I) Introduction A) Définition B) Le microbiote C) Le défi écologique : Des microbes et des stratégies adaptées

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1 Immunité anti-infectieuse UE 7: Immunologie Semaine : n 25 (du 27/03/17 au 31/03/17) Date : 27/03/2017 Heure : de 11h30 à 12h30 Professeur : Pr. Hermann. Binôme : n 94 Correcteur : n 10 Remarques du professeur : Vidéo: PLAN DU COURS I) Introduction A) Définition B) Le microbiote C) Le défi écologique : Des microbes et des stratégies adaptées 1) Les infections et l'immunité 2) Une collection de stratégies pour éliminer les microbes II) Immunité anti-bactérienne Ex : La réponse anti-mycobacterium tuberculosis. L'élimination des bactéries intracellulaires nécessite des macrophages activés. Cas de Listeria. III) Immunité anti-parasitaire IV) Mécanismes d'échappement Variation antigénique chez le Trypanosome africain. 1/7

2 I) Introduction Question que l'on peut se poser : Quel est le rôle du système immunitaire? Le système immunitaire participe à des remparts, des barrières. Il détecte ce qui est dangereux de ce qui ne l'est pas. Notre organisme ne se retourne pas contre le soi car si c'est le cas on a alors un déséquilibre qui engendre une pathologie auto-immune. A-t-on insérer de manière constance qu'il faut éliminer tout parasite? Ou est-ce plus subtil? A) Définition L'Immunologie est-elle une simple version guerrière internaliste et manichéenne? En 1969, Burnet distingue entre le soi et le non soi, entre ce qui est dangereux ou pas. L'organisme déclenche une réponse immunitaire de rejet contre toute entité qui lui est étrangère («non soi»). Par exemple, lors d'une greffe, il peut avoir rejet chez le receveur. L'organisme ne déclenche pas de réponse immunitaire de rejet contre ses propres constituants («soi»). Il ne se retourne pas contre ses tissus, cellules, et protéines. Si le système immunitaire se retourne contre le soi, cela va ouvrir une porte à des pathologies, notamment à des maladies auto-immunes. Cependant, c'est une définition imparfaite, car : Pourquoi une mère ne rejette pas son fœtus? Un fœtus est composé d'antigène maternel et d'antigène paternel. Pourquoi ne développe-t-on pas des réactions immunitaires contre les denrées alimentaires? Pourquoi existe-t-il des maladies auto-immunes? Pourquoi existe-t-il des microbes qui vivent sans problèmes dans notre corps? Nous sommes toujours en contact avec des microbes. On vit en effet en symbiose avec des microbes. On ne les rejette pas. Cela montre que le système immunitaire est capable de distinguer entre un microorganisme qui échange des facteurs importants avec notre organisme, et un microorganisme pathogène. B) Le microbiote Lors de déséquilibres microbiens, des problèmes neurologiques, des infections, des maladies métaboliques, des problèmes de malnutrition tel que le diabète et l'obésité ou des maladies inflammatoires peuvent apparaître. Les microbiotes doivent donc être acceptés et non rejetés par le système immunitaire. Un microorganisme n'est pas toujours pathogène. 2/7

3 C) Le défi écologique : des microbes et des stratégies adaptées. Virus (intracellulaire exclusivement) Bactéries extracellulaires et intracellulaires Parasites extracellulaires (multicellulaires) et intracellulaires (=Protozoaires). Sont plus complexes. Champignons microscopiques sont extracellulaires. Immunité adapte sa réponse par deux stratégies : Résistante contre les pathogènes (la proie ou l'ennemi) : il faut developper une réponse immunitaire pour éliminer Tolérance vis-à-vis des commensaux (l'ami de toujours!) : il faut établir un échange avec lui en le préservant Dans ces choix, les récepteurs de l'immunité innée jour un rôle important (carte d'identité). L'immunité choisit si le microorganisme doit être éliminé ou conservé. 1) Les infections et l'immunité : Confrontation au hasard : Une infection est une histoire de hasard, selon le mode de vie ou d hygiène. L'immunité innée peut anticiper les constantes des microorganismes et l'immunité adaptative anticipe les formes variables. Identification ou reconnaissance : Dans une confrontation, il faut reconnaître l'invasion microbienne directement. Lorsque l'infection est rude, cela crée des désordres tissulaires, qui permettent l activation du système inflammatoire. Les dommages collatéraux sont des signaux de dangers, détectables. La reconnaissance est limitée pour l'immunité innée et illimitée pour l'immunité adaptative. Système de surveillance : Permet l'organisation de la rencontre par des sentinelles aux points d'entrée + distribution dans les organes lymphoïdes + trafic. Les rencontres sont favorisés au sein de l'organe lymphoïde secondaire. Permet également l échantillonnage statistique de l'intérieur des cellules (CMH) : le LTCD8 activé échantillonne une cellule : si elle est tumorale il peut l'identifier et la détruire. Coopération cellulaire : L'information microbienne est traduite en instruction immunologique. Tous ces aspects de reconnaissance et de surveillance, sont la conséquence de dialogue entre l'immunité inné et l'immunité adaptative. Ce dialogue est la traduction d'une infection microbienne. Les signaux échangés sont importants pour définir l'orientation de leur dangerosité. L'immunité se construit en fonction de son environnement : L'environnement façonne l'immunité. 2) Une collection de stratégies pour éliminer les microbes : Production de cytokines inflammatoires : TNF alpha, IL-6, IL 17 (inflammation) INF Interféron type I (important pour la lutte anti-virale). INF interféron gamma (pathogènes intracellulaires). Phagocytose, opsonisation (pour éliminer un pathogène) : Production de radicaux libres présentation antigénique Piégeage de pathogènes extracellulaires (polynucléaires) = effet catapulte : filet de chromatine qui emprisonne un microorganisme + Protéines microbicides. Perforation des cellules cibles 3/7

