QUESTIONS À L AUTEUR

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1 Notre référence : ARCPED 3579 P-authorquery-v7F QUESTIONS À L AUTEUR Revue : ARCPED Merci de retourner vos réponses par ou par fax à : Numéro d article : 3579 Fax : +33(0) corrections.esme@elsevier.thomsondigital.com Cher auteur, Vous trouverez ci-dessous les éventuelles questions et/ou remarques qui se sont présentées pendant la préparation de votre article. Elles sont également signalées dans l épreuve par une lettre «Q» suivie d un numéro. Merci de vérifier soigneusement vos épreuves et de nous retourner vos corrections soit en annotant le PDF ci-joint, soit en les listant séparément. Pour toute correction ou modification dans les figures, merci de consulter la page Articles de numéros spéciaux : merci d ajouter (dans la liste et dans le corps du texte) la mention «dans ce numéro» pour toute référence à d autres articles publiés dans ce numéro spécial. Références non appelées : Références présentes dans la liste des références mais pas dans le corps de l article merci d appeler chaque référence dans le texte ou de les supprimer de la liste. Références manquantes : Les références ci-dessous se trouvaient dans le texte mais ne sont pas présentes dans la liste des références. Merci de compléter la liste ou de les supprimer du texte. Emplacement Question / Remarque dans l article Merci d insérer votre réponse ou votre correction à la ligne correspondante dans l épreuve Q1 Merci de vérifier que les prénoms et les noms ont été correctement identifiés. Q2 Veuillez compléter l adresse de correspondance en nous transmettant les éléments manquants, soit : le numéro et le nom de la voie ainsi que le code postal des affiliations c et d. Utilisation des fichiers électroniques Si nous n avons pas pu exploiter le fichier de votre article et/ou de vos figures, nous avons utilisé laméthode suivante : Scan de (ou de parties de) votre article Ressaisie de (ou de parties de) votre article Scan des figures Merci de votre collaboration.

2 Q1 Q2 Reçu le : 13 novembre 2013 Accepté le : 30 décembre 2013 Disponible en ligne sur ScienceDirect Éditorial Nouvelles recommandations européennes pour le diagnostic de la maladie cœliaque chez l enfant : une réelle simplification? New European recommendations for the diagnosis of celiac disease in children: A real simplification? J.-P. Olives a, *, T. Lamireau b, F. Ruemmele c,d, pour le Groupe francophone d hépatologie gastroentérologie et nutrition pédiatrique (GFHGNP) a Unité de gastroentérologie, hépatologie, nutrition, diabétologie et maladies héréditaires du métabolisme, hôpital des Enfants, CHU de Toulouse, Toulouse, France b Gastroentérologie et nutrition pédiatriques, hôpital des Enfants, place Amélie-Raba-Léon, Bordeaux cedex, France c Inserm U989, faculté de médecine, université Sorbonne Paris Cité, université Paris Descartes, Paris, France d Service de gastroentérologie pédiatrique, hôpital Necker Enfants-Malades, Assistance publique Hôpitaux de Paris, Paris, France Introduction La maladie cœliaque (MC) est une maladie immunitaire systémique induite par la consommation de gluten. Sa prévalence se situe entre 1 et 2 % dans la population générale et peut aller jusqu à 20 % dans les groupes à risque. Elle était classiquement définie comme une entéropathie chronique avec atrophie villositaire secondaire à une réponse immunitaire inappropriée de la muqueuse intestinale aux prolamines du blé (gliadine), de l orge et du seigle. À côté de la forme typique du nourrisson dont le diagnostic reposait sur l analyse histologique d une biopsie intestinale, le développement de marqueurs sérologiques a révélé l incidence élevée des formes tronquées, paucisymptomatiques, silencieuses voire latentes, faisant de la MC et des manifestations non digestives de l intolérance au gluten des pathologies fréquentes. Actuellement, la MC doit être comprise comme une maladie immunitaire/auto-immune systémique, déclenchée par la gliadine et les prolamines proches, survenant chez des sujets génétiquement prédisposés (groupe HLA [human leucocyte antigen] DQ2 ou DQ8), et caractérisée par la combinaison variable de manifestations cliniques diverses, d anticorps spécifiques et d une entéropathie [1]. Le régime sans gluten strict est à ce jour * Auteur correspondant. olives.jp@chu-toulouse.fr (J.