Construction d un indice de santé et étude de son association avec le risque de cancer et de mortalité dans la cohorte E3N.

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1 INTITULE DE LA THESE Construction d un indice de santé et étude de son association avec le risque de cancer et de mortalité dans la cohorte E3N. SPECIALITE DU DOCTORA T Épidémiologie Biostatistique Génétique statistique Recherche Clinique Sciences Économiques et Sciences Sociales de la Santé PROBLEMATIQUE SCIENTI FIQUE GENERALE I. Problématique Le cancer est la seconde cause de mortalité chez la femme, après les maladies de l appareil circulatoire (respectivement 23% et 31% des décès féminins pour la période )1. Selon les hypothèses de projection réalisées par l Institut de Veille Sanitaire (INVS) et l Institut National du Cancer (INCa), les taux d incidence et de mortalité par cancer en 2010 sont estimés à environ 267,2 nouveaux cas et 77,5 décès pour femmes. D après cette estimation, les trois cancers les plus fréquents chez la femme en 2010 sont les cancers du sein (100 nouveaux cas, 16,2 décès), colorectal (24,5 nouveaux cas, 8,3 décès) et du poumon (13,2 nouveaux cas, 12,1 décès) 1. En termes de taux d incidence standardisé sur l âge, la France (254,9 nouveaux cas pour femmes années) se positionne 32ème sur 40 pays étudiés 2 en Europe en Le mode de vie adopté par les individus influe de façon importante sur leur état de santé. L adoption de comportements sains peut diminuer considérablement le risque de survenue de certaines maladies, telles que les maladies coronariennes 3, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) 4 ou encore les cancers 5. De même, un mode de vie sain est associé à une réduction de la mortalité globale et par cause spécifique 6;7. Ces facteurs caractérisant une vie saine sont corrélés les uns aux autres et sont influencés par les caractéristiques sociales, personnelles et culturelles 8. Des modifications du mode de vie des individus joueraient ainsi un rôle préventif essentiel. Un rapport de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a estimé que, à l échelon mondial, les facteurs de risque qui contribuent le plus à une mauvaise santé sont le tabagisme (12,2% de l ensemble des morbidités), la pression artérielle (10,9%), l alcool (9,2%), le cholestérol (7,6%), le surpoids (7,4%), une faible consommation de fruits et légumes (3,9%), l inactivité physique (3,3%), la prise de drogues illicites (1,8%), l activité sexuelle non protégée (0.8%) et la déficience en fer (0,7%) 9. Dans le cadre du cancer, ce même rapport estime qu environ 30% des cancers pourraient être évités si les individus suivaient un régime alimentaire sain, pratiquaient un niveau d activité physique adéquat et se prévenaient de la prise de poids 9. Les comportements cités précédemment influent chacun individuellement sur l incidence et la mortalité avant 10;11 ou après 12 diagnostic du cancer. Leur éventuelle association augmente d autant plus les risques de survenue d un cancer 5;13 et de mortalité par cancer 14;15, ce qui justifie la construction d un indice de santé cherchant à agréger les déterminants d un mode de vie sain incluant des facteurs comportementaux, des normes médicales et des caractéristiques individuelles.

2 II. Positionnement des travaux dans le contexte des connaissances actuelles 1. Etude de l association entre différents déterminants de santé et risque de survenue et de décès par cancer De nombreuses études ont analysé l association entre les différents déterminants de santé cités précédemment et le risque de cancer (en termes d incidence et de mortalité). La consommation de tabac est une cause majeure de décès par cancer 16. Elle serait responsable de près de 90% des décès par cancer du poumon 17. L arrêt du tabac aurait un effet positif sur la santé, que ce soit en prévention primaire 11 ou après diagnostic d un cancer (particulièrement un cancer du poumon) 18. De plus, il ne faut pas sous-estimer l effet néfaste du tabagisme passif 19;20. La fumée de cigarette contient environ 4000 produits chimiques dont plus de 60 sont des carcinogènes établis (hydrocarbones aromatiques polycycliques (HAP), notamment) 21. La surcharge pondérale augmente également les risques de cancer. Il est recommandé d avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 25 kg/m2. Au dessus de ce seuil, un individu est considéré en surpoids ( ) ou obèse (>30), ces deux conditions étant des facteurs de risque établis de nombreuses pathologies, dont certains cancers17. L institut américain de la recherche sur le cancer (AICR) estime que plus de nouveaux cas de cancer par an seraient causés par un excès de poids 22. Le lien entre surpoids ou obésité et certains cancers (comme les cancers de l endomètre et du côlon ou le cancer du sein chez les femmes ménopausées) pourrait être les modifications induites du métabolisme des hormones endogènes entraînant une distorsion de l équilibre entre la prolifération, la différenciation et l apoptose cellulaire 23. Les habitudes alimentaires jouent également un rôle important dans le développement d un cancer. La consommation de boissons alcoolisées augmente considérablement le risque de cancer des voies aéro-digestives supérieures, de l oesophage, de cancer colorectal, du foie et du sein 17. Le mécanisme sous-jacent n est pas entièrement connu. L alcool pourrait agir comme un irritant, ou comme un solvant, facilitant la pénétration des carcinogènes dans les cellules (ce qui expliquerait également l effet dévastateur de la combinaison du tabac et de l alcool 24 ). L alcool entraîne également des réactions métaboliques, comme la création d acétaldéhyde qui est un carcinogène humain présumé 17, et augmente l oestradiolémie chez les femmes ménopausées sous traitement hormonal de ménopause 25. Concernant les autres habitudes alimentaires, certaines recommandations ont été avancées 26, telles qu une limitation de l exposition aux aflatoxines (cancer du foie), une réduction de la consommation d aliments salés (cancer du nasopharynx), une consommation adéquate de fruits et légumes (cancers des voies aéro-digestives supérieures, oesophage, estomac et colorectaux), une consommation modérée de viande (cancers colorectaux) et une limitation de l ingestion d aliments et boissons très chauds (cancers oraux, du pharynx et de l oesophage). L activité physique diminue le risque du cancer du côlon de façon convaincante. Il a été en effet montré que 30 à 60 minutes d activité modérée à intense par semaine pouvait diminuer les risques de cancer du côlon 27. L activité physique joue aussi un rôle bénéfique probable sur le risque de cancer du sein et de l endomètre. Les preuves sont limitées en revanche pour les cancers du poumon et du pancréas 16. La réduction de risque apportée par la pratique d une activité physique se ferait via une réduction de la résistance à l insuline, une réduction de l IMC, une modification des taux d hormones stéroïdiennes, une réduction de la durée du transit intestinal, ou encore un renforcement du système immunitaire16.