4 Complexe d'attaque membranaire du complément Peforine et Granzyme (CTL, NK) Anticorps : Le complément, Neutralisation, opsonisation ADCC Les métamorphoses des anticorps : une immunité «adaptative» pour une meilleure robustesse : IgM : polyspécifiques (intéressant pour une réponse rapide), faible affinité, forte avidité, complément, sang. IgG : monospécifiques, forte affinité (grâce à l'hypermutation somatique), neutralisation, opsonisation, complément, ADCC, transport à travers. Plus systémique IgA : Monospécifiques, forte affinité, Neutralisation, muqueuses. Lutte contre Infection intestinale. IgE : Monospécifiques, Forte affinité, Sensibilisation de mastocytes, Tissus extravasculaires. L'immunité anti-infectieuse a : 1. La capacité d'éliminer un agent pathogène. 2. La capacité de se protéger contre une infection. 3. La capacité de réduire l'impact pathologique d'une infection. II) Immunité anti-bactérienne Il existe différentes bactéries : Certaines bactéries sont dangereuses, car produisent des toxines (Corynebacterium diphteriae, Costridium botulium, Tetani). Le but est de neutraliser la toxine en produisant des anticorps. Ex : Vaccin contre le tétanos. L'Anatoxine permet le développement d'anticorps qui protègent des éléments extérieurs. Réponse Humorale : Anticorps neutralisant Bactéries extracellulaires (streptocoques, staphylocoques, Pseudomonas). La Réponse humorale joue un rôle majeur pour les éliminer. Les anticorps identifient les différent microorganismes, puis les détruisent, par Action lytique du complément, phagocytose et opsonisation (IgG, IgA, complément). Bactéries intracellulaires (Mycobactéries, Listeria, Salmonella...). La réponse cellulaire se fait par Activation des macrophages par des LT CD4 (IFN gamma) ; en fabriquant des microbicides. Et par Lymphocytes T cytotoxiques CD8. Ex : La réponse anti-mycobacterium tuberculosis. La M. Tuberculosis est une bactérie intracellulaire avec un tropisme pour les macrophages. On cherche ici ce qu'il se passe chez le développement d'une maladie : la Tuberculose. 4/7

5 Une fois la souris infectée de la tuberculose (BCG), les macrophages ne vont pas les détruire. Il y a un temps latent. Dans le Granulome inflammatoire, la cible est canalisée et contrôlée. L'Idée est de revenir sur les stratégies permettant d'éliminer l'agent de tuberculose. Recherche sur des souris infectés par le BCG. Souris sauvages ont un fond génétique normal, sont capables de lutter contre l infection. Souris dont le gène codant pour l'interféron gamma est éliminé, sont incapables de se protéger. Il y a alors collaboration entre les cellules T productrices d'ifn gamma et les macrophages, afin d'éliminer les bactéries pathogènes. L'élimination des bactéries intracellulaires nécessite des macrophages activés. Cas de Listeria. Les macrophages normaux ont une défense normale. Ils sont incapables d'éliminer la bactérie et à la fin la bactérie se réactive. Les macrophages activés ont une défense renforcée et donc il est apte à éliminer complètement la bactérie Nécessité de l'immunité cellulaire pour éliminer les microorganismes. III) Immunité anti-parasitaire Th1 active les macrophages. 5/7

6 ACS (apnée centrale du sommeil). L'agent du sommeil se balade dans le sang provoquant des maladies du sommeil. Th2 associé aux IgE et hyperéosinophilie : infection par des vers. Polarisation Th1/ Th2 dans l'infection à Leishmonia major (parasite intracellulaire). Lorsque la souris n'a jamais été infectée auparavant ; C'est L'Interleukine 4 qui est produite au lieu de l'interféron gamma, Il y a alors réponse Th2. Lorsqu'une souris infectée guérit ; On observe une résistance à une seconde infection. La Particularité est que la souris favorise la production d'interféron gamme plutôt que l'interleukine 4. L'immunité est un équilibre entre plusieurs forces. IV) Mécanismes d'échappement Différentes bactéries développent des formes résistantes : Pour les bactéries extracellulaires, certaines bactéries arrivent à échapper à la phagocytose, au complément, et à la variation antigénique. Pour les bactéries intracellulaires, Elles développent une inhibition au phagolysosome (M. Tuberculosis). Les parasites également, arrivent à échapper à l'utilisation de protéines de l'hôte (Schistosoma et groupe ABO et HLA) et à la variation antigénique. Variation antigénique chez le Trypanosome africain. 6/7

7 Expriment 1000 gènes VSG. Ces gènes sont tous silencieux sauf un qui est en position périphérique et qui est exprimé par un parasite. Le parasite se multiplie. Certains parasites arrivent à échapper à la première vague d'anticorps, car développent une Nouvelle substitution antigénique. Ce parasite se multiplie et est contrôlé par le système immunitaire. Change de forme de façon synchrone. Au final, cela s'épuise, et le parasite est éliminé. Infection avec émergence de maladies inflammatoires. Importance croissante de l'immunologie et de ses applications L'immunologie a un rôle accrue de l'inflammation dans de nombreuses pathologies : MICI, allergies, maladies auto-immunes, Migraines, Alzheimer, athérosclérose. Les relais physiologiques sont la nutrition, le système nerveux et le système endocrinien. Les applications de l'immunologie sont : Le diagnostic, La vaccination et Sérothérapie Thérapeutique. 7/7