5 ème Symposium Genevois sur le Cancer du Sein (oct. 2013)

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1 5 ème Symposium Genevois sur le Cancer du Sein (oct. 2013) «Interdisciplinarité : comment soigner le cancer du sein demain?» compte rendu. F. Taban ; L. Favet (traitements systémiques) ; Jean-François Egger (génomique). Table des matières. Introduction. La question du dépistage. Les avantages Les inconvénients Le dépistage, filtre biologique Le traitement loco-régional Les marges chirurgicales, Margin Probe, l échographie La radiothérapie mammaire Le traitement ganglionnaire personnalisé Impact de la génomique Thérapies systémiques personnalisées : la chimiothérapie bientôt détrônée? Traitements systémiques personnalisés : quelles avancées? Chimiothérapie bientôt détrônée? Vision d un songe Références 1

2 Introduction. Le 11 octobre 2013, le 5 ème symposium genevois sur le cancer du sein a réunis une cent cinquantaine de participants sous les auspices du SONGe (réseau de Séno ONco-gynécologie genevoise). Plus qu interdisciplinaire et translationnel, ce cinquième symposium s est livré aussi à des considérations épistémologiques. Le professeur V. Barras (1), a souligné à travers l histoire du cancer du sein, que la vision qu ont les médecins d une maladie est enracinée dans l époque à laquelle ils appartiennent. Avec le développement de l histopathologie d abord puis de la nosologie du 19 ème siècle, la maladie s est attachée à l organe qu elle occupait. Au 20 ème siècle, les progrès techniques et scientifiques sont tels que leur maitrise impose une spécialisation toujours plus grande. Ils permettent de mieux diagnostiquer, d élargir avant qu elle ne se réduise- la chirurgie du sein, d introduire la radiothérapie et le développement des traitements systémiques. L utilisation de ces méthodes diagnostiques et thérapeutiques, leur développement rapide et le besoin d en faire pour chaque cas une synthèse intégrée amène à une pratique multidisciplinaire. La deuxième partie du 20 ème siècle voit l émergence des ordinateurs et avec eux la possibilité de traiter un nombre démesuré de données. La professeure K. Hess (2) a expliqué la gestion de ces amas de données afin d en extraire une information globale. La topologique branche des mathématiquespermet d extraire des informations insaisissables par d autres approches. Par exemple l identification génomique d un sous-groupe de cancers du sein hormonosensibles ayant un pronostic de survie de 100% qui n est pas identifiable avec les algorithmes génomiques classiques (3). Ou encore l apport de l analyse fractale dans le cancer du sein. L analyse de la densité fractale d images radiologiques IRM (4) ou histologiques (5) montre une corrélation significative avec le pronostic des tumeurs étudiées. L analyse fractale fait partie de l étude des processus dynamiques dits chaotiques. Elle s insère logiquement dans la conception que le cancer n est pas un processus linéaire mais un phénomène complexe. Pour progresser dans l étude du cancer du sein, il faudrait, selon le professeur M. Baum (6), se départir de la vision linéaire qui va d une cause à son effet. L analyse sous forme de réseau de données des maladies, de leurs interactions génomiques, protéiques, métaboliques, tissulaires, etc. serait ainsi mieux adaptée pour l étude des phénomènes complexes tels que le cancer du sein (7). Ces concepts et les résultats d études récentes conduisent le prof. M. Baum à une remise en cause radicale du dépistage par mammographie comme nous le verrons plus loin. L étiologie du cancer du sein fait intervenir la génétique, le mode de vie (grossesses tardives, certaines substitutions hormonales, faible activité physique, obésité) et peut-être aussi des agents environnementaux. Ont été cités : les parabènes, les bisphénols et le chlorure d aluminium. Ce dernier a été incriminé par le fait qu il stimule la croissance des cellules épithéliales mammaires (8). Ne connaissant pas la concentration de l aluminium dans le tissu mammaire de seins normaux, il n est toutefois pas possible d affirmer qu il s agit d un carcinogène. Il en 2

3 résulte pour les auteurs, par principe de précaution, une mise en garde concernant les déodorants qui contiennent de grandes concentrations d aluminium. Sur le plan épidémiologique européen, l incidence semble se stabiliser (9) et la mortalité diminuer (10). La question du dépistage. La question du dépistage est complexe et nous médecins traitants et prescripteurspourrions être tentés de nous en remettre à l avis des experts. Seulement voilà : les experts ne sont pas d accord entre eux! Il nous faut donc nous plonger dans la question. Elle fait intervenir deux éléments : la réduction de la mortalité due au cancer du sein et, outre les inconvénients du dépistage, l augmentation potentielle de la mortalité due au sur-traitement lui-même issu du sur-diagnostic. Les avantages Les bénéfices du dépistage du cancer du sein sont établis de longue date (études randomisées des années 70 ) et sont une évidence pour un large public au-delà du monde médical. Sans les remettre véritablement en cause, on discute de leur ampleur. Le rapport de Forest (11) estimait en 1986 la réduction du risque relatif de mortalité par cancer du sein à 25%. L US Preventive Services Task Force en 2009 (12) de même que le rapport Cochrane (13) en juin 2013 l évaluaient tous deux à 15%. Enfin l expertise dirigée par le prof. Marmot en 2012 (14) semble trancher à 20%. Bleyer & Welch font une analyse plus sévère à partir de la base de donnée américaine SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) (15). L analyse s étend de 1976 à La définition des cancers du sein est dite LRD, Local soit uniquement dans le sein, Regional soit aussi au niveau ganglionnaire et Distant c est-à-dire métastatique. Les auteurs ont défini un stade précoce composé de cancers locaux(l) et un stade avancé composé des cancers régionaux (R) et de cancers à distance (D). Les cancers du stade avancé ne diminuent que de 8 % sur toute la période de 30 ans. En fait, seule la composante régionale diminue, celle des cancers métastatiques restant faible et constante. Les auteurs en déduisent que le dépistage n est pas très efficace au vu de ce maigre 8%. Deux biais sont pourtant à considérer dans cette étude rétrospective portant sur une longue durée. Le premier est qualitatif et le second quantitatif, ils s additionnent et pourraient masquer au moins en partie la diminution du nombre de cas avancés (non métastatiques) : 1) une éventuelle diminution du nombre de cas lourdement envahis au niveau ganglionnaire n est pas perceptible puisque tout cas positif est mis en vrac dans le sac des atteintes régionales dans la définition LRD. 2) La moisson de ganglions métastatiques est proportionnelle à l effort histologique du tissu prélevé chirurgicalement. Or cet effort et partant la précision diagnostique ont indiscutablement augmentés durant les 30 dernières années. La technique du ganglion sentinelle en est l exemple le plus manifeste (16). Il résulte donc de cette étude une sous-estimation probable de l effet du dépistage, lequel va forcément «au 3