-P. Olives). le seul traitement efficace connu. Bien conduit, il permet une disparition des symptômes et prévient l apparition de complications comme l ostéoporose, certaines maladies auto-immunes ou cancers. Mais ce régime est difficile à suivre au quotidien ; il est contraignant, coûteux et pénalisant pour la vie sociale [2]. Pour toutes ces raisons, les critères du diagnostic de la MC doivent être précis et performants, que ce soit pour le diagnostic d un cas individuel, le dépistage dans les circonstances à risque ou pour un éventuel dépistage de masse, qui n est actuellement pas envisagé. Les tests utilisés doivent être fiables, reproductibles, sensibles et spécifiques. La biopsie intestinale confirmant la présence d une atrophie villositaire reste, pour l instant, le critère obligatoire pour bénéficier, en France, du remboursement partiel des produits sans gluten. Depuis plusieurs années, les cliniciens et les chercheurs travaillent à la mise au point de marqueurs non invasifs, simples à mettre en œuvre, peu coûteux et disponibles même dans les pays moins favorisés, pour réduire la lourdeur de la procédure diagnostique actuelle incluant une fibroscopie œsogastroduodénale. 2. Critères historiques du diagnostic En 1990, la Société européenne de gastroentérologie pédiatrique (ESPGAN) a révisé les critères diagnostiques chez l enfant en soulignant que le diagnostic pouvait être établi X/$ - see front matter ß 2014 Publié par Elsevier Masson SAS. Archives de Pédiatrie 2014;xxx:1-4 1 ARCPED

3 J.-P. Olives et al. Archives de Pédiatrie 2014;xxx: à partir d une suspicion ou d une histoire clinique évocatrice, si le sujet présentait à la fois une positivité des autoanticorps avec une atrophie villositaire intestinale associée à une augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux et une rémission nette des symptômes après mise au régime sans gluten [3]. Globalement, cette stratégie diagnostique était universellement reconnue et appliquée [4,5]. Elle a également été validée par les sociétés savantes s occupant de malades adultes. La biopsie intestinale reste encore à ce jour, chez les malades adultes, l examen indispensable pour confirmer le diagnostic de MC et indiquer le début d un régime sans gluten, même si dans certains cas, la réalisation d une endoscopie avec biopsie a été remise en question [6,7]. 3. Diagnostic sérologique Les marqueurs sérologiques constituent la première étape du diagnostic. Un dosage des immunoglobulines (Ig) A antitransglutaminase (IgAAT) ou anti-endomysium (IgAAE) doit être prescrit et en même temps, un déficit en IgA par dosage pondéral de ces Ig doit être éliminé. Les anticorps antigliadine ne doivent plus être prescrits en raison de leur faible sensibilité et spécificité, ce point ayant fait l objet d une recommandation de la Haute Autorité de santé (HAS) en France. L interprétation des résultats de la méthode d immunofluorescence utilisée pour les anticorps anti-endomysium est plus délicate qu avec la technique Elisa utilisée pour la reconnaissance de la transglutaminase, cette dernière ayant été encore améliorée par l utilisation d antigènes humains recombinants. À l heure actuelle, la recherche d IgAAT est recommandée en première intention par toutes les sociétés savantes et les groupes d experts. L utilisation de l anti-transglutaminase humaine permet, suivant les études, d atteindre une sensibilité de 85 à 98 % et une spécificité comprise entre 94 et 98 % [8]. Cependant, il est important de souligner que l utilisation d une seule recherche d IgAAT pour tester des individus dans une population donnée a une valeur prédictive positive limitée se situant entre 75 et 80 % pour dépister les sujets ayant une atrophie villositaire prouvée par biopsie intestinale. Pour répondre à ces insuffisances, d autres stratégies et protocoles ont été proposés : le couplage des auto-anticorps IgAAT et des IgGAT, la répétition à deux ou trois reprises du dosage des anticorps, le couplage des IgAAT avec les IgAAE. Toutes ces associations n augmentent pas de façon significative l efficacité de ces protocoles. Néanmoins, l étude systématique de cohortes par les marqueurs sérologiques a permis de démontrer la fréquence des formes paucisymptomatiques ou silencieuses, de même que le déplacement de l âge au moment du diagnostic, celui-ci étant plus souvent réalisé vers l âge de 30 mois, alors qu il y a quelques années il se situait entre 12 et 15 mois [9]. 