INTRODUCTION. Pr. Jacques DOMERGUE Pr. Marc YCHOU

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1 INTRODUCTION Pr. Jacques DOMERGUE Pr. Marc YCHOU

2 Session 1 ADÉNOCARCINOMES ŒSOGASTRIQUES Modérateur : Dr. Emmanuelle Samalin

3 Arnaud Roth MD Gastro-Intestinal Tumor Unit, Geneva, Switzerland Oesogastric Montpellier 2015 Taiwan 2000

4 Gastric Cancer Surgery Survival US vs. Japanese Centers US ( ) Japan ( ) Stage (%) 5-yr OS (%) 5-yr OS I 2004 (18.1) 50% 1453 (45.7) 91% II 1976 (16.2) 29% 377 (11.9) 72% III 3945 (35.6) 13% 693 (21.8) 44% IV 3342 (30.1) 3% 653 (20.6) 9% Maruyama et al., World J Surg 1987;11: Oesogastric Montpellier 2015

5 We need to help our surgeons! Oesogastric Montpellier 2015

6 Curative treatment programs Neoadjuvant TTT (Chemotherapy and/or Radiation therapy) Main TTT (SURGERY) Adjuvant TTT (Chemotherapy and/or Radiation therapy) Oesogastric Montpellier 2015

7 YES! Finally adjuvant chemotherapy in gastric cancer seems to work! Oesogastric Montpellier 2015

8 Biostatistical constraints 5 years OS relative # events total patients accrual* Arm A Arm B OS ratio per arm 3y-2y (accr-fup) 5y-5y 20% 35% pts 206 pts 20% 30% pts 434 pts 40% 55% pts 264 pts 40% 50% pts 590 pts *Two-sided alpha error = 0.05, beta error = 0.2 Oesogastric Montpellier 2015

9 Biostatistical constraints consequences Minimal accrual = 300 patients (for a 5 year study with relative OS ratio = 1.5) The required accrual increases when the prognosis of the control arm increases. A negative study with a power to observe a relative OS ratio of 1.5 does not reject a clinically meaningfull smaller difference. Oesogastric Montpellier 2015

10 Gastric Cancer Meta-Analysis on Adjuvant Chemotherapy # of studies # of patients ODDs ratio/hazard ratio for death (95% CI) Author 11 2, ( ) Hermans (1993) 13 1, ( )* Earle (1999) 21 3, ( )* Mari (2000) 17 3, ( )* Panzini (2002) => 3 / 4 positive and one ongoing with the «gastric» Meta-analysis group *: p<0.05 Oesogastric Montpellier 2015

11 Adjuvant chemotherapy in gastric: OS Individual patient data meta-analysis JAMA. 2010;303(17): Oesogastric Montpellier 2015

12 Adjuvant chemotherapy in gastric: OS Individual patient data meta-analysis JAMA. 2010;303(17): Oesogastric Montpellier 2015

13 Adjuvant radio-chemotherapy in gastric cancer: INT 0116 Long standing effect Robust treatment effect in subset analysis with an exception for diffuse histology BUT 54% of patients with insufficient surgery (<D1) Grade 3/4 toxicity 41%/32%! 33% of inadequate RxTTT planning (corrected by central review) Smalley JS, JCO May 14th 2012, ahead of print Oesogastric Montpellier 2015

14 The ARTIST trial: adjuvant XP ± RxTTT All patients 458 patients 60% stage IB II DFS significant in N+ patients N+ patients Lee J et al. JCO 2012;30: Oesogastric Montpellier 2015

15 Radiotherapy and D1+/D2 Surgery - Trials CRITICS (NL, Sweden) Stage Ib-IVa R CTx (ECX) Resection Radio-CTx CTx (ECX) Resection CTx (ECX) TOPGEAR (AUS, CAN, EU) Stage Ib-IVa R Radio-CTx Resection CTx (ECX) CTx (ECX) Resection CTx (ECX) Courtesy F. Lordick, leipzig University Cancer Center Leipzig (UCCL): Prof. Dr. Florian Lordick 15

16 Be patient, CRITICS and other trials are coming up! Oesogastric Montpellier 2015

17 Nutritional status after total gastrectomy: A nightmare for adjuvant chemotherapy 23 patients followed during 6 mois after gastrectomy 1st month 6th month Mean calory intake (kcal/j) Insufficient intake* (patients) 23/23 9/23 *according to RDA (Recommended dietary allowance) Braga M. et al Br. J. Surg. 75: (1988) Oesogastric Montpellier 2015

18 Adjuvant treatment in gastric cancer: The reality! CONTROL SURGERY R - Delayed surgical recovery - Poor food intake - Dumping syndrome etc. - Poor performance status - Treatment refusal (~50%?) ADJUVANT TREATMENT BUT: frequent poor patient tolerance with - Retreatment delays - Dose reductions - Early termination => Adjuvant TTT for fit patients only! Oesogastric Montpellier 2015

19 What about neoadjuvant or perioperative chemotherapy? Oesogastric Montpellier 2015

20 Perioperative chemotherapy for locally advanced Gastric Cancer: The MAGIC and the French trials Surgery alone Stage II R Chemoth Surgery Chemoth MAGIC trial: ECF x 3 => Surgery => ECF x 3 (Total 503 pts) French trial: FuP x 2 => Surgery => FuP x 4 (Total 224 pts) Oesogastric Montpellier 2015

21 MAGIC trial Oesogastric Montpellier 2015

22 FNCLCC FFCD 9703 Trial in gastric Ychou M et al. JCO 2011;29: Oesogastric Montpellier 2015

23 The Truth about the MAGIC and the French trials Surgery alone Stage II Chemoth R Chemoth Surgery 40-50% MAGIC trial: ECF x 3 => Surgery => ECF x 3 (Total 503 pts) French trial: FuP x 2 => Surgery => FuP x 4 (Total 224 pts) Oesogastric Montpellier 2015