3 Au final, les experts du World Cancer Research Fund (WCRF) ont estimé qu environ 30 à 40% des cancers pourrait être évités si les individus adoptaient une vie saine et de bonnes habitudes alimentaires Construction d un indice de santé et association avec le risque de cancer et de mortalité La plupart des articles s intéressant à l association entre le risque de cancer ou la mortalité et l adoption d un mode de vie sain construisent leur indice de santé comme la somme du nombre de comportements sains adoptés par les individus 5;7;29;30. Dans ce cas, à chaque déterminant de santé est associée une variable binaire «sain/malsain». Une autre solution rencontrée est de prendre en considération les modalités des variables pour lesquelles le risque est plus élevé et leur assigner un poids plus important 4;14. Les déterminants de santé classés sains les plus souvent utilisés sont 4;5;7;14;29;30 : de bonnes habitudes alimentaires, une consommation modérée d alcool, la pratique d une activité physique régulière, le fait de ne pas fumer et un IMC normal 5;7. Néanmoins, d autres méthodes de construction d un indice de santé peuvent être envisagées, comme la réalisation d une analyse factorielle 31;32 ou l implémentation d un modèle à équations structurelles, faisant intervenir des variables latentes décrivant les déterminants d une vie saine 33;34. Les déterminants pris en compte dans la construction d un indice de santé, quelle que soit la méthode de construction, ne varient que très peu d une étude à l autre. Il est de ce fait important de s intéresser aux répercussions en termes de risque, du choix des facteurs de risque à inclure dans la définition d une vie malsaine afin d obtenir un indice le plus synthétique possible de la qualité de vie des femmes de notre cohorte. OBJECTIFS SCIENTIFIQ UES DE LA THESE L impact du mode de vie a principalement été analysé en relation avec la survenue de maladies coronariennes. Concernant son impact sur la survenue d un cancer, les études précédemment publiées se sont plutôt intéressées aux risques associés aux différents facteurs conduisant à un mode de vie sain pris séparément. La perspective choisie ici est une analyse conjointe de ces déterminants. Le premier objectif de ce projet de thèse est d étudier les conséquences de l adoption d une vie saine sur l incidence du cancer. Pour cela, une première étape consiste à construire un indice de santé synthétisant l ensemble des déterminants pertinents et à étudier son influence sur le risque de survenue d un cancer, quelle que soit sa localisation. Le second objectif du projet est d utiliser cet indice dans l étude de l association entre un mode de vie sain et la mortalité, globale puis par cause spécifique (en particulier par cancer). Le troisième objectif de ce projet de thèse est la comparaison de différentes méthodes de construction de l indice de santé. Le but est d analyser les différentes méthodologies de construction d un indice de santé afin de déterminer les avantages et inconvénients de chacune d entre elles.

