Cibles d hémoglobine et bilan phospho-calcique chez l insuffisant rénal chronique

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1 Cibles d hémoglobine et bilan phospho-calcique chez l insuffisant rénal chronique Quoi de neuf en 2010? M.S. Gavard Courchevel, Avril 2010 Cibles d hémoglobine 1

2 Historique Chez l hémodialysé 2003: Taux de survie plus élevée quand Hb> 13 g/dl Ofsthun et al, Kidney Int 2003; 63: : Courbe en U Regidor et al, J Am Soc Nephrol 2006; 17: Mais études OBSERVATIONNELLES. Etude CHOIR Singh et al, N Engl J Med 2006; 355:

3 1432 patients IRC 3-4 non dialysé Exclusion des patients hémodialysés Cible Basse 11,3 g/dl EPO d emblée Cible Haute 13,5 g/dl Critères primaire composite Décès/ Evts cardio-vasculaires Critères secondaires IDM, AVC, hospitalisation pour I Cardiaque Etude CHOIR Singh et al, N Engl J Med 2006; 355: Résultats Critère principal 17,5% 13,5% + 34% p= 0,03 Arrêt prématuré de l étude (suivi médian 16 mois) Etude CHOIR Singh et al, N Engl J Med 2006; 355:

4 Limites Schéma d administration de l EPO peu physiologique Répartition des co morbidités CV Abandon de l essai (38%) Exclusion des patients hémodialysés au cours de l étude Etude CHOIR Singh et al, N Engl J Med 2006; 355: Etude CREATE Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355:

5 603 patients IRC 3-4 non dialysé PAS d exclusion des patients hémodialysés Cible Basse 10,5 à 11,5 g/dl EPO si besoin (dose progressive) Cible Haute 13 à 15 g/dl Critère primaire Délai de survenue d un evt cible composite mort subite OU Événement cardiovasculaire (8 éléments) Suivi 24 mois Etude CREATE Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355: Résultats Critère principal Pas de DS sur le taux de survie sans évènements (p=0,20) + 22% Qualité de vie Echelle SF 36 Etude CREATE Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355:

6 Résultats DIALYSE p= 0,034 Délai d entrée en dialyse Plus d évènements chez les patients arrivés au stade de la dialyse Rôle de l hémoconcentration? Etude CREATE Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355: Limites Cohorte insuffisante Incidence annuelle inhabituellement basse des évènements au cours de l étude (6% au lieu des 15% retenus comme hypothèse initiale) Chez le patient IRC non dialysé, la correction complète de l anémie ne réduit pas le risque d évènements cardio-vasculaires Etude CREATE Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355:

7 Etude TREAT Etude TREAT Pfeffer et al, N Engl J Med 2009; 361, patients IRC 3-4 non dialysés Diabétiques de type II Placebo Augmentation progressive du taux Hb Variations minimes Cible 13g/dl Critères primaires Délai de survenue d un évènement cardiovasculaire majeur ou Décès Suivi moyen 29 mois Etude TREAT Pfeffer et al, N Engl J Med 2009; 361,

8 Résultats Taux d hémoglobine Darbopoïétine α (cible 13g/dl) 12,5 g/dl Placebo 10,6 g/dl Etude TREAT Pfeffer et al, N Engl J Med 2009; 361, Résultats Critère principal Événements cardiovasculaires p=0,41 p=0,41 31,4% 29,7% Etude TREAT Pfeffer et al, N Engl J Med 2009; 361,

9 Résultats p < 0,01 Accidents Vasculaires Cérébraux p=0,41 Chez le patient IRC non dialysé diabétique, la correction complète de l anémie ne réduit pas le risque d évènements cardio-vasculaires Voire même augmente le risque d AVC Etude TREAT Pfeffer et al, N Engl J Med 2009; 361, Comparaison des études 9