4 passage» détecter quelques cas agressifs avant qu ils ne soient plus gravement avancés. Les inconvénients Considérons maintenant le poids des inconvénients du dépistage. Pourrait-il s avérer tel qu il emporte avec lui tout l édifice? Même les fervents défenseurs du dépistage admettent les désagréments de la mammographie, les inconvénients des faux positifs qui inquiètent inutilement des femmes en bonne santé et les graves manquements des faux négatifs qui rassurent à tort. Mais aujourd hui les critiques vont plus loin. Elles évoquent les lésions voire les décès- que provoquent des traitements médicaux intempestifs chez des femmes porteuses de tumeurs indolentes. Les cancers sur-diagnostiqués sont ces cancers qui ne se seraient jamais manifestés cliniquement et que seul le dépistage a mis en évidence. Bleyer & Welch dans leur publication les estiment entre 20-30% (15). Faute de savoir établir leur innocuité, ils seront traités comme tout autre cancer du sein. La patiente recevra d abord la mauvaise nouvelle. Puis un traitement chirurgical le plus souvent conservateur du sein suivi d une radiothérapie et souvent un traitement endocrinien. Darby & coll. (17) dans une publication récente relève que le nombre d évènements coronaires majeurs augmente de 7.4% pour chaque gray reçu par le cœur lors d une radiothérapie. Dans certaines études chirurgicales randomisées avec ou sans radiothérapie, il est constaté dans le bras avec radiothérapie un excès de mortalité qui n est pas liée au cancer du sein (18, 19). C est ce (faible) excès attribué à une mortalité cardio-pulmonaire qui est donc en cause. M. Baum en a même fait une estimation inquiétante. Dans une étude publiée en début d année dans le BMJ (20), il reproche à l étude Marmot (14) de ne pas tenir compte des décès qui ne sont pas en rapport avec le cancer du sein mais devraient pourtant aussi être comptabilisés. Il reproche également à cette étude de ne pas tenir compte des progrès des traitements systémiques. En réduisant la mortalité, ces derniers réduisent d autant la part utile du dépistage. Il recalcule (de manière détaillée dans l article) que pour 4 patientes sauvées, 2-9 patientes décèderont. Il n y aurait donc plus aujourd hui selon M. Baum, contrairement à il y a 30 ans, de réduction globale (spécifique et non spécifique au cancer du sein) de la mortalité (absolue) grâce au dépistage. Le dépistage, filtre biologique Il n y a pas dans les cancers dépistés que des cancers indolents sinon leur pronostic serait uniformément parfait et le dépistage ne permettrait pas une certaine réduction de la mortalité spécifique (ou relative). Mais il y a bien pour les cancers dépistés, à stade égal avec des cancers diagnostiqués cliniquement, un pronostic statistiquement supérieur. Le dépistage fait ici office de filtre biologique. Une étude rétrospective finlandaise portant sur la survie spécifique chez 2,936 patientes atteintes de cancer du sein a séparé celles dont le diagnostic a été posé sur la base d un dépistage (22%) contre celles diagnostiquées autrement (comprendre 4

5 cliniquement, 78%) (21). Il résulte de l analyse multivariée qu un diagnostic posé cliniquement est de pronostic significativement plus mauvais au même titre qu une taille tumorale plus grande taille, une atteinte ganglionnaire ou un grade histologique élevé. Cet élément est certainement sous-estimé dans la prise en charge thérapeutique actuelle. On ne voit pas dans le consensus de St Gall de 2013 (22) ni dans les précédents de notion qu il faille adapter la charge thérapeutique et de quelle manière- selon que le diagnostic ait été porté par dépistage ou cliniquement. Pourtant les signes sont patents depuis plus d une dizaine d années! Un grand nombre d études récentes ont en commun que leurs auteurs ont surestimé le risque de rechute et de mortalité. Ceci tient probablement à l impact n ayant pas été anticipé du bon pronostic de la fraction plus importante aujourd hui qu hier- des patientes incluses à la suite d un diagnostic posé par dépistage et de la part croissante dans le dépistage de cancers infra-cliniques. L étude TARGIT (23) randomise des patientes après chirurgie conservatrice d une petite tumeur entre un bras traité par radiothérapie intra-opératoire et un bras traité par une radiothérapie externe conventionnelle. Le taux de rechute locale anticipé servant au calcul de puissance de l étude est de 6%. Mais celui qui est observé se situe entre 1.3% et 3.3% (24). Le taux de patientes incluses dans cette étude dont le diagnostic a été posé suite à un dépistage est de 60% (25)! L étude Z0011 (26) inclus des patientes dont l aisselle est cliniquement indemne mais s est révélée atteinte après excision des ganglions sentinelles. Les tumeurs sont petites (médiane : 16 mm). L issue principale est la survie globale à 5 ans qui est attendue à 80% et observée à 92%. L étude AMAROS a le même dessin que la précédente mais randomise entre un curage et une radiothérapie de l aisselle. Ses résultats ont été présentés à l ASCO en juin 2013 (27). Là encore le taux de rechutes axillaires attendu est «beaucoup plus haut» selon l un des investigateurs que celui observé qui se situe entre 0.5 et 1%. Dans les deux dernières études citées, nous n avons pas trouvé mention de la proportion des patientes diagnostiquées suite à un dépistage. Ce critère a-t-il été considéré? La grande majorité des patientes de ces deux études ont reçu un traitement systémique. Brouckaert & coll. ont étudiés rétrospectivement sur la survie spécifique de 1610 cas de cancers du sein diagnostiqués suite à un dépistage (28). Ils ont trouvé un pronostic significativement supérieur (et excellent) pour les cancers «luminal A» impalpables au niveau mammaire et axillaire. Ceux des cancers qui sont palpables au niveau mammaire et axillaire ont le plus mauvais pronostic tandis que ceux dont l atteinte clinique est exclusivement mammaire ou axillaire ont un pronostic intermédiaire. Les auteurs concluent que les tumeurs sur-diagnostiquées sont probablement dans la catégorie «luminal A» impalpable. Comment traiter ces tumeurs? C est ce que les études à venir devront déterminer. Ne pas traiter du tout celles qui sont totalement indolentes, traiter un peu celles qui le sont moins et traiter tout à fait celles, agressives, dont le hasard aura voulu qu un dépistage les révèlent avant qu elles ne soient palpées. Et en attendant, que faire? Expliquer, avant de prescrire une mammo-échographie de dépistage, l enjeu à nos 5