24 Oesogastric Montpellier 2015

25 Neoadjuvant chemotherapy versus surgery alone for locally advanced adenocarcinoma of the stomach and cardia Final results of the EORTC phase III randomized trial C. Schuhmacher, P.M. Schlag, F. Lordick, W. Hohenberger, J. Heise, C. Haag, S. Gretschel, M. Mauer, M.P. Lutz, J.R. Siewert

26 Design CS Randomize S 1 cycle (d1 d49) Cisplatin/5FU/FA Restaging within 3 days before cycle 2 <= 14 days Resection if possible <= 4 weeks Resection If no PD/tox/WHO 2 Cycle 2 <= 4 weeks Resection Follow-up

27 Progression-free survival Overall Logrank test: p= (years) O N Number of patients at risk : Treatment S CS

28 SAKK 43/99: Treatment design TCF X 4 Surgery (arm A) T2N+M0 T3-4anyN M0 B) TCF: R Docetaxel 75mg/m2 d1 Cisplatin 75 mg/m2 d1 Surgery 5-Fluouracyl 300mg/m2 in continuous infusion d1-14 Repeat cycle every 3 weeks TCF X 4 (arm Biffi, R. World j Gastroenterol 18; Oesogastric Montpellier 2015

29 Intensity of treatment administered per arm Arm A (n=33/33) Arm B (n=23/35) Total number of cycles Mean number of cycles/patient Median cycle duration (days) Cycle delays (> 7 days, % cycles) 3 7 Dose intensity docetaxel, median(range) 97 (81-108) 94 (76-113) Dose intensity cisplatin, median(range) 98 (62-104) 90 (0-100) # Dose intensity 5-FU, median (range) 96 (28-102) 72 (10-100) + Overall dose intensity (median) * p<0.05, p=0.07, # p<0.001, + p<0.003, * p< Dose intensity corrected to actually given cycles Biffi, R. World j Gastroenterol 18; Oesogastric Montpellier 2015

30 EORTC 1203 Integration of trastuzumab, with or without pertuzumab, into perioperative chemotherapy of HER-2 positive stomach cancer: the INNOVATION- TRIAL Intergroup study: EORTC GITCG / KCSG / DUCG EORTC study coordinator A.D. Wagner, Lausanne (CH)

31 Treatment

32 Neoadjuvant Chemotherapy for Resectable Oesophageal and Junctional Adenocarcinoma: Results from the UK MRC OE05 trial Professor David Cunningham on behalf of the OE05 Trial Management Group

33 OE05 Trial Design Histologically confirmed adenocarcinoma lower oesophagus and GOJ (Type I and II) MDT - resectable following EUS and CT R 2 cycles CF Surgery Surgery (excluded T1/2 N0) 4 cycles ECX CF: Two 3-weekly cycles of cisplatin (80mg/m 2 D1) and 5FU (1g/m 2 D 1-4) ECX: Four 3-weekly cycles of epirubicin (50mg/m 2 D1), cisplatin (60mg/m 2 D1) and capecitabine (1250mg/m 2 daily)

34 Mandard tumour regression grade Data CF ECX Mandard TRG n % n % P-value 1 9 3% 32 11% <0.001* 2 9 3% 16 6% % 45 16% % 97 34% % 99 34% No resection Missing TRG data ITT response rates will be lower (2%-3% CF, 7%-11% ECX), depending on assumptions made about missing data. Regardless of assumptions, ECX significantly higher than CF. * p-value compares proportion of Mandard 1-3.

35 Progression free survival 1.00 CF ECX Median PFS (95% CI) 0.75 CF 1.53 (1.29, 2.74) ECX 1.78 (1.61, 2.00) 0.50 HR 0.86 (0.74, 1.01) 0.25 P- value At risk CF ECX Time from randomisation (Years)

36 Overall survival 1.00 CF ECX Median survival (95% CI) 0.75 CF 2.02 (1.80, 2.38) ECX 2.15 (1.93, 2.53) 0.50 HR 0.92 (0.79, 1.08) P-value At risk CF ECX Time from randomisation (Years) year survival (95% CI) CF 39% (35%, 44%) ECX 42% (37%, 46%)

37 Faut-il condamner «ECF and Co» dans le cancer gastrique? MRC OE05 ne pose pas cette question Ca esophage Ca estomac Ne pas oublier les «vieilles» données dans le cancer de l estomac métastatique Oesogastric Montpellier 2015

38 The Cancer Genome Atlas Research Network Bass et al., Nature, 2014 Wang et al., Nature Genetics, 2014

39 Chimiothérapie dans le cancer gastrique métastatique: Etudes randomisées EORTC (245 patients éligibles) (JCO, 18: 2648, 2000) Réponse Durée (TTP) Survie FAMTX: 12% mois FUP: 20% mois. ELF: 9% mois. Essai multicentrique (UK) (274 patients) (JCO 15, 261, 1997) FAMTX: 21% 3.4 mois. 5.8 mois. ECF: 45% 7.4 mois. 8.9 mois Montpellier 2000

40 REAL 2: Best overall Response Response (%) ECF n=249 ECX n=241 EOF n=235 EOX n=239 Evaluable CR 4.1% 4.2% 2.6% 3.9% PR 36.6% 42.2% 39.8% 44.0% CR + PR 95% CI 40.7% ( ) 46.4% ( ) 42.4% ( ) 47.9% ( ) p-value vs ECF SD 31.3% % 27.8% PD or died 28.0% 21.5% 24.7% 24.4%

41 REAL 2: Progression-free survival (ITT) Probability of remaining progression free (%) Arm PFS (m) 1 year PFS (95% CI) ECF EOF ECX EOX ( ) 22.4 ( ) 23.6 ( ) 30.1 ( ) p-value HR (95% CI) ( ) 0.98 ( ) 0.85 ( ) Time since randomisation (years) ECF EOF ECX EOX

42 REAL 2: Survival by Regimen (ITT) Arm OS (m) 1 year survival (95% CI) ECF EOF ECX EOX ( ) 40.4 ( ) 40.8 ( ) 46.8 ( ) p-value HR (95% CI) ( ) 0.92 ( ) 0.80 ( ) Probability of survival (%) Time since randomisation (years) ECF EOF ECX EOX