10 Comparaison des études Morbi-mortalité cardiovasculaire «Dans le groupe cible haute» TREAT 5% TREAT CREATE CHOIR CHOIR 22% 34% Pas de bénéfice. voire sur risque à la correction complète de l anémie Ajay K. Singh, J Am Soc Nephrol 2009; 28 Comparaison des études TREAT 5% TREAT CREATE 22% Darbepoïétine alpha Epoïétine béta CHOIR CHOIR 34% Epoïétine alpha Effet de classe des EPO? Ajay K. Singh, J Am Soc Nephrol 2009; 28 10

11 Comparaison des études TREAT 5% TREAT CREATE 22% UI/ semaine UI/semaine CHOIR CHOIR 34% UI/ semaine Effet dose d EPO? EPO Marqueur d inflammation? Ajay K. Singh, J Am Soc Nephrol 2009; 28 Comparaison des études TREAT 5% TREAT CREATE 22% 100 % de diabétiques type 2 25 % de diabétiques type 2 CHOIR CHOIR 34% 50% de diabétiques type 2 Rôle du Diabète? Ajay K. Singh, J Am Soc Nephrol 2009; 28 11

12 Qualité de vie TREAT CREATE FACT fatigue SF-36 SF-36 CHOIR LASA (Linear Analogue Scale Assessment) KDQ (Kidney Disease Questionnaire) SF-36 Echelles comparables? Effet placebo de l injection d EPO? Ajay K. Singh, J Am Soc Nephrol 2009; 28 Recommandations Hémoglobine (g/dl) Organisme Mini Cas général EBPG, ND AFSSAPS, ND Maxi Cas particulier 12 Maladie CV sévère, diabète 12 Maladie CV sévère, diabète A ne pas dépasser - - K-DOQI, EMEA, ERBP,

13 CONCLUSION Cible Basse g/dl Cible Haute g/dl Diminution des transfusions Immunisation avant TR Surcharge martiale AC anti-érythrocytaires HVG Qualité de vie, nutrition 10 g/dl < Hémoglobine < 12g/dl Vitesse de correction de l anémie Variabilité de l hémoglobine Dose d EPO et résistance Un patient = une cible Amélioration de la qualité de vie? Mais Mortalité cardio-vasculaire Evènements thrombo-emboliques Contrôle HTA Prolifération endothéliale et vasodilatation Cancers Surcoût Bilan phospho-calcique contre 13

14 Définition Anomalies biologiques Ca, Ph PTH Vitamine D Maladie osseuse Volume Croissance Minéralisation Calcifications cardiovasculaires Vaisseaux Tissus mous Méthodologie Mise à jour de la littérature jusqu en Décembre publications prises en compte Etudes interventionnelles randomisées > 6 mois > 25 patients / bras Etudes observationnelles «Robustes» RR > 2,0 ou < 0, Toutes les études > 10 patients/ bras Etudes en cross-over > 5 patients/ bras 14

15 Quelles différences? «Abaisser la phosphorémie dans la direction des valeurs normales» Niveau d évidence 2C «Cibler un taux de PTH sériques entre 2 et 9 fois la limite supérieure de la normale» Niveau d évidence 2C «Maintenir la calcémie dans les valeurs de la normale» Niveau d évidence 2D Phosphore Valeurs cibles revues à la baisse «A la quête des valeurs normales» 1.13 mmol/l (35 mg/l) 1.78 mmol/l (55 mg/l) 0.9 mmol/l (27 mg/l) 1.5 mmol/l (46 mg/l) Quelle valeur basse? 15

16 Abaisser la phosphorémie Rationnel «Les données expérimentales suggèrent que l hyperphosphorémie cause et exacerbe les autres aspects de la TMO-MRC» (HyperPTH II, Carence en Vit D, maladie osseuse, calcification artérielle) Il n y a pas d évidence sur les cibles basses de phosphorémie à atteindre Pour améliorer la morbi-mortalité des patients IRC. Données observationnelles Calcifications vasculaires: Rôle émergent du phosphore Giachelli C. et coll. Kidney Int 2009; 75:

17 Calcifications vasculaires Mais le phosphore n est pas tout seul Giachelli C. et coll. Kidney Int 2009; 75: Abaisser la phosphorémie Rationnel «Il n y a pas d évidence suffisante pour affirmer qu un chélateur de phosphore donné, plus qu un autre Ait un impact spécifique sur la survie des patients» Le choix du chélateur doit être individualisé 17

18 Quels chélateurs? Quels chélateurs? Mortalité globale -27% RR= 0,73 CI: 0,46-1,16 Méta analyse de 40 essais entre 1994 et 2008 dont 10 études randomisées Seulement 2 essais en Pré dialyse Navaneethan et al, Am J Kidney Dis 2009; 4:

19 Quels chélateurs? Efficacité sur le phosphore Ph Ph Différence significative + 0,21 mg/dl CI: 0,01-0,41 Navaneethan et al, Am J Kidney Dis 2009; 4: Quels chélateurs? Contrôle de la PTH Différence significative + 55,57 pg/ml CI: 26,69-84,45 PTH PTH Navaneethan et al, Am J Kidney Dis 2009; 4:

20 Quels chélateurs? Effet sur le cholestérol Différence significative Navaneethan et al, Am J Kidney Dis 2009; 4: Quels chélateurs? Méta analyse de 8 études randomisées entre 2002 et 2008 Jamal et al, Nephrol Dial Transplant 2009; 24:

21 Quels chélateurs? Mortalité globale -32% RR= 0,68 CI: 0,41-1,11 Jamal et al, Nephrol DiaJ Transplant 2009; 24: Quels chélateurs? Mortalité cardio-vasculaire -15% RR= 0,85 CI: 0,35-2,03 Jamal et al, Nephrol DiaJ Transplant 2009; 24:

22 PTHi Le taux Idéal n est pas connu, Seules les valeurs extrêmes sont informatives 150 pg/ml 300 pg/ml 130 pg/ml 585 pg/ml Zone d incertitude TMO-MRC Hypercalcémie Hypophosphorémie PTH Hypocalcémie Hyperphosphorémie Carence Vit D <150 pg/ml pg/ml >600 pg/ml Turn over Os adynamique Biopsie Osseuse Turn over Ostéite fibrosante 22

23 Pourquoi étendre les cibles de PTH? Os adynamique > 2/3 des patients avec une PTH dans les cibles K/DOQI 1/3 des patients avec PTH > 300 Ostéite fibreuse «Seulement» 1/3 des patients Barreto et al, Kidney Int 2008; 73: PTHi Le taux Idéal n est pas connu, Seules les valeurs extrêmes sont informatives 150 pg/ml 300 pg/ml 130 pg/ml 585 pg/ml Zone d incertitude «Changements importants du taux de PTH au sein de l intervalle Déclenchent un traitement ou son changement en vue d éviter la progression du taux de PTH en dehors de cet intervalle» 23

24 Calcémie Des cibles plus larges 2.1 mmol/l (84 mg/l) 2.37 mmol/l (95 mg/l) 2.6 mmol/l (105 mg/l) 2.1 mmol/l (84 mg/l) 2.6 mmol/l (105 mg/l) Conclusion Marqueur de risque Simple corrélation entre marqueur et risque Diminuer artificiellement ce marqueur ne change pas le risque final 24

25 Conclusion Marqueur de risque Facteur de risque Simple corrélation entre marqueur et risque Partiellement responsable du risque Diminuer artificiellement ce marqueur ne change pas le risque final Maitriser ce facteur revient à diminuer ce risque Phosphore et mortalité Regidor et al, J Am Soc Nephrol 2006; 17: Hémoglobine et mortalité Block e al, J Am Soc Nephrol 15: , 20 La réciproque est-elle vraie? 25