6 patientes. Elles le comprennent. Il se pourrait que l enthousiasme à dépister se tempère un peu, surtout au-delà de 70 ans mais la vraie réponse sera dans l adaptation du traitement. Le traitement loco-régional Les marges chirurgicales Lors du traitement chirurgical conservateur du sein l enjeu reste l excision en marge saine et un résultat esthétique satisfaisant. Après excision, la pièce est encrée puis coupée. On mesure la distance entre le bord de la tumeur et l encre. La définition de la marge saine varie selon les pays et les institutions. La définition souvent admise pour le cancer invasif est que la marge est saine si la tumeur n arrive pas jusqu à l encre. Pour le cancer in situ, plus disparate, quelques millimètres sont nécessaires pour assurer une excision complète. De nos jours le diagnostic histologique est déjà connu avant l opération de sorte qu un examen microscopique peropératoire est exceptionnel, y compris des marges et même si c est un pathologiste qui en fait l examen. La définition ne doit pas s appliquer de manière trop mécanique : il faut craindre davantage une marge rasante dans une grosse tumeur qui aura probablement quelques ilots à distance de la lésion principale que dans une petite tumeur. Van der Heiden-van der Loo & coll. ont montrés dans le Registre du Cancer Hollandais pour 7,345 patientes une positivité des marges de 9.1% en cas de cancer invasive et de 28.5% en cas de cancer in situ (29). Le volume excisé est le premier déterminant du résultat esthétique. De ce fait, idéalement une marge ne devrait pas excéder un centimètre de tissu sain (30). Des instruments peuvent aider le chirurgien à pratiquer une excision optimale. Deux instruments seront considérés ci-après: Margin Probe (MP) et l ultrason intra-opératoire. Margin Probe MP est un instrument fabriqué par la société Dune. Il est constitué de sondes à usage unique dont le prix en Suisse avoisine CHF et d une console où s affichent les résultats. L extrémité de la sonde s applique sur chacune des 6 surfaces (antérieure, postérieure, supérieure, inférieure, externe, interne) de la pièce excisée. Basé sur la différence de piézoélectricité des tissus normaux et cancéreux, un signal bleu s affiche lorsque le tissue examiné est normal tandis que le signal est rouge lorsque la sonde rencontre du tissu cancéreux. La FDA a admis Margin Probe en 2013 sur la base d une étude pivot ayant permis de réduire le taux de reprises chirurgicales de plus de 50% pour excision en tissu tumoral après traitement conservateur soit 5.6% des patientes lorsque la procédure était effectuée avec MP contre 12.7% lorsqu elle était effectuée selon une procédure conventionnelle. A nombre de recoupes égal, l avantage de MP persistait (31). 6

7 Nous avons récemment évalué cette technique. La Société Médicale Beaulieu a sponsorisé cette évaluation en mettant à notre disposition une cinquantaine de sondes. Nous avons appliqué la procédure chez 38 patientes présentant un cancer invasif ou in situ (5 cas). Nous avons appliqué MP sur les 6 faces du tissu excisé (antérieure, postérieure, supérieure, inférieure, latéral, médial). C. Rageth de Zurich a également pratiqué une telle évaluation. A Zurich, l excision emportant de la peau jusqu au fascia, 4 faces seulement sont explorées (32). Entre 4 et 6 mesures ont été effectuées sur chacune des faces. Nous avons établi à Genève deux seuils dans l évaluation des résultats pour définir qu une face est positive : le premier comme à Zurich et recommandé par le fabricant lorsqu une seule des 4-6 mesures déjà est positive. Le second seulement si 50% ou plus des mesures sont positives. Nos résultats sont proches de Zurich : le nombre de faux positif est trop élevé. En utilisant un seuil de 50% le nombre de faux positifs est amélioré mais au prix d une chute trop importante de la sensibilité. ZH : 35 patientes ; 152 surfaces * GE 38 patientes ; 228 surfaces Sensibilité Spécificité Valeur Prédictive Positive Valeur Prédictive Négative Etude ZH (Rageth C, Leading Opinions 2013) 71% 49% 13% 94% Etude GE (Taban F, Symposium 2013) ; seuil ** 0 50% 0 50% 0 50% 0 50% Etude GE, résultat selon le seuil choisi. 72% 29% 70% 92% 31% 38% 93% 88% Tableau 1 : sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et négative comparées pour les résultats des études «Margin Probe» de Zurich et Genève. * A Zurich, l excision emportant de la peau jusqu au fascia, 4 faces seulement sont explorées. ** Deux seuils ont été utilisés à Genève dans l évaluation des résultats pour définir qu une face est positive : le premier lorsqu une seule des 4-6 mesures déjà est positive. Le second seulement si 50% ou plus des mesures sont positives. L échographie intra-opératoire Le deuxième instrument discuté pour améliorer la précision de l excision est l échographie intra-opératoire. N. Krekel a présenté au 5 ème symposium les résultats de l étude Cobalt (30). Cette étude prospective, multicentrique et randomisée a montré que même pour des tumeurs palpables, l excision assistée de l échographie pratiquée peropératoire par le chirurgien, permettait un taux d excision en marges 7

8 saines (3%) significativement plus élevé que par palpation seule telle qu effectuée en chirurgie standard (17%). En outre le volume excisé est significativement plus faible pour l excision guidée par échographie. D autres études ont également validé l échographie intra-opératoire pour des tumeurs non palpables lorsque comparée à une excision guidée par repérage métallique, pour autant bien sûr que la lésion soit initialement visible à l échographie (33,34). La radiothérapie mammaire Lors de la 13 ème conférence de St Gall qui a eu lieu en mars 2013, le professeur R. Orechia a rappelé que le taux de rechute local à 5 ans après traitement chirurgical conservateur et suivi de radiothérapie variait entre 10 et 20 % dans les années 70 et 80 pour s abaisser progressivement et ne plus être aujourd hui que de quelques pourcents voire même en dessous du pourcent (24). Il a cité les résultats actualisés de l étude (non publiée à ce jour) ELIOT qui randomise les patientes entre une radiothérapie intra-opératoire par électrons avec un bras de radiothérapie externe conventionnelle. Le bras ELIOT a un taux de rechute à 5 ans de 5.3% significativement plus élevé que le bras contrôle (0.7%). La même tendance apparait dans l étude TARGIT dont le dessin est similaire mais dont l énergie d irradiation est plus faible. Avec un recul plus court, le taux de rechute à 5 ans est de 3.3% pour le bras TARGIT et 1.3% pour le bras conventionnel. Cette différence est significative. Chose intéressante, le taux de décès n étant pas attribuable au cancer du sein est aussi significativement plus bas dans le bras TARGIT (25). Le message ici est que les critères permettant l indication à une radiothérapie intra-opératoire doivent être plus restrictifs que ceux utilisés dans les études citées. Le traitement loco-régional et notamment la radiothérapie a-t-elle une influence sur la survie? Une réponse affirmative avait déjà été donnée par Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) en Une mise à jour publiée en 2011 confirme ces résultats (35). Cette fois non seulement les rechutes locales dans le sein sont considérées mais encore les rechutes à distance. Plus de 10'000 patientes sont inclues dans cette méta-analyse qui examine les études randomisant les patientes ayant été traitées par chirurgie conservatrice à recevoir ou non une radiothérapie. Seuls sont considérés les études non biaisées, c est-à-dire pour lesquelles les deux bras sont similaires en terme de chirurgie et de traitements systémiques. Le bras avec radiothérapie est significativement supérieur. Les conclusions de cette méta-analyse sont que pour 4 rechutes (locales ou à distance) évitées par la radiothérapie après 10 ans, un décès sera évité après 15 ans. Formulé autrement : la radiothérapie diminue de moitié le risque absolu de rechute et diminue d un sixième le risque de décès. Le traitement ganglionnaire personnalisé 8

9 La personnalisation du traitement de l aisselle pose la question des indications au curage ganglionnaire. Ce geste reste indiqué lorsque des ganglions suspects sont palpables et mobiles. Même s ils venaient à être réduits au cours d une chimiothérapie néo-adjuvante, l étude SENTINA montre que l excision de ganglions sentinelles n est pas fiable dans cette situation (36). L abstention de curage en cas de ganglions sentinelles négatifs ou seulement atteints de cellules isolées voire de micro-métastases (< 2 mm) est reconnue. La question du curage ganglionnaire se pose en cas d atteinte macro-métastatique des ganglions sentinelles. La réponse reste une zone grise. L étude Z0011 (26) randomise des patientes dont l aisselle est cliniquement indemne mais dont un ou deux ganglions sentinelles sont histologiquement positifs entre un bras subissant un curage ganglionnaire et une simple observation. La chirurgie du sein est conservatrice suivie d une radiothérapie et la taille médiane des tumeurs est de 16 mm. Le taux de rechutes dans l aisselle après 5 ans est de 1.6 % chez les patientes opérées et 3.1 % (différence non significative) pour celles observées. Mais plus de 40% des patientes du bras sans curage n ont qu une atteinte sentinelle micro-métastatique et l extrapolation à toutes les patientes présentant une atteinte sentinelle macro-métastatique est donc imprudente. Ce d autant que 58% des patientes reçoivent une chimiothérapie, un taux qui pourrait diminuer de manière importante (20%) si l on tient compte de l impact des tests génomiques sur les indications à la chimiothérapie (37). La proportion des patientes incluses dans cette étude suite à un diagnostic établi sur la base d un dépistage n est pas connue et pourrait aussi biaiser vers le haut si la proportion dépistée est élevée- les résultats obtenus. L étude AMAROS (27) a un recrutement et un dessin similaire mais la randomisation se fait entre un curage et une radiothérapie. Le taux de rechutes dans l aisselle après 5 ans est de 0.5 % chez les patientes opérées et 1 % (différence non significative) pour celles recevant une radiothérapie. Le taux de lymphœdème est significativement plus élevé dans le bras chirurgie et se monte à 40% à la fin de la première année. Ce taux régresse au cours des années suivantes. Là également la majorité (90%) des patientes reçoit un traitement systémique et la proportion des patientes dépistées n est pas connue. A l instar de ce que l on a vu pour le sein, l échographie intra-opératoire pourrait aussi améliorer la personnalisation du traitement chirurgical de l aisselle. Hsu G-C & coll. ont identifié la quasi-totalité des ganglions sentinelles dans une série de 509 patientes ayant des tumeurs de moins de 3 cm (38). Pendant que le pathologiste examinait ces ganglions sentinelles, un radiologue expérimenté identifiait tout ganglion non sentinelle suspect selon les critères radiologiques suivants : une taille ganglionnaire égale ou supérieure à 8 mm et un cortex égal ou supérieur à 2 mm. Une atteinte sentinelle a été identifiée chez 161 patientes (31.8%) pour lesquelles un curage ganglionnaire a été effectué. Ce dernier a mis en évidence une atteinte de ganglions non sentinelle chez 93 des 161 patientes (57.8%). L échographie intraopératoire a permis d identifier l atteinte non sentinelle chez 89 des 93 patientes (95.7%). Par ailleurs dans cette étude, les facteurs prédisant une atteinte non 9

10 ganglionnaire sont la taille de la tumeur, le nombre de ganglions sentinelles atteints et la taille des métastases dans les ganglions sentinelles. Selon une communication faite en septembre 2013 par P. Poortmans au European Cancer Congress (39), la radiothérapie sur la chaîne ganglionnaire mammaire interne améliore la survie. Le bénéfice est significatif pour la survie sans métastases mais que marginal pour la survie globale (HR=0.87 (95%CI: 0.76, 1.00). Cette information encouragera les chirurgiens qui pratiquent la biopsie des ganglions sentinelle de la chaine mammaire interne afin de mieux personnaliser les cas qui pourraient bénéficier d une radiothérapie ou au contraire chez lesquels ce geste serait inadéquat en dépit d une indication-cadre. Impact de la génomique. (JF Egger & F. Taban) Le choix des différentes modalités thérapeutiques dans le cancer du sein était jusqu'il y a peu de temps basé essentiellement sur des critères clinico-pathologiques. Le degré d'extension de la maladie (stade) est apprécié selon le système TNM tenant compte de la taille de la Tumeur, de la présence de Nodule lymphatique métastatique et d'éventuelle Métastase. L'examen histo-pathologique de la tumeur permet de juger du type histologique (canalaire, lobulaire, ) de son degré de différenciation (grade) de l'expression par les cellules tumorales des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone et d'apprécier la cinétique de croissance tumorale (taux de prolifération). Des examens d'immunohistochimie et d'hybridation in situ permettent, de plus, d'identifier un sous-type particulier de cancer du sein présentant une amplification du gène HER2 situé sur le chromosome 17 et une surexpression de la protéine HER2 en surface des cellules cancéreuses. À ces outils "classiques" d'évaluation de la maladie sont venus s'ajouter des tests de génomique permettant d'appréhender plus intimement la biologie de la tumeur et d'obtenir des informations pronostiques et prédictives d'une réponse au traitement. En effet le tissu tumoral recèle de multiples altérations du DNA ou du RNA qui sont détectables par des tests génomiques (40). La méthode de Sanger a permis de séquencer l ensemble du génome humain en A cette époque le séquençage d une mégabase (un million de paires de bases) de DNA coûte $ 10'000.- (le génome humain en compte plus de 3'000!). Le prix diminue exponentiellement au cours du temps et cette diminution s accélère encore entre 2005 et 2007 avec la découverte d un séquençage en masse servi par les techniques d amplification par PCR. En 2008 le premier séquençage tumeur/génome normal est réalisé. Le prix du génome séquencé en entier est tombé à $10'000.- en Depuis 2012 apparait la «prochaine» (next) génération de séquençage qui se passe de l amplification PCR en identifiant directement les molécules génomiques ciblées. Le prix du séquençage chute une fois de plus. Il pourrait devenir si abordable qu il fait son apparition dans les recommandations 2013 de St-Gall (22). Certains tests génomiques, évaluant le niveau d'expression de gènes impliqués dans la prolifération, la différenciation et l'apoptose, permettent de prédire, dans certaines conditions, le bénéfice potentiel de la chimiothérapie et donc d'éviter cette modalité thérapeutique lorsque qu'elle ne sera pas utile. Le cancer du sein 10

11 relevant de mécanismes complexes plutôt que linéaires, des résultats concordants peuvent être obtenus avec des gênes différents pour des tests différents (41). On en viendra peut-être à disposer de signatures génomiques pour des situations cliniques différentes. Quoi qu il en soit, la valeur ajoutée en information par les tests génomiques est reconnue dans le consensus de St Gall notamment pour contribuer aux décisions de chimiothérapie pour les tumeurs luminal A et B (Her2 négatives). Ces tumeurs hormono-sensibles seront classées luminal A si leur indice de prolifération est faible et que le résultat du test génomique indique un risque bas tandis qu elles seront classées luminal B en cas de prolifération élevée, à faible teneur en récepteurs progestéroniques et si le résultat du test génomique indique un risque élevé. De même leur traitement par chimiothérapie dépendra si disponibledes résultats des tests génomiques. Ceux reconnus par le consensus de St Gall pour cette utilisation sont : Oncotype DX (Genomic Health, Inc.) et Mammaprint (Agendia BV). Dans une petite étude portant sur une centaine de patientes, Albanell J & coll, ont montré une modification de la décision thérapeutique après résultat du test Oncotype DX chez 32% des patientes. 21% a passé de chimio-hormonothérapie à hormonothérapie seule tandis que 11% a passé d hormonothérapie à chimiohormonothérapie (37). Les premières analyses économiques permettent de penser que la généralisation de cette approche sera "cost-effective" (42). Thérapies systémiques personnalisées : la chimiothérapie bientôt détrônée? (L. Favet) Dans le cadre du cancer du sein, les traitements systémiques dont on dispose sont d une part la chimiothérapie et d autre part les traitements dits «ciblés» ou personnalisés. Ces derniers sont dirigés de façon spécifique sur un récepteur de la cellule tumorale, qui joue généralement un rôle important dans la prolifération, bloquant de ce fait la voie de signalisation qui en dépend. Le traitement ciblé ne fonctionne donc que lorsque le récepteur cible est présent au niveau de la cellule tumorale. Les deux types de traitements ciblés approuvés actuellement sont d une part l hormonothérapie, dirigée contre les récepteurs hormonaux (aux oestrogènes et à la progestérone) et d autre part les traitements ciblant la voie de Her-2, traitements pour lesquels on note plusieurs avancées récentes. Traitements systémiques personnalisés : quelles avancées? Les avancées récentes dans le domaine des «traitements systémiques personnalisés» sont les suivantes : 1) La classification génomique des 4 groupes majeurs de cancers du sein, les cancers Luminaux A et B, exprimant les récepteurs hormonaux, Her2 et triple négatifs qui n expriment ni les récepteurs hormonaux ni Her-2. Cette classification a permis notamment d identifier de façon plus claire un groupe de patientes qui n a que de très faibles probabilités de bénéficier d une 11

12 chimiothérapie. Il s agit des patientes avec un cancer Luminal A. Chez ces patientes, à moins que le cancer ne montre des signes d agressivité, on peut se contenter d un traitement hormonal. Les outils clinico-pathologiques qui le définissent au mieux sont la forte expression de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone, la négativité de Her-2 et un faible taux de prolifération (1). 2) La mise sur le marché de plusieurs nouveaux traitements ciblant Her-2 et les récepteurs hormonaux (figure 1 : légende : 2, 3, 4, 7, 8 : ces derniers n étant approuvés actuellement qu en situation métastatique). 3) La publication de données montrant un bénéfice à prolonger de 5 ans supplémentaires le traitement de Tamoxifen en adjuvant (études ATLAS et ATTOM). En pratique, l indication à poursuivre le traitement au-delà des 5 ans requis est discutée de cas en cas, en l absence de données permettant de déterminer quelles femmes probablement celles à plus haut risquebénéficient réellement du traitement prolongé. 4) Le développement du TDM-1, un traitement combinant en une seule même molécule un traitement ciblé (trastuzumab) et chimiothérapie (figure 1, légende 3), permettant de délivrer la chimiothérapie spécifiquement au niveau des cellules tumorales, et ainsi d en limiter la toxicité. Le concept de chimiothérapie «ciblée» est particulièrement attractif. 5) Le développement de consultations multidisciplinaires qui permet d intégrer de nombreux facteurs, prédictifs et pronostics pour la plupart (tableau 2) pour décider du meilleur traitement pour une patiente donnée. Chimiothérapie bientôt détrônée? Par opposition aux traitements ciblés, la chimiothérapie, agit de façon non spécifique sur les cellules en prolifération rapide, les empêchant de se dupliquer de façon adéquate, les menant ainsi à la mort cellulaire. Il s agit de traitements contraignants, presque toujours administré par voie intra-veineuse, souvent associés à de nombreux effets secondaires dont certains redoutables, comme l agranulocytose fébrile, et d autres désagréables comme l alopécie et les nausées par exemple, soit plusieurs bonnes raisons pour souhaiter «détrôner» la chimiothérapie. Malgré le développement des traitements systémiques ciblés, souvent moins toxiques, la chimiothérapie est cependant encore un outil thérapeutique essentiel pour les raisons ci-dessous : 1) La chimiothérapie est un outil efficace (2) : en situation métastatique elle offre un taux de réponse majeur (> 20%) et un bénéfice majeur sur la survie sans progression (> 3 mois). En situation adjuvante chez les patientes de moins de 50 ans, elle offre un bénéfice absolu sur la survie à 5 ans supérieur à 5%, également à considérer comme majeur : on évite un décès en traitant moins de 20 patientes (EBCTCG). 2) Triples négatifs : La chimiothérapie est potentiellement active pour tous les sous-types de cancer du sein : toutes les patientes ne peuvent pas bénéficier 12

13 d un traitement ciblé. Certaines tumeurs appelées «triples négatives» n expriment en effet aucun récepteur «cible», ni les récepteurs hormonaux, ni Her-2. Le seul outil thérapeutique à disposition dans cette situation est la chimiothérapie 3) Luminaux A et B : La chimiothérapie reste indiquée en plus de l hormonothérapie en cas de doute concernant la sensibilité au traitement hormonal : soit dans les situations suivantes : a. Lorsque la tumeur n exprime que faiblement les récepteurs hormonaux, b. Lorsque le comportement de la tumeur montre des signes d agressivité : i. biologiques, comme un haut taux de prolifération tumoral, un grade élevé, ou l expression de Her-2, ii. cliniques, comme la présence de multiples adénopathies, ou encore iii. génomiques (70-gene et 21-gene signatures), avec un score de risque élevé. 4) Her-2 : Les traitements anti Her-2 se combinent presque toujours avec la chimiothérapie : sauf en ce qui concerne le TDM1 qui est déjà une chimiothérapie «ciblée» (image 1). En effet, le taux de réponse apporté par un traitement anti-her2 seul, ou plusieurs anti-her2 combinés, n est que mineur ou au mieux modeste, de l ordre de 10-15%, alors qu il devient majeur (plus de 20%) lorsqu on l associe à une chimiothérapie (3). Certes certaines patientes pourraient sans doute bénéficier d un traitement ciblé exclusif, mais on ne dispose actuellement pas de test permettant d identifier ces patientes avec précision. 5) Les traitement ciblé sont souvent très onéreux : si les chimiothérapies, en particuliers celles plus anciennes à base d antracyclines, sont encore relativement accessibles financièrement, les traitements ciblés sont pour la plupart très onéreux (hormis le Tamoxifen et dans une moindre mesure les anti-aromatases). On compte plusieurs dizaines de milliers de francs suisses par patiente et par année pour les traitements anti-her2 par exemple. De plus, l avenir se profile en faveur de l association de plusieurs molécules, permettant de bloquer simultanément plusieurs voies de signalisation (comme cela se fait déjà avec l Everolimus et l Exemestane), avec des frais qui ne feront qu augmenter. De nombreux pays ne peuvent déjà pas se permettre de tels frais. Et nos sociétés occidentales risquent de ne plus pouvoir continuer à les assumer si l on ne développe pas des tests prédictifs permettant d administrer les traitements ciblés de façon encore plus sélective, soit uniquement aux patientes qui ont les plus fortes probabilités de répondre au traitement (43). 13

14 Figure 1 Légende : Her-2 : récepteur transmembranaire composé de 2 sous-unités, stimulé par EGF. Peut être bloqué en dehors de la membrane (Trastuzumab, Pertuzumab, TDM1) ou en intra-cellulaire (Lapatinib) (44) 1) Tras : Trastuzumab (Herceptin ) : bloque spécifiquement Her-2. Traitement approuvé en situation métastatique (en association avec un traitement de chimiothérapie) et en adjuvant pour le cancer du sein Her-2+. 2) Pert : Pertuzumab (Perjeta ) : empêche les deux sous-unités de Her-2 de s assembler, approuvé (étude CLEOPATRA) en situation métastatique pour le cancer du sein Her-2+. Se donne en association avec le Trastuzumab et du Docetaxel (chimiothérapie) 3) TDM-1 (Kadcyla ) : Trastuzumab sur lequel est fixé de l Emtansin (chimiothérapie), qui va être internalisée puis libérée directement dans la cellule tumorale et de ce fait être moins toxique. Approuvé (EMILIA study) en situation métastatique pour le cancer du sein Her-2+ réfractaire au Trastuzumab + taxane (chimiothérapie). 4) Lap : Lapatinib (Tyverb ) : bloque le récepteur Her-2, mais également le récepteur EGFR au niveau intra-cellulaire (au niveau de la portion dite «tyrosine kinase» du récepteur). Approuvé (EGF study) en situation métastatique pour le cancer du sein Her-2+ réfractaire au Trastuzumab. Se donne en association avec la Capecitabine (chimiothérapie). RO : récepteur aux oestrogènes : principalement nucléaire, stimulé par les oestrogènes. Peut être bloqué au niveau du récepteur par le Tamoxifen et le Fulvestrant. Son activité est bloquée de façon indirecte lorsqu on diminue le taux d oestrogènes, par les anti-aromatases chez la femme ménopausée. 14

15 5) Tam : tamoxifen : bloque le récepteur aux oestrogènes au niveau des cellules tumorales (antagoniste). Il active par contre le récepteur aux oestrogènes au niveau osseux ainsi qu au niveau de l endomètre (agoniste) ce qui explique qu il peut être à l origine de carcinome de l endomètre. Approuvé en situation métastatique et adjuvante pour les cancers qui expriment les récepteurs hormonaux (RH). 6) AI : Aromatase Inhibitors = Anti-aromatases : bloquent l aromatase, enzyme qui convertit les androgènes en oestrogènes chez la femme ménopausée. Approuvé en situation métastatique et adjuvante. 7) Fulvestrant (Falsodex ) : bloque le récepteur aux oestrogènes. Il s agit d un antagoniste pur. Approuvé en situation métastatique à la dose de 500mg (Confirm trial) pour le cancer du sein RH positif en progression sous hormonothérapie 8) Everolimus (Afinitor ) : bloque le récepteur MTor (Mammalian target of rapamycin). Approuvé en situation métastatique (Bolero study) pour le cancer du sein RH positif en progression sous hormonothérapie. Se donne en association avec de l Exemestane (Aromasin ), qui est un AI. Tableau 2 Facteurs associés à la patiente Âge : -jeune (< ou = à 35 ans): facteur de risque en soi. Haut risque de développer des tumeurs triple négatives et Her-2 positives. -gériatrique : l état nutritionnel, les comorbidité, le contexte social, les interactions médicamenteuses (polymédication fréquente) et l espérance de vie joueront un rôle important dans le choix thérapeutique. Ménopausée, pré ou périménopausée: la ménopause est une condition essentielle à la prescription d inhibiteurs de l aromatase. La prise en charge des symptômes liés à la ménopause lors d un arrêt du traitement substitutif doit souvent être abordée. Chez les patientes préménopausées, la question de la fertilité doit être abordée, de même que la gestion des effets secondaires liés à la survenue d une ménopause brutale, comme cela peut survenir sous chimiothérapie ou sous hormonothérapie. Comorbidités et état général qui peuvent contre indiquer un traitement, -en risquant de majorer ses effets secondaires (maladie thrombo-embolique et Tamoxifen, cardiopathie et antracyclines, polyneuropathie et taxanes par exemple): -en cas de démence ou autre incapacité de discernement on pèsera tout particulièrement les risques et bénéfices de chaque traitement, la patiente ne pouvant en comprendre l utilité. Contexte social Les effets secondaires liés à certains traitements, peuvent être plus difficiles à gérer en l absence d aide. Ils peuvent même mettre la patiente en danger si elle ne peut joindre un centre médical dans un délai raisonnable en cas de complication ou en cas d absence de compliance. Facteurs associés à l extension tumorale T (extension de la tumeur elle-même), N («Node», atteinte loco régionale), M («Metastases») : En situation oligométastatique, il arrive que le traitement soit plus intensif. Des rémissions prolongées sont en effet décrites dans ce type de situation. En situation multimétastatique, la prise en charge est d emblée palliative et l on se doit de donner une place essentielle à la qualité de vie, et de tenir particulièrement compte des toxicités liées au traitement. Facteurs associés à la pathologie Récepteurs aux Oestrogènes (voir figure 1) Récepteurs à la Progestérone : Dépendent du bon fonctionnement du récepteur aux oestrogènes. Si leur taux est bas (<20%), on peut s interroger sur le caractère hormonosensible de la tumeur Les facteurs de proliférations : MiB1, Ki67 : S ils sont élevés (>14 à 20%) on peut s interroger sur le 15

16 caractère hormonosensible de la tumeur Her-2 : récepteur transmembranaire composé de deux sous-unités (figure 1) Outils Informatiques Adjuvant Online : permet d estimer les risques de récidive et de survie ainsi que le bénéfice de la chimiothérapie et du traitement hormonal. Outils Génomique Outils en cours de validation prospective. Des études rétrospectives sur des données collectées prospectivement en font un outil prédictif (permet de prédire la réponse à la chimiothérapie) et pronostic (permet de prédire les risques de récidive de la maladie) intéressant pour les cancers exprimant les récepteurs hormonaux. Il peut permettre de classer la tumeur en «faible» et «haut risque», avec respectivement faible et haute probabilité de bénéficier de la chimiothérapie en situation adjuvante. Outils Autres Consultations multidisciplinaires Application des Guidelines et recommandations internationales St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 (1) Vision d un songe En janvier 2013 nous avons publié à l aide du Registre Genevois des Tumeurs une étude sur la qualité de prise en charge et la survie globale de patientes atteintes de cancer du sein (45). Il s agissait de comparer les résultats obtenus par des médecins installés en pratique privée et regroupés dans un réseau appelé SONGe avec ceux du Centre du Sein de l Hôpital Cantonal Universitaire de Genève. Globalement et malgré les caractéristiques différentes des populations dans les deux groupes, nous avons montré l absence de différences, pour les issues considérées, entre ces deux institutions. Durant la période pendant laquelle les données pour cette étude ont été recueillies, les médecins du SONGe prodiguaient leurs soins de manière multidisciplinaire informellement. Depuis janvier 2012, une consultation multidisciplinaire (CMD) se réunit formellement chaque semaine dans les locaux de la Ligue Genevoise contre le Cancer. Tout médecin est bienvenu (après s être annoncé au secrétariat de la cmd: à présenter un ou plusieurs cas à ses collègues. Ceux-ci sont actuellement au nombre de praticiens, dont plusieurs dans la même spécialité, chaque spécialité étant représentée. Il s agit là d un puissant moteur librement consenti de formation continue directement utile aux patientes. Nous espérons également pouvoir mettre à disposition à l avenir un accès vidéo en ligne pour les collègues qui ne pourraient pas se déplacer. Dans cet élan, le SONGe a formalisé son travail dans le cadre d une institution de santé qui devrait être reconnue prochainement par l autorité sanitaire et à charge de l assurance maladie. Le SONGe se réunit chaque mois pour une formation théorique. Cette réunion est ouverte à tout professionnel intéressé. Le SONGe dispose de statuts, d un(e) président(e), d un comité de direction, d un secrétariat, d une assemblée générale annuelle et d un site internet (songe.ch). Il est reconnu compétent pour les questions de sénologie par l AMG. 16

17 La vision d un songe, prolongeant le travail déjà accompli, serait de contribuer à construire un pôle académique de sénologie. Celui-ci s inscrirait dans le tissu des compétences biotechnologiques à l échelle de la Suisse Romande. Nous avons déjà eu la grande joie d établir à titre informel des contacts avec des professeures de l EPFL et espérons partager, si possible à brève échéance, un premier projet commun. Références. 1) Prof. Vincent BARRAS, Institut universitaire d'histoire de la médecine et de la santé publique. Lausanne. 2) Prof. Kathryn HESS BELLWALD, EPFL, MATHGEOM. Lausanne. 3) Nicolau M & coll. Topology based data analysis identifies a subgroup of breast cancers with a unique mutational profile and excellent survival. PNAS (2011) 108 : ) Di Giovanni P. &coll. The biological correlates of macroscopic breast tumour structure measured using fractal analysis in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat (2012) 133: ) Tambasco M & coll. Morphologic complexity of epithelial architecture for predicting invasive breast cancer survival. Journal of Translational Medicine (2010) 8:140 6) Prof. Michael BAUM Professor Emeritus of Surgery and visiting Professor of Medical Humanities at University College London (UCL), 7) Barabási A-L & coll. Network medicine: a network-based approach to human disease. Nature Reviews Genetics (2011) 12: ) Sappino A-P & coll. Aluminium chloride promotes anchorage independent growth in human mammary epithelial cells. J. Appl. Toxicol. (2012) 32: ) Ferlay J & coll. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012., European Journal of Cancer (2013) 49, ) Amaro J & coll. Patterns of breast cancer mortality trends in Europe. The Breast 22 (2013) ) Report to the Health Ministers of England, Wales, Scotland & Northern Ireland by a working group chaired by professor Sir Patrick Forrest. (Nov. 1986) (accessed ) 12) U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Breast Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2009;151: ) Gøtzsche PC & coll. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD DOI: / CD ) Marmot M & panel. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012; 380: ) Bleyer A & Welch G. Effect of Three Decades of Screening Mammography on Breast-Cancer Incidence. N Engl J Med 2012;367: ) Giuliano A & coll. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg. 1994; 220(3):

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