4. Recherche des gènes de susceptibilité : une véritable avancée Plus récemment, la généralisation des techniques de biologie moléculaire a permis de caractériser les gènes de susceptibilité de l intolérance au gluten. Il existe une très forte association avec HLA DQ2 et DQ8, exprimés chez plus de 95 % des sujets atteints. Ces gènes sont aussi présents chez 40 % des individus de la population générale. L intérêt majeur de l association du génotypage HLA avec le dosage des anticorps anti-transglutaminase est la valeur prédictive négative qui est de 100 % lorsque le sujet a des anticorps négatifs et ne présente pas les gènes de susceptibilité [10 12]. Cependant, si cette association a l avantage de ne pas être très coûteuse et de pouvoir être disponible de façon presque universelle dans les pays développés, elle pose le problème de l utilisation de la génétique dans le dépistage, qui se heurte à la lourdeur des formalités : information, autorisations, consentement éclairé et signatures des feuilles de protocole par les familles. 5. Des tests de moins en moins invasifs? Des tests rapides de détection des IgAAT salivaires ou sur une goutte de sang ont été mis au point et sont déjà commercialisés, mais leur utilisation en routine lors d une consultation dans le cabinet du praticien ou plus encore pour des protocoles de dépistage au sein de cohortes demande à être validée par des études de plus grande envergure. Les taux de faux positifs et de faux négatifs sont encore trop élevés [13]. Force est de constater qu à l heure actuelle, les critères caractérisant un bon outil de dépistage (fiabilité, disponibilité aisée dans tous les pays, caractère non invasif et coût financier peu élevé) ne sont pas tous remplis pour ces tests. 6. Nouvelles recommandations pour le diagnostic de la MC De nouvelles recommandations pour les procédures de diagnostic de la MC étaient attendues depuis plusieurs années [11,12]. Les performances obtenues en termes de sensibilité et de spécificité par les auto-anticorps anti-transglutaminase d origine humaine conduisaient beaucoup de confrères à mettre en route un régime sans gluten sur une simple positivité de ces anticorps alors que les sociétés savantes continuaient à recommander la pratique d une biopsie intestinale systématique. Cette situation posait de nombreux problèmes aux médecins spécialisés dans le suivi des sujets cœliaques en raison de la disparité des protocoles de diagnostic et de prise en charge. Dans un article paru en 2012, le groupe de travail sur les critères diagnostiques de la maladie cœliaque de la Société européenne de gastroentérologie hépatologie et nutrition pédiatriques (ESPGHAN) a défini

4 Maladie cœliaque : recommandations ESPGHAN de nouveaux protocoles de diagnostic qui peuvent être simplifiés sous la forme de deux algorithmes [13]. Dans les deux cas, les conduites à tenir visent à simplifier la procédure et à diminuer le recours à la biopsie intestinale pour affirmer le diagnostic. Elles reposent sur l utilisation des IgAAT et IgAAE et sur la recherche des gènes de susceptibilité des groupes HLA de classe II, plus les sérotypes DQ2 et DQ8. En première intention, il est proposé de pratiquer un dosage pondéral des IgA totales et une recherche des IgAAT. Si les IgAAT sont négatifs alors que le taux des IgA totales est normal, il peut être considéré avec certitude qu il ne s agit pas d une MC. Il est suggéré de chercher une autre cause à l origine des troubles digestifs. En revanche, si les IgAAT sont positifs, il est conseillé deux attitudes en fonction du taux : si le taux est supérieur à 10 fois la normale, l enfant doit être adressé