4 TRAVAUX PROJETES - METHODES & MOYENS I. Population d étude : Les analyses seront effectuées à partir de la cohorte E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de la Mutuelle Générale de l Éducation Nationale (MGEN))35. E3N a été mise en place en France en 1990 dans le but de rechercher les facteurs de risque de cancer et de pathologies chroniques chez la femme. Cette étude est réalisée auprès de femmes volontaires, nées entre 1925 et 1950, recrutées parmi les adhérentes de la MGEN et est entièrement gérée par l équipe 9 de l unité U1018 de l Inserm. E3N est la partie française de l étude EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Les femmes sont suivies à l aide de questionnaires envoyés par voie postale tous les trois ans environ. Les questionnaires enregistrent le mode de vie et l évolution de l état de santé. Les cas de cancer sont confirmés à l aide d un compte rendu histologique pour près de 95% des cancers. Les données sur les causes médicales de décès sont obtenues par le Centre d'épidémiologie sur les causes médicales de décès (CepiDC) de l Inserm. Le recueil des données épidémiologiques se poursuit avec un taux de participation très élevé (80% environ à chaque questionnaire) et un taux de perdues de vue particulièrement faible grâce à la possibilité de récupérer des données sur les non-répondantes à partir du fichier de la MGEN. II. Analyses statistiques Pour les deux premiers objectifs de la thèse, des modèles de Cox semi-paramétriques seront utilisés afin de modéliser l association existant entre un mode de vie sain et la survenue d un premier cancer d une part et la mortalité d autre part (toutes causes confondues puis par localisations de cancer les plus fréquentes). La variable d exposition choisie sera l indice de santé le plus utilisé dans la littérature, à savoir une somme pondérée de comportements associés à un mode de vie sain. La liste de ces comportements sera établie à l aide de la littérature sur le sujet (le statut tabagique, la consommation d alcool, le stress, etc.). On étudiera l adéquation du modèle et on vérifiera les deux hypothèses majeures sous-jacentes : l hypothèse de risques proportionnels et l hypothèse de la log-linéarité du modèle. Si ces hypothèses ne sont pas vérifiées, des transformations seront effectuées, comme la transformation logarithmique de la variable d intérêt et/ou la réalisation d une modélisation par intervalles pour lesquels elles le sont. Dans la dernière partie de la thèse, plusieurs méthodes de construction de l indice de santé seront comparées. Celles-ci sont, a priori, l indice de santé tel qu utilisé dans les deux premières parties du projet de thèse, l utilisation d une analyse factorielle utilisant les mêmes facteurs de risque et enfin la construction d un modèle à équations structurelles modélisant les différents comportements de santé à l aide de variables latentes pouvant décrire un état de santé général. Ces trois méthodes seront ensuite comparées dans une étude de l association entre les indices de santé obtenus et le risque de cancer et de mortalité dans la cohorte E3N. BIBLIOGRAPHIE (1) INCa, INVES. La situation du cancer en France en collection Rapports et synthèses (2) Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet] Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Available from: Ref Type: Online Source

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6 construction of a health index. Environ Health Prev Med 2010;15: (34) Nakayama K, Yamaguchi K, Maruyama S, Morimoto K. The relationship of lifestyle factors, personal character, and mental health status of employees of a major Japanese electrical manufacturer. Environ Health Prev Med 2001;5: (35) Clavel-Chapelon F, van Liere MJ, Giubout C et al. E3N, a French cohort study on cancer risk factors. E3N Group. Etude Epidemiologique aupres de femmes de l'education Nationale. Eur J Cancer Prev 1997;6:

7 TITRE ET RESUME EN ANGLAIS DU PROJET DE THESE Construction of a Health index and impact on cancer incidence and total and cause-specific mortality in the E3N cohort. Introduction: Cancer is the second cause of mortality among women, after circulatory diseases. According to the French Institut de Veille Sanitaire (INVS), incidence and mortality cancer rates in 2010 were estimated to new cases and 77.5 deaths for women years, among them 100 would be breast cancer cases, the most frequent cancer in women. The adoption of a healthy behaviour may considerably affect individual health: reduce the risk of coronary diseases, strokes or cancers, as well as total mortality. Regarding cancer, a report of the World Health Organization (WHO) estimated that about 30% of cancers could be prevented if individuals follow a healthy diet, undertake physical activity and avoid obesity. A simultaneous consideration of those factors is expected to have a multiplicative effect on cancer risk, which justifies the construction of an index synthesising a healthy lifestyle. Objectives: This thesis project aims at evaluating the impact of the adoption of a healthy lifestyle on cancer incidence then on total and cancer mortality. A first step will be the construction of a health index taking into account all the relevant factors. And last, a statistical comparison of methods for the construction of a health index will be carried out and applied for the analysis of its impact on cancer incidence and mortality. Study population: Analyses will be based on the French prospective E3N cohort ( Étude Épidémiologique auprès de femmes de la Mutuelle Générale de l Éducation Nationale ). This cohort began in 1990 and comprises 100,000 female volunteers followed by selfadministered questionnaires sent every 3 years. Statistical analyses: Semi-parametric Cox regression models will be used to analyse the associations between lifestyle and cancer. The different methods for the construction of a health index will be a weighed sum of the number of designed risk behaviours, a factorial analysis and the construction of a structural equation modelling using latent variables aiming at describing a general healthy state. Expected results: The adoption of a healthy lifestyle may reduce mortality and the risk of developing a cancer. In addition, this reduction may increase with the number of adopted healthy behaviours. The comparison of different methods for the construction of a health index will enable to establish a theoretical support for the choice of a relevant health index.