43 Multidisciplinary approach for the cure of localised esogastric cancer Conclusions Adjuvant treatment is efficient (thanks to 5 meta-analysis!!) but cumbersome and badly tolerated after gastrectomy The role of XRT in (neo)adjuvant TTT of gastric cancer is still unclear Peri-operative or neoadjuvant chemotherapy are better tolerated and leave less patients behind MRC OE05 does not add much to the subject Oesogastric Montpellier 2015

44 Traitement des adénocarcinomes œsogastriques HER 2 positifs Dr. Jean-Philippe Metges

45 HER2 et Cancer gastrique et de la JOG métastatique Parcours de soins présents et futurs JP Metges Pole Régional de Cancérologie Bretagne (Brest Rennes) Inserm 1078

46 ToGA :c est plus fort que tout? Etude internationale de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert 3807 pts sélectionnés a 810 HER2-positif (22,1%) Paramètres de stratification CG avancé HER2-positif (n=584) Avancé vs métastatique CG vs JEG mesurable vs non-mesurable Indice de Performance ECOG 0-1 vs 2 capécitabine vs 5-FU R 5-FU ou capécitabine a + cisplatine (n=290) 5-FU ou capécitabine a + cisplatine + trastuzumab (n=294) a choisis en fonction du jugement de l investigateur JEG, jonction œsogastrique 1 Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 Van Cutsem et al

47 Essai ToGA : Critères d évaluation Critère principal: Survie globale Critères secondaires SSP, temps jusqu à progression, taux de réponse objective, taux de bénéfice clinique, durée de la réponse, QdV, tolérance, intensité de la douleur, consommation d antalgiques, modification du poids, pharmacocinétique Calcul de la taille de l échantillon Amélioration de la SG médiane de 10 à 13 mois (HR 0,77) α = 0,05, puissance de 80% Taille de l échantillon : 584 patients randomisés 1:1 Analyses 1 ère analyse intermédiaire pré-planifiée après 230 évènements (50%) 2 ème analyse intermédiaire après 345 évènements (75%) considérée comme finale par le Comité Indépendant de Suivi des Données

48 Principaux critères de sélection du patient Critères d inclusion Adénocarcinome de l estomac ou JEG Maladie localement avancée et/ou métastatique non opérable Maladie mesurable (RECIST), ou maladie évaluable mais non-mesurable Tumeur HER2-positive (laboratoire centralisé) IHC 3+ et/ou FISH+ Paramètres biologiques satisfaisants et indice ECOG 2 Consentement éclairé signé Critères d exclusion Chimiothérapie adjuvante antérieure dans les 6 mois précédant l essai Chimiothérapie pour une maladie avancée Antécédents d insuffisance cardiaque congestive ou FEVG <50% à l inclusion Clairance de la créatinine <60 ml/min IHC, immunohistochimie; FISH, hybridation in situ fluorescente; FEVG, fraction d éjection ventriculaire gauche

49 Critère principal : SG Evènement 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 FC+H FC 11,1 13,8 Evènement SG Médiane 13,8 11, HR 0,74 IC 95% 0,60, 0,91 p Temps (mois) Nb à risque IC, intervalle de confiance; H, trastuzumab

50 Critère secondaire : SSP Evènement 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 5,5 6,7 Evènement FC+H FC SSP médiane 6,7 5, HR 0,71 IC 95% 0,59, 0,85 p Temps (mois) Nb. à risque

51 Critère secondaire: Taux de réponse tumorale Patients (%) en Intention de Traiter p=0,0145 p=0,0017 F+C + trastuzumab F+C 41,8% 47,3% p=0, ,1% 34,5% 2,4% 5,4% RC RP ORR Taux de réponse globale (ORR) = RC + RP RC, réponse complète; PR, réponse partielle

52 Efficacité: SG selon le statut HER2 Sous-groupes N SG Médiane (mois) Hazard ratio IC 95% Tous ,1 vs 13,8 0,74 0,60, 0,91 Analyse pré-planifiée IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH ,2 10,2 10,8 12,3 17,7 vs vs vs vs vs 10,6 8,7 12,3 17,9 17,5 0,92 1,24 0,75 0,58 0,83 0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11 0,41, 0,81 0,20, 3,38 Analyse exploratoire IHC0 ou 1+/FISH ,7 vs 10,0 1,07 0,70, 1,62 IHC2+/FISH+ ou IHC ,8 vs 16,0 0,65 0,51, 0,83 0,2 0,4 0, Favorise Trastuzumab RR (Risk ratio) Ne favorise pas Trastuzumab

53 SG pour IHC2+/FISH+ ou IHC3+ (analyse exploratoire) Evènement 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 FC + H FC 11,8 16,0 Evènements SG médiane 16,0 11,8 HR 0,65 IC 95% 0,51, 0, Temps (mois) Nb. à risque

54 Conclusions Trastuzumab est le premier agent biologique à montrer une amélioration de la survie dans le cancer gastrique Trastuzumab en association à une chimiothérapie représente une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints d un adénocarcinome gastrique surexprimant HER2

55 Qui peut l avoir! Le bon usage du médicament L1 META en association avec FLUORO et cisplatine

56 Pour s en servir il faut le mode d emploi!!!!!

57 Eagle : Très Fort!

58 Eagle : comment?

59 Eagle : quoi?

60 Eagle Français!

61

62 Biopsies vs surgically resected specimens

63 Who is positive?

64 What Localization?

65 Histological type?

66 Stage?

67 Spanish Eagle!

68 Spanish Eagle

69 Positive Spanish HER2 (2+)

70 Eagle Spain : WHO?

71 Her 2 and type of ADK

72 Biopsy or surgically resected?

73

74 EAGLE CHINA : all together!

75 Eagle CHINA

76 Eagle CHINE

77 Eagle China : transparence

78 Eagle : not always in accordance!

79 PROTOCOLE DE L ETUDE

80 OBJECTIF PRINCIPAL Évaluer la concordance entre le statut HER2 déterminé par le laboratoire participant et par le laboratoire centralisé Le statut HER2 positif sera défini comme IHC3+ ou IHC2+/ISH+, conformément au RCP d Herceptin Pour répondre à cet objectif, le statut HER2 des prélèvements déterminés, d'une part par les laboratoires participants (méthode de tests au choix de l'anatomopathologiste) et d'autre part par les laboratoires centralisés (méthodes de tests utilisées : IHC 4B5 et SISH), seront considérés. CS HERable 12/04/2013

81 OBJECTIFS SECONDAIRES Ils seront évalués selon le statut HER2 déterminé par l analyse centralisée. Décrire les caractéristiques anatomopathologiques (évaluation locale) des tumeurs en fonction du statut HER2 - Les caractéristiques tumorales (date du diagnostic, localisation, type histologique, stade TNM) seront décrites en fonction du statut HER2. Évaluer la concordance entre les techniques IHC 4B5 et SISH pour chaque prélèvement; Évaluer la concordance entre le statut HER2 déterminé sur les biopsies et pièce opératoire (globalement et en fonction de la chimiothérapie néoadjuvante); Décrire l'expression des biomarqueurs suivants : HER3, HER4, PTEN, cmet, Bcl2, p53. CS HERable 12/04/2013

82 ANALYSE CENTRALISEE : RAPPEL DU CIRCUIT DES ECHANTILLONS -Réception de TOUS les prélèvements à l IPC Marseille -En fin de recrutement : répartition équilibrée des prélèvements inclus dans les 4 laboratoires centralisés - IPC Marseille : G Monges - CHU Brest : L Doucet - CJP Clermont Ferrand : F Penault Llorca - CHU Strasbourg : MP Chenard -Analyse du statut HER2 en IHC 4B5 et SISH -Analyse des biomarqueurs -Publication en attente! CS HERable 12/04/2013

83 La cerise sur le gâteau!

84

85 HER2 3+ CT Trastu, Xeloda cisplatin

86 The primary, the nodes and the metastasis are HER2 negative

87 Trastuzumab induced cardiotoxicity in Her2 positive metastatic oesogastric cancers MBOT Multidisciplinar Brest Oesogastric Team Esmo GI 2015

88 Cardiotoxicity of trastuzumab in Her2 positive breast cancers and occurs with asymptomatic lowering of LVEF : 10-15% of cases Oeso-gastric cancer patients : older and have more comorbidities Objectives : - evaluate the incidence of this cardiotoxicity in oeso-gastric HER metastatic cancer patients treated with trastu - evaluate its potential impact on treatment management

89 Methods

90 Results Asymptomatic cardiotoxicity rate more than 10 LVEF : 6 patients symptomatic cardiotoxicity : 2 patients one cardiac failure one myocardial infarction Median age in years (range) Sex ratio Women / Men Chemotherapy in the adjuvant settings Mean number of trastuzumab injections (IC 95%) Number of patients receiving further treatments Median PFS months (IC95%) Patients without cardiac effect (n=17) Patients with cardiac effect (n= 6) p value 62.7 [ ] 65.3 [ ] p = / 13 1 / 5 NA 29 % 50 % p = [ ] [ ] p = p = [ ] 7.77 [ ] p = 0.5 Median OS months (IC95%) 7.44 [ ] [ ] p = 0.35

91 Probability (%) Probability (%) PFS Patients with cardiac effect Patients without cardiac effect Log rank p = 0.5 Time (months) OS Patients with cardiac effect Patients without cardiac effect Log rank p = 0.35 Time (months)

92 And NEXT? First focus in the real world! These patients seem to be at a higher asymptomatic cardiac risk than breast cancer patients. Short cohort Need to increase this cohort to analyze Proposal : creation of a retro-prospective multicentric cohort to analyze the real impact of this preliminary study in the real world (Mission 8 CGO et Observatoire du cancer BO and... FREGAT et together!)

93 Et what s next DOC? Zorro??

94 How does it work? P. Barthélémy, et al.bull Cancer Dec 2014

95 May 2015 : ASCO 2015 : Sudden death of anti cmet in gastric cancer!!??

96

97 GATSBY Study Design Stage 1** 100 patients for Regimen Selection Analysis X Interim Regimen Selection Analysis Stage 2** Population: 2L HER2+ AGC Prior chemo ± prior HER2 tx PS 0-1 Total n=412 (Stage 1 + 2) T-DM1 T-DM1 3.6 mg/kg 3.6 q3 mg/kg wk q3 wk n=40 T-DM1 T-DM1 2.4 mg/kg/wk 2.4 mg/kg/wk n=40 Chemotherapy n=30 n=30 Chemotherapy Chemotherapy (Physician s Choice) (Physician s Choice) (Physician s Choice) Paclitaxel 80 Paclitaxel 80 mg/m 2 mg/m Paclitaxel /wk or 2 /wk or 80 mg/m 2 /wk or Docetaxel 75 Docetaxel 75 mg/m 2 mg/m Docetaxel q3 wk 2 q3 wk 75 mg/m 2 q3 wk T-DM1 selected regimen* 2 n=158 1 FPI Randomization: Stage 1: 3 Arm; 2:2:1 ratio Stage 2: 2 Arm; 2:1 ratio n=20 Additional accrual during follow-up of initial 100 patients * Regimen selection based on PK, efficacy and safety **Stage 1 (Stage 2) patients consist of all patients recruited before (after) the regimen selection decision n=15 n=79 LPI Total Sample size n=412 Selected T-DM1 Arm: 228 Control Arm: 114 Non-selected T-DM1 Arm: 70 Final Data

98 HELOISE (BO27798): Phase III study of capecitabine + cisplatin + trastuzumab in mgc and mgej cancer (QUO non ascendam!? HER2-positive adenocarcinoma of the stomach or GEJ N = 400 Type : PASS (Post Authorization Safety Study) R Capecitabine* + cisplatin*+ trastuzumab (8 mg/kg IV loading dose, then 6 mg/kg IV q3w) Capecitabine* + cisplatin*+ trastuzumab (8 mg/kg IV loading dose, then 10 mg/kg IV q3w) Primary endpoint: OS Secondary endpoints: duration of OS, trastuzumab minimum concentrations (C min ) on Day 21 of Cycles 1 11, safety: incidence of AEs, PFS, objective response rate Sponsor: Roche Countries: Global *Capecitabine: 1600 mg/m 2 orally qd Days 1 14 of each 3-week cycle, 6 cycles and cisplatin 80 mg/m 2 IV, Day 1 of each 3-week cycle, for 6 cycles In patients with trastuzumab minimum concentrations C min <12 mcg/ml on Day 21 of Cycle 1 Source : Clinical Trial.gov ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

99 B-DOCT (ML22504): Phase II trial of B-DOC + trastuzumab (HER2-positive) or B-DOC (HER2- negative) for inoperable locally agc, mgc or GEJ HER2-positive LaGC or mgc or GEJ adenocarcinoma N = 83 Bevacizumab + Doc + trastuzumab + CAPOX 6 cycles Bevacizumab + trastuzumab + capecitabine PD OS HER2-negative LaGC or mgc or GEJ adenocarcinoma Bevacizumab + Doc + CAPOX 6 cycles Bevacizumab + capecitabine Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: safety, RR, TTP, OS PI: Cats/Netherland Sponsor: Dutch Colorectal Cancer Group Country: Netherlands DOC = Docetaxel, Oxaliplatin, Capecitabine DOCT = DOC, Trastuzumab Source : Clinical Trial.gov ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

100 TRAXHER2 (MO28230): Phase I/II study of trastuzumab emtansine + capecitabine in patients with mbc or locally advanced or mgc Phase I Dose finding Randomised Phase II Exploration of efficacy and safety Primary endpoints: phase I: MTD; phase II: ORR Secondary endpoints: phase I: PK, safety, ORR; phase II: safety, TTR, DoR, TTF, PFS, CBR, OS PI: Javier Cortés, Karen Gelmon, Véronique Diéras Sponsor: Roche Countries: Canada, France, Germany, Spain Source : Clinical Trial.gov Cohort 1: mbc n = ~ classical design Trastuzumab emtansine (3.6 mg/kg) q3w Capecitabine: dose levels 1 to 2 MTD defined Randomised, open-label with two treatment groups Trastuzumab emtansine (3.6 mg/kg) q3w Capecitabine: MTD defined MTD defined Cohort 2: mgc n = ~ classical design Trastuzumab emtansine (2.4 mg/kg) qw Capecitabine: dose levels 1 to 2 Identification of capecitabine MTD: planned dose levels Dose level 1: Capecitabine 750 mg/m 2 + trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg q3w Dose level 1: Capecitabine 700 mg/m 2 + trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg q3w Dose level 2: Capecitabine 650 mg/m 2 + trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg q3w ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

101 JACOB (BO25114): pertuzumab (Perjeta) plus trastuzumab (Herceptin) in mgc (H±P +5FU/X+cisplatin) HER2-positive metastatic or locally advanced adenocarcinoma of the stomach or gastro-oesophageal junction (N = 780) R Cisplatin + Xeloda or 5-FU (6 cycles) + Herceptin + Perjeta Cisplatin + Xeloda or 5-FU (6 cycles) + Herceptin + placebo Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, DoR, CBR, safety, PK, PRO Sponsor: Roche ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Source : Clinical Trial.gov

102 SURGERY INNOVATION (MO28922): Phase II study of capecitabin-cisplatin (XC) ± pertuzumab (P) ± trastuzumab (H) in HER2-positive, egc peri-operative setting (EORTC) XC 3 cycles N = 44 XC 3 cycles HER2-positive gastric and GEJ adenocarcinoma N = 220 R H + XC 3 cycles N = 88 H + XC 3 cycles H for up to 1 year 1:2:2 P + H + XC 3 cycles N = 88 P + H + XC 3 cycles P + H for up to 1 year Primary endpoint: histopathological near complete response (less than 10% viable tumour cells) after neoadjuvant therapy Secondary endpoints: validation of the negative predictive value (95%) of the early metabolic response test, R0 resection rate, recurrence-free survival, OS, toxicity PI: Dorothea Wagner Sponsor: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Countries: Belgium, France, Germany, Israel, Italy, Netherlands, Norway, Portugal, South Korea, Spain, Switzerland, UK Source : Clinical Trial.gov ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

103 TAKE HOME MESSAGE du 10/09/2015 Multidisciplinarité : être sûr ensemble du diagnostic HER2+ (c est l affaire de tous :chir, GE, Onco, Anapath) Bon usage : Trastuzumab plus Fluoropyrimidine and Cisplatin en L1M chez HER2+. En L2 aucune indication de traitement par herceptine avec autre CT hors essai En L2 : HER2+ =HER2- donc TAX RAM, RAM, TAX et IRI, essai thérapeutique L3 : essai thérapeutique!!!

104 Stratégies de traitement des formes métastatiques HER 2 négatifs Dr. David Malka

105 CANCERS OESOGASTRIQUES AVANCES HER2-NEGATIFS : STRATEGIE THERAPEUTIQUE David Malka Gustave Roussy, Villejuif

106 Cancer de l estomac 1. Epidémiologie : 5 points 2. Chimiothérapie palliative : quelles références? 3. Perspectives

107 France : 6400 (#9)

108 Epidémiologie en 5 points 1. estomac, cardia 2. intestinal, diffus ans 4. Métastases : 75% 5. Survie M+ < 1 an

109 Anatomopathologie Henson DE et al. Arch Pathol Lab Med 2004

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116 Faut-il proposer une chimiothérapie palliative?

117 Faut-il proposer une chimiothérapie palliative? Méta-analyse de 3 essais randomisés La chimiothérapie prolonge la survie de 7 mois Wagner et al. Cochrane Database of Systematic Review 2010

118 Quelle chimiothérapie en 1 re ligne?

119 Expert discussion on gastric cancer 1 st line Fluoropyrimidine + platinum 5FU/capecitabine + cisplatin/oxaliplatin widely used in Western World S1 + cisplatin in Asia Doublet vs triplet: age, PS, general condition Docetaxel (modified regimens) in selected patients Few add epirubicin; evidence very weak 2 nd line Depends on PS, organ function, patient expectations Irinotecan or taxane, depending on earlier lines Later lines Capecitabine/ mitomycine: low degree of evidence

120 C vs O, X vs F REAL-2 (n=1002) Randomisation 2x2 Traitement : 24 semaines E Epirubicine 50 mg/m 2 C Cisplatine 60 mg/m 2 F FU 200mg/m 2 /j J1-J21 J1=J21 E Epirubicine 50 mg/m 2 C Cisplatine 60 mg/m 2 X Capecitabine 625 mg/m 2 x2/j J1- J21 J1=J21 E Epirubicine 50 mg/m 2 O Oxaliplatine 130 mg/m 2 F FU 200 mg/m 2 /j J1-J21 J1=J21 E Epirubicine 50 mg/m 2 O Oxaliplatine 130 mg/m 2 X Capecitabine 625mg/m 2 x2/j J1-J21 J1=J21 Cunningham et al. N Engl J Med 2008

121 C vs O Oxaliplatine n=474 Cisplatine n= 490 HR OS 10,4 10,0 0,92 NS p Cunningham et al. N Engl J Med 2008

122 X vs F Capecitabine n=480 Fluorouracile n=484 HR OS 10,9 9,6 0,86 NS p Cunningham et al. N Engl J Med 2008

123 Ancien (ECF) vs moderne (EOX) EOX n=244 ECF n=263 HR RO 48% 41% NS PFS 7,0 6,2 NS OS 11,2 9,9 0,86 NS p Cunningham et al. N Engl J Med 2008

124 Faut-il garder une anthracycline? PolyCT > single-agent CT Combination 5FU / CDDP / Anthra > 5FU / CDDP Combination 5FU / CDDP / Anthra > 5FU / Anthra Wagner A et al. J Clin Oncol 2006

125 Faut-il garder une anthracycline? Mais population essais population habituelle (moyenne 75 ans) Utilisation des anthracyclines en baisse Wagner et al. Cochrane Datbase of Systematic Review 2010

126 Faut-il garder une anthracycline? Méta-analyse GASTRIC O. Bouché JFHOD 2009

127

128 X vs F PFS ML17032 Phase III 316 patients XP: cisplatine 80 mg/m 2 + capecitabine 2000 mg/m 2 /j 2 sem/3 FP: cisplatine 80 mg/m 2 + 5FU 800 mg/m 2 /j J1-5 /3 sem PFS OS mois (IC 95 ) mois (IC 95 ) XP (n=139) 5,6 (4,9-7,3) 10,5 (9,3-11,2) FP (n=137) 5,0 (4,2-6,3) 9,3 (7,4-10,6) Test de non-infériorité p<0,001 Test de supériorité p=0, Mois Kang et al. Ann Oncol 2009

129 O vs P FLOT Phase III 220 patients FLO: Oxaliplatine 85 mg/m 2 + 5FU mg/m 2 sur 24h / 2 sem FLP: cisplatine 50 mg/m 2 + 5FU mg/m 2 sur 24h / 2 sem Objectif principal = survie sans progression Pop globale FLO n=112 FLP n=108 RO 35% 24% 0,23 PFS 5,8 m 3,9 m 0,08 OS 10,7 m 8,8 m 0,5 > 65 ans n=46 n=48 RO 41% 17% 0,012 PFS 6,0 m 3,1 m 0,029 OS 13,9 m 7,2 m 0,083 p FLO moins toxique! Nausées / vomissements Fatigue Tox rénale évt thrombo-emboliques SAE Anémie Alopécie Al-Batran et al. J Clin Oncol 2008

130 Irinotécan FFCD 9803 Phase II randomisée 136 pts LV5FU2: bolus 400 mg et FU continu 600 mg/m2 J1 et J2 LV5FU2-P: LV5FU2 + cisplatine 50 mg/m 2 LV5FU2-I: LV5FU2 + Irinotécan 180 mg/m 2 LV5FU2 LV5FU2-P LV5FU2-I n patients RO (%) SSP (mois) 3,2 3,7 6,7 SG (mois) 6,8 9,5 11,3 Bouché et al. J Clin Oncol 2004

131 Irinotécan V306 Phase III 333 pts FUP: cisplatine 100 mg/m 2 + 5FU 1000 mg/m 2 J1-5 /4 sem IF: Irinotecan 80 mg/m 2 + 5FU 2000 mg/m² sur 22h 6 sem/7 Objectif principal = Survie sans progression IF n=170 FUP n=163 HR RO (%) 32% 26% 0,23 PFS (mois) 5,0 4,2 1,23 0,09 OS (mois) 9,0 8,7 1,08 0,5 p IF (irinotécan 5FU) : «Une alternative thérapeutique sans CDDP» Mais AMM refusée par l EMEA Dank et AL. Ann Oncol 2008

132 Irinotécan FFCD EFFICACE Phase III 416 pts ECX FOLFIRI FOLFIRI ECX Objectif Principal = Temps jusqu à échec de la 1 re ligne ECX N=209 FOLFIRI N=207 HR TTF (mois) 4,2 5,1 0,77 0,008 RO (%) 39% 38% NS PFS (mois) 5,3 5,7 0,99 NS QLQ-C30 p NS OS (mois) 9,5 9,7 1,01 NS ECX FOLFIRI (48%) FOLFIRI ECX (39%) P=0,006 Guimbaud et al. J Clin Oncol 2014

133 Docetaxel V325 Phase III 445 patients DCF: Docetaxel 75 mg/m 2 + Cisplatine 75 mg/m 2 + 5FU 750 mg/m 2 J1-5 3 sem CF (FUP): cisplatine 100 mg/m 2 + 5FU 1000 mg/m 2 J1-5 /4 sem Objectif principal = survie sans progression DCF n=221 CF n=224 HR RO 37% 25% 0,01 TTP (mois) 5,6 3,7 1,47 0,0004 OS (mois) 9,2 8,6 1,29 0,02 p Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006

134 Docetaxel DCF n=227 FUP n=224 Neutropénie G3-4 82% 57% <0,05 Neutropénie fébrile et/ou infection 29% 12% <0,05 Mucite G3-4 21% 27% NS Diarrhée G3-4 19% 8% <0,05 Neuropathie G3-4 8% 3 <0,05 Décès toxique (<J30) 10% 8% NS p Cause principale décès toxique : infections Population très sélectionnée (âge médian : 55 ans) Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006

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140 Quelle chimiothérapie en 2 e ligne?

141 Intérêt d une 2 e ligne? Phase III sud-coréenne ouverte multicentrique Adénocarcinome gastrique M+ 20 ans ECOG PS 0-1 Échec 1-2 lignes avec fluoropyrimidines ET platine Stratification PS Traitements antérieurs (N=202, 193 éligibles) R 2: 1 Docétaxel 60 mg/m², J1=J22 ou Irinotécan 150 mg/m², J1=J15 * (N=126) * Au choix de l investigateur jusqu à progression ou intolérance. Meilleurs soins de support (BSC) (N=62) Kang JH. J Clin Oncol 2012

142 Intérêt d une 2 e ligne? Médiane suivi (IC 95 ) : 17 mois (16-18 mois) Médiane (mois) IC 95 CT + BSC BSC seul 5,1 3,8 4,0-6,2 3,0-4,6 HR = 0,63 [0,47-0,86], p = 0,009! Patients jeunes (56 ans) et bon EG! Kang JH. J Clin Oncol 2012

143 Intérêt d une 2 e ligne? COUGAR-02 ADK oesogastrique avancé ECOG PS 0-2 Échec 1 ligne avec fluoropyrimidines ET platine (N=168 pts, 161 eligible) R Docétaxel 75 mg/m² J1=J22 MAX 6 cycles N=80 Meilleurs soins de support (BSC) N=81 Ford et al. Lancet Oncol 2014

144 Intérêt d une 2 e ligne? Médiane (mois) IC 95 Docetaxel BSC 5,2 3,6 4,1-5,9 3,3-4,4 Seuls 23% des patients ont reçu les 6 cycles prévus de docétaxel Ford et al. Lancet Oncol 2014

145 Quelle chimiothérapie en 2 e ligne? Adénocarcinome gastrique M+ ECOG PS ans Échec 1 ligne avec fluoropyrimidines ET platine Stratification: centre, ECOG (N=223 pts, 219 éligibles) R Paclitaxel 80 mg/m² J1 J8 J15 J1=J29 Irinotecan 150 mg/m² J1 J15 J1=J29 PTX N=108 IRI N=111 HR RO (%) 21% 14% 0,24 PFS (mois) 3,6 2,3 1,14 0,33 OS (mois) 9,5 8,4 1,13 0,38 p Hironaka et al. J Clin Oncol 2013

146 Anti-angiogéniques

147 Anti-angiogéniques : ramucirumab

148 Anti-angiogéniques : ramucirumab

149 Anti-angiogéniques : ramucirumab PFS

150 Anti-angiogéniques : ramucirumab OS

151 Anti-angiogéniques : ramucirumab

152 Anti-angiogéniques : ramucirumab RAINBOW 665 pts Adénocarcinome gastrique 2 e ligne ECOG 0-1 Échec 1 ligne avec fluoropyrimidine ET platine R 1:1 Paclitaxel 80 mg/m² J1 J8 J15 Ramucirumab 8 mg/m² J1=J29 N=330 Paclitaxel 80 mg/m² J1 J8 J15 Placebo J1=J29 N=335 Wilke et al. Lancet Oncol 2014

153 Anti-angiogéniques : ramucirumab OS (mois) (95%CI) OS 6 mois OS 1 an Ramu + PTX 9,6 (8,5-10,8) 72% 40% Placebo + PTX 7,4 (6,3-8,4) 57% 30% SSP : 4,4 vs 2,9 mois, HR : 0,64 [0,54-0,75], p < 0,0001 Wilke et al. Lancet Oncol 2014

154 Anti-angiogéniques : ramucirumab RAINBOW : efficacité selon origine géographique RO SSP médiane (mois) SG (mois) Population japonaise Pacli + RAM (n = 68) Pacli + placebo (n = 72) Population occidentale Pacli + RAM (n = 198) Pacli + placebo (n = 200) 41% 19% 27% 13% P = 0,0035 P = 0,0004 5,6 2,8 4,2 2,8 P = 0,0002 P < 0, ,4 11,5 8,6 5,9 P = 0,51 P = 0,005 S. Hironaka et al, ASCO 2014, A 4005

155 Survie Globale Survie Globale Anti-angiogéniques : ramucirumab Plus de traitements après l arrêt de la 2 e ligne au Japon : 75% au Japon vs 37% en Occident L3 : 73% vs 35% L4 : 25% vs 10% SG Japon (n=140) RAM+PTX PL+PTX Pts/Evènements 68/53 72/56 Médiane (mois) mois (%) SG Occident (n=398) RAM+PTX PL+PTX Pts/Evènements 198/ :161 Médiane (mois) mois (%) mois (%) HR (95% CI) ( ) mois (%) HR (95% CI) ( ) 0.8 P (log-rank) (stratifié) 0.8 P (log-rank) (stratifié) RAM+PTX RAM+PTX 0 PL+PTX 0 PL+PTX Temps depuis randomisation (Mois) Temps depuis randomisation(mois) 28 S. Hironaka et al, ASCO 2014, A 4005

156

157 Anti-EGFR

158 Anti-EGFR EXPAND REAL-3

159 mtori

160 mtor

161 mtori : everolimus

162 mtori : everolimus GRANITE-1 M+ 1 ou2 lignes PS 0-1 N = 656 R 2:1 Everolimus 10 mg/j + BSC N = 439 Placebo + BSC N = 217 critère de jugement principal : OS Van Cutsem E et al., ASCO GI 2012, LBA3

163 mtori : everolimus

164 mtori : everolimus

165 HGF/METi

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169 METi : Mabs RILOMET-1 MEGA METGastric 1 er auteur (référence) D. Cunningham (A4000) D. Malka (A4013) MA. Shah (A4012) Phase III II randomisée III Critère principal SG SSP à 4 mois SG Patients Traitement (cible) ECX ± rilotumumab (HGF) mfolfox6 ± rilotumumab (HGF) ou panitumumab (EGFR) mfolfox6 ± onartuzumab (MET) Adénocarcinomes 100% 100% 100% Estomac/cardia/œsophage 69/20/10% 49/31/20% 77/23/-% Métastatique 94% 97% 100% MET+ 100% ND 100% HER2-100% ND 100% PS 0/1/2 40/60/- 33/67/- 41/59/- SSP 5,7 vs 5,7 mois 5,8 (F), 5,2 (P), 7,6 (R) mois 6,7 vs 6,8 mois HR (p) 1,27 (0,025) ND 0,90 (0,43) SG 9,6 vs 11,5 mois 13,1 (F), 8,3 (P), 11,5 (R) mois 11,0 vs 11,3 mois HR (p) 1,36 (0,021) ND 0,82 (0,24) RO 30% vs 39% 52% (F), 43% (P), 49% (R) 46% vs 41% p 0,03 ND 0,25 Contrôle tumoral 54% vs 65% 73% (F), 78% (P), 81% (R) 78% vs 74% F p : FOLFOX. P : panitumumab. R : rilotumumab. ND : non 0,01 disponible. ND ND 4 essais randomisés (avec phase II randomisée FOLFOX ± rilotumumab ASCO GI 2015) négatifs Talon d Achille anti-met : inhibition attraction neutrophiles tumoraux par inhibition stromale de MET? Finisguerra V, et al. MET is required for the recruitment of anti-tumoural neutrophils. Nature 2015;online 18 Mai D après Cunningham D et al., Shah MA et al., Malka D et al., abstr. 4000, 4012 et 4013, actualisés

170 % Δ SOD from baseline METi : AMG 337 Cancers œso-gastriques avec amplification MET (n=13) 80% 60% Time to response : On treatment : 4wk 17wk 9wk 17wk 4wk +9wk 4wk 29wk 4wk 25wk 4wk +96wk 4wk +21wk 4wk +155wk 40% 20% 0% -20% -40% -60% -80% -100% PR per RECIST 1.1 Taux de réponse : 8/13 (62%) On active treatment Off treatment E. Kwak et al., ASCO GI 2015, Abstract 1

171 PARPi

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175 ATM low

176 ATM low

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179 Immunothérapie

180 Immunothérapie Récepteur de costimulation PD-1 (programmed cell death-1) et ses 2 ligands PD- L1 et PD-L2 : impliqués dans l'inhibition de l immunité anti-tumorale Pembrolizumab (MK-3475) Ac-anti PD-1 Approuvé dans le mélanome Cancer gastrique : Surexpression PD-L1 / PD-L2 K. Muro et al., ASCO GI 2015, Abstract 3

181 Immunothérapie 2 essais de phase 1b, pembrolizumab 10 mg/kg/2 sem, max 24 mois KEYNOTE-012 Expression PD-L1 : corrélée à la SG (p = 0,01) KEYNOTE-059 (phase II) : pembrolizumab ± CT KEYNOTE-061 (phase III) : pembrolizumab vs. paclitaxel en 2 e ligne KEYNOTE-028 Tumeur ADK estomac/cardia CE (78%)/ADK (22%) œsophage/cardia PS ECOG 0/1 (%) 44/56 35/65 2 lignes antérieures (%) Screenés IHC PD-L1+ ( 1%) 65 (/162 [40%]) 37 (/83 [45%]) Traités RO (%) (IC 95 ) 33* (19-50) 30*,** (13-53) Délai (sem) (extrêmes) 8 (7-16) 16 (8-36) Durée (sem) (extrêmes) 40 ( ) 40 (0,1+-40) taille tumeur (%) SSP (mois) (IC 95 ) 1,9 (1,8-3,5) ND SG (mois) (IC 95 ) 11,4 (5,7-NA) ND * Aucune RC. ** CE : 29%, ADK : 40%. NA : non atteinte. ND : non disponible. Congrès américain d oncologie D après Bang Y et al., abstr. 4001, et Doi T et al., abstr. 4010, actualisés

182 Cancers œsogastriques avancés : agents ciblés Cible Thérapie Essai Phase Ligne Résultat HER2 Trastuzumab Lapatinib T-DM1 Pertuzumab ToGA, HELOISE LOGiC, TyTAN GATSBY JACOB , Positif, en cours Négatif En cours En cours VEGF Bevacizumab Apatinib Sorafenib Ramucirumab Regorafenib AVAGAST NCT STARGATE REGARD, RAINBOW RAINFALL INTEGRATE 3 2R 2R Négatif Prometteur Négatif Positif En cours En cours EGFR Cetuximab Panitumumab EXPAND REAL Négatif Négatif mtor Evérolimus GRANITE Négatif HGF/MET Rilotumumab Onartuzumab AMG 337 RILOMET-1, MEGA METGastric , 2R 2R /3 Négatif Négatif Négatif PARP Olaparib Etude 39 2R 1 Positif STAT3 BBI608 BRIGHTER 3 2 En cours CTLA-4 PD-1 PD-L1 Ipilimumab Pembrolizumab MSB C CA KEYNOTE-12 Phase 1 2R 1 1 Maintenance En cours Prometteur En cours

183 Perspectives TCGA. Nature 2014

184 Perspectives

185 Perspectives

186 Perspectives

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191 50% 9% 20% 22%

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