à un gastroentérologue pédiatre qui fera pratiquer une recherche des anticorps anti-endomysium et un typage HLA DQ8 et DQ2. Si ces deux examens biologiques sont également positifs, le diagnostic de MC peut être affirmé sans pratiquer de biopsie et le régime sans gluten est alors indiqué. Dans le cas où les IgAAT sont inférieures à 10 fois la normale, compte tenu que les groupes HLA DQ2 et DQ8 sont aussi retrouvés chez 40 % des personnes de la population générale qui ne sont pas intolérants au gluten, il est fortement recommandé de pratiquer une biopsie duodénale avec étude des lymphocytes intra-épithéliaux, car il peut s agir d une fausse positivité ou d une intolérance au gluten au début. En cas de déficit congénital en IgA, le diagnostic ne peut être éliminé sur l absence d anticorps spécifiques. Il faut dans ce cas doser les IgGAT ou IgGAE. 7. Nouvelles recommandations pour le dépistage de la MC Il s agit en fait de la pratique du dépistage pour les apparentés d un cas de MC, qui est le seul justifié. Un dépistage de masse dans toute la population serait trop coûteux et non applicable en pratique [14]. Le groupe de travail propose dans un premier temps de faire une recherche des gènes de susceptibilité : si ceux-ci sont négatifs, ce résultat exclut totalement toute MC et tout risque de la voir se développer. Mais si le génotype HLA DQ2 ou DQ8 est présent, il faut doser les IgA totales et les IgAAT. Si ces anticorps sont supérieurs à trois fois la normale, une endoscopie avec réalisation de biopsies est indiquée afin d affirmer le diagnostic. S ils sont inférieurs à trois fois la normale, un dosage des IgAAE doit être réalisé et, si celui-ci est positif, une biopsie intestinale est indiquée permettant d affirmer ou d infirmer le diagnostic de MC. Si les anticorps anti-endomysium sont négatifs, il n y a pas d indication à mettre en place un régime sans gluten, mais un suivi étroit par un gastroentérologue pédiatre est souhaitable. En pratique, l avis d un gastroentérologue pédiatre est toujours nécessaire avant toute mise en route du régime sans gluten. Dans tous les cas douteux, l endoscopie digestive avec biopsie intestinale reste le recours ultime pour confirmer ou infirmer le diagnostic. L efficacité de ce protocole a été validée dans des études rétrospectives chez des sujets à risque [15,16] et une étude prospective de validation est en cours. Ces recommandations viennent à la suite de plusieurs travaux qui ont évalué prospectivement, dans des études multicentriques, des scores de suspicion de diagnostic de MC reposant sur la combinaison des symptômes les plus fréquents de l entéropathie au gluten, du résultat des auto-anticorps et de la biologie moléculaire à la recherche des haplotypes HLA [10 12]. 8. Conclusions Les nouvelles recommandations pour le diagnostic et le dépistage de la MC chez l enfant ont été publiées il y a un peu plus de 18 mois par l ESPGHAN. Les objectifs de ces recommandations et du groupe d experts étaient multiples : simplifier la procédure de diagnostic, utiliser préférentiellement des techniques biologiques «non invasives», diminuer le nombre d œsogastroduodénoscopies sous anesthésie générale, repréciser la place de la biopsie intestinale et définir les rôles respectifs du pédiatre généraliste et du pédiatre spécialisé en gastroentérologie. Cette nouvelle procédure de diagnostic se révèle réalisable et efficace quand elle est conduite par des gastroentérologues pédiatres spécialisés. En revanche, force est de constater que la lecture des 24 pages du document original en anglais n est pas des plus aisée et que les deux algorithmes proposés sont complexes et difficilement applicables en pratique ambulatoire par un pédiatre. Finalement, le rôle de ce dernier devant des signes évocateurs consiste essentiellement à prescrire un dosage des IgA plasmatiques totales et des IgAAT (bilan complété par des IgGAT en cas de déficit en IgA totaux), et demander un avis spécialisé si ces examens orientent vers la possibilité d une MC. Les nouvelles recommandations stipulent très clairement qu un régime sans gluten ne doit être indiqué que par le gastroentérologue pédiatre, uniquement si le taux des anticorps est supérieur à 10 fois la normale et associé à une positivité des IgAAE et à la présence HLA DQ2 ou DQ8. Or on constate régulièrement que des régimes sans gluten sont toujours instaurés sur une simple positivité d auto-anticorps (y compris des anticorps anti-gliadine). Cette attitude conduit d une part à ce que certains enfants soient perdus de vue avec une incertitude sur le diagnostic de MC mais un régime coûteux et contraignant, et d autre part pour les autres la nécessité de réintroduire un régime normal, avec à terme la réalisation d une biopsie intestinale... ce qui inéluctablement augmentera dans le futur le nombre d endoscopies avec biopsies. Enfin, ces nouvelles recommandations posent en France un problème particulier : pour l heure, le remboursement partiel des produits sans gluten par la Caisse primaire d assurance

5 J.-P. Olives et al. Archives de Pédiatrie 2014;xxx: maladie ne peut être accordé que sur la foi d un certificat rédigé par un gastroentérologue sur le formulaire CERFA n o 10465*01 attestant de l existence d une atrophie villositaire prouvée par biopsie intestinale pratiquée par endoscopie digestive. Il apparaît donc indispensable que ces nouvelles recommandations soient réellement appliquées et que de nouveaux critères pour la prise en charge des produits sans gluten soient définis en partenariat avec la Caisse nationale d assurance maladie des travailleurs salariés par un groupe de médecins experts et des représentants de l Association française des intolérants au gluten (AFDIAG). Déclaration d intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d intérêts en relation avec cet article. Références [1] Malamut G, Cellier C. Maladie cœliaque. Rev Med Interne 2010;31: [2] Olives JP. Quand doit-on introduire le gluten dans l alimentation des nourrissons? Arch Pediatr 2010;17(Suppl. 5): [3] [No authors listed]. Revised criteria for diagnosis of celiac disease. Report of Working Group of European Society of Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990;65: [4] Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guidelines for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:1 19. [5] Auricchio R, Granata V, Borrelli M, et al. Italian paediatricians approach to coeliac disease diagnosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49: [6] Hill PG, Holmes GK. Coeliac disease: a biopsy is not always necessary for diagnosis. Aliment Pharmacol Ther 2008;27: [7] Hill ID, Horvath K. Nonbiopsy diagnosis of celiac disease: are we nearly there yet? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54: [8] Lamireau T, Clouzeau H. Comment confirmer le diagnostic de maladie cœliaque? Arch Pediatr 2008;15: [9] Garnier-Lengliné H, Brousse N, Candon S, et al. Have serological tests changed the face of childhood coeliac disease? A retrospective cohort study. BMJ Open 2012;2:e [10] Clouzeau-Girard H, Rebouissoux L, Taupin JL, et al. HLA-DQ genotyping combined with serological markers for the diagnosis of celiac disease: is intestinal biopsy still mandatory? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;52: [11] Ribes-Koninckx C, Mearin ML, Korponay-Szabó IR, et al. Coeliac disease diagnosis: ESPGAN 1990 criteria or need for a change? Results of a questionnaire. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54:15 9. [12] Brusca I, Carroccio A, Tonutti E, et al. The old and new tests for celiac disease: which is the best test combination to diagnose celiac disease in pediatric patients? Clin Chem Lab Med 2011; 50: [13] Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54: [14] Olives JP. Faut-il faire un dépistage systématique de la maladie cœliaque dans toute la population? Pathol Biol 2013;61:e [15] Kurppa K, Salminiemi J, Ukkola A, et al. Utility of the new ESPGHAN criteria for the diagnosis of celiac disease in at-risk groups. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54: [16] Klapp G, Masip E, Bolonio M, et al. Celiac disease: the new proposed ESPGHAN diagnostic criteria do work well in a selected population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56: