicités hématologiques étaient la thrombopénie (21%) et l anémie (32%). TOXICITE NON HEMATOLOGIQUE Toutes nos patientes ont présenté une toxicité digestive caractérisée par des nausées et des vomissements. Chez 37 % (25 cas) d entre elles, il s y associait une diarrhée surtout de grade 2 de l OMS. La toxicité cutanée et la neuropathie périphérique étaient respectivement observées dans 75% et 48% des cas.

5 34 Ces effets toxiques ont contribué à l espacement des cycles soit parce que la patiente a demandé une pause, soit parce que le médecin a jugé trop toxique et inadéquat de poursuivre la chimiothérapie dans les délais prévus. REPONSE TUMORALE APRÈS CHIMIOTHÉRAPIE NÉOADJUVANTE Des 68 patientes évaluées, sept(7) étaient en progression tumorale dont trois (3) avec le protocole AC 60. Soixante et une (61) patientes ont présenté des réponses objectives supérieures à 55%. La réponse objective la plus importante était observée dans 86% des cas avec le protocole Docétaxel-Doxorubicine (tableau II). La médiane de survie était de 14 mois. Tableau II : Types de réponses enregistrées en fonction des protocoles de chimiothérapie néoadjuvante. Nombre de patientes RC/ RP Réponse objective Stabilisation Progression Protocole FAC /14 16 (73%) 6 (27%) 0 (0%) Protocole AC /12 12 (70%) 2 (12%) 3 (18%) Protocole Docétaxel+Doxorubicine 22 4/15 19 (86%) 1 (5%) 2 (9%) Protocole Vinorelbine+Doxorubicine 7 0/4 4 (57%) 1 (14%) 2 (29%) Total 68 6/45 51 (75%) 10 (15%) 7 (10%) RC = réponse complète RP = réponse partielle RO = réponse objective La prise en charge multidisciplinaire du cancer inflammatoire du sein a consisté dans notre travail en une chimiothérapie néo-adjuvante. Nos résultats confirment ceux rapportés par plusieurs études qui admettent que les protocoles de chimiothérapie efficaces en situation néo-adjuvante doivent comprendre une anthracycline [Bomier 1995, Chang 1998 Denoix 1970, Mourali 1978, Uena 1997]. Le protocole FAC 60 est l un des protocoles les plus utilisés dans notre population de patientes avec un taux de réponse objective de 73%. Les résultats DISCUSSION obtenus étaient légèrement supérieurs au protocole FAC 50 longtemps utilisés comme Gold standard dans de nombreuses séries occidentales [Chevalier 1993, Buzdar 1999]. (Réponse objective n excédant pas 60%) [Bomier 1995]. Ce protocole FAC 60 comporte cependant une toxicité non négligeable. L utilisation du protocole AC 60 dans notre série contribuait à limiter cette toxicité avec une efficacité semblable. Bien que reconnu efficace dans le cancer inflammatoire du sein [Uena 1997], les réponses émanant de ce protocole dans

6 35 notre étude sont inférieures au protocole FAC 60. Cependant des études prospectives sur des échantillonnages beaucoup plus importants, pourraient aboutir à des conclusions plus probantes. Il ressort de notre travail que l association taxane-anthracycline donne les réponses objectives les plus satisfaisantes (86%). La littérature confirme la grande efficacité de cette association au prix d une toxicité importante [Malamos 1998, Fumoleau 2001]. Cette toxicité nécessite parfois l utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques [Harris 2003, Mourali 1993]. De plus, ce protocole apporte un gain dans la réponse pathologique comparativement aux autres. Le coût élevé dans la mise en route de l association taxane-anthracycline chez nos patientes aux faibles ressources, limite l utilisation de ce protocole. Nous n avons pas eu recours dans notre série à la chimiothérapie intensive avec greffe de moelle osseuse ; le plateau technique étant absent. Certaines études ont démontré qu il n y avait pas de différences significatives, en terme de survie globale, entre la chimiothérapie intensive et la chimiothérapie conventionnelle [Denoix 1970, Mourali 1978, Uena 1997]. La place des thérapies ciblées notamment les antiangiogéniques (Bévacizumab) et les inhibiteurs des oncorecepteurs HER2 (Trastuzumab) n est pas retrouvée dans nos protocoles à cause d une part, du coût élevé et d autre part, de l absence d un plateau technique d immunohistochimie. L immunohistochimie permet de déterminer systématiquement le statut HER2 qui constitue un récepteur indispensable à la prolifération des cellules cancéreuses du sein de nos patientes. Les associations Taxane- Trastuzumab semblent donner des réponses objectives satisfaisantes en mode néo-adjuvant comparativement aux associations Taxane-Anthracycline. En effet, les résultats des travaux réalisés par Buzdar et coll ont démontré que l association Trastuzumab- chimiothérapie néoadjuvant a modifié le pronostic des femmes porteuses d un cancer inflammatoire du sein surexprimant HER2 [Baselga 2007]. La place de la mastectomie reste limitée dans notre étude bien que son efficacité dans l association avec les anthracyclines ait été démontrée [Conté PF 2005]. Nos patientes répondeuses avaient tous bénéficié d une mastectomie. Cependant la survie médiane est resté modeste du fait du pronostic péjoratif des cancers inflammatoires du sein en général [Hance 2005], et de l absence de radiothérapie dans la prise en charge de ces patientes. En situation néoadjuvante, les protocoles de chimiothérapie couramment utilisés dans notre série ont été le FAC 60 et celui associant le docétataxel à la Doxorubicine avec respectivement des réponses objectives de 73% et de 86%. Ces protocoles ont été cependant sujets à de fréquentes toxicités notamment hématologiques et digestives. Ce schéma thérapeutique nous a permis non seulement de lutter contre les micrométastases mais également de CONCLUSION pratiquer chez ces patientes répondeuses une mastectomie idéale avec curage axillaire homolatéral suivie pour certaines d une radiothérapie post opératoire. La médiane de survie était de 14 mois, dénotant du caractère péjoratif des cancers inflammatoires du sein. L amélioration de la survie passe par un diagnostic précoce en vue d une prise en charge adéquate qui inclurait, quelque soit le stade clinique, une chimiothérapie néoadjuvante.

7 36 Baselga J et al. (2007). Efficacy of néoadjuvant Trastuzumab in patients with inflammatory breast cancer. Data from the Noah (Neoadjuvant Herceptin) Phase III trial Abstract Bonnier P, Charpin C, Lejeune C et al. (1995) inflammatory carcinomas of the breast a clinical pathological, or a clinical definition? Int J Clin; 62: Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D et al. (2006) Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy : Result of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2 positive operable breast cancer. J. Clin Oncol ; 24(1) : Chang S, Parker SL, Pham T et al (1998) Inflammatory breast carcinoma incidence and survival: The surveillance, epidemiology, and end result program of the National Cancer Institute, : Cancer; 82: Chevallier B, Roche H, Olivier JP, Chollet P, Hurteloup P. (1993) Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate. Am J Clin Oncol, 16: Conté PF, Gennuri A, Landucci E et al. (2005) First line chemotherapy with Fluorouracil-Epirubicin- Navelbine (FEN) combination in advanced breast cancer. Anticanceres Non-Dec; 25 (6c) Denoix P. (1970) Treatment of malignant tumors. Recent Result in Cancer Research. No 31Berlin, Germany: Springer. Echimane KA et al (2000). Cancer incidence in Abidjan, Côte d Ivoire: First results from the cancer registry, Cancer; (3): REFERENCES BIBLIOGRAPGIQUES Fumoleau P, Tubiana-Hulin M, Romieu G, Namer M, Delva R, Guastalla JP, et al. (2001) A randomized phase II study of 4 or 6 cycles of adriamycin/taxol (paclitaxel) as néoadjuvant treatment of breast cancer. Ann Oncol; (Abstract 501). Hance KW, Anderson WF, Devessa SS et al. (2005) Trends in inflammatory breast carcinoma incidence and survival: The surveillance, epidemiology,and end results progras at the National Cancer Institute J Natl Cancer Inst; 97: Harris EE, Schultz D, Bertsh H, et al. (2003) Ten year outcome after combined modality therapy of inflammatory breast cancerint J Radiat Oncol Biol Phys ;55: Malamos WK, Kosmas C, Antomopoulos MJ, et al. (1998) Prospective randomized parallel study of neoadjuvante chemotherapy with paclitaxel/ epirubicin versus fluorouracil/epirubicin/ cyclophosphamide in operable stage II-III A breast cancer. ANN Oncol; 9(suppl.) 22. Mourali M, Fricka H, Ben salem S, et al. (1999) Breast cancer in Tunisia: Clinical and Epidemiological study. Bull cancer; 86: Mourali N, Levine PH, Tabbane F, et al. (1978) rapidly progressing breast cancer (Poussée évolutive) in Tunisia: Studies on delayed hypersensitivity. Int J Cancer; 22 : 1-3. Mourali N, Tabbane F, Muenz LR,et al. (1993) Ten result utilizing chemotherapy as primary treatment in non metastatic, rapidly progressing breast cancer. Cancer Invest; 11 (4): Ueno NT, Buzdar AU, Singletory SE, et al. (1997) Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: Twenty years of experience at M.D Anderson Cancer Center. Cancer Chemother Pharmacol; 40: