Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle?

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1 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Avec le soutien institutionnel de WebMD Global, LLC Ce document est uniquement informatif. La lecture de ce document ne donnera lieu à aucun crédit de FMC. Pour participer à cette formation, aller à

2 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Public visé Cette activité éducative est destinée à un public international composé de professionnels de santé non américains, notamment des psychiatres et médecins généralistes intervenant dans la prise en charge de patients atteints de troubles dépressifs majeurs. Objectif Cette activité a pour but de mieux sensibiliser les professionnels, et de discuter de récentes études portant sur le dysfonctionnement cognitif dans les troubles dépressifs majeurs. Objectifs pédagogiques Au terme de cette activité, les participants seront en mesure de : Identifier les conséquences du dysfonctionnement cognitif dans les troubles dépressifs majeurs, et ses répercussions sur l évolution clinique des patients Reconnaître les différents mécanismes d action des antidépresseurs et leur effet potentiel sur la cognition Discuter des données les plus récentes issues d études précliniques et cliniques portant sur le dysfonctionnement cognitif dans les troubles dépressifs majeurs En cas de questions relatives au contenu de cette activité, contacter le prestataire agréé de cette activité CME/CE via CME@webmd.net Pour toute assistance technique, contacter : CME@medscape.net Information declaration des auteurs/conflits d intérêt Intervenant : Dr. Siegfried Kasper, Professeur et directeur du Département de psychiatrie et de psychothérapie, Université de Médecine de Vienne, Vienne, Autriche Le Dr. Siegfried Kasper a déclaré entretenir les relations financières pertinentes suivantes : Est intervenu en qualité de conseiller ou de consultant auprès de : Lundbeck, Inc. ; Schwabe Pharmaceuticals ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Est intervenu en qualité de conférencier ou membre d un bureau de conférenciers auprès de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Lundbeck, Inc. ; Schwabe Pharmaceuticals ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Le Prof. Kasper n a pas l intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. Le Prof. Kasper a l intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Participant : Guy M. Goodwin, Académie des sciences médicales du Royaume-Uni, Professeur de psychiatrie W.A. Handley, Université d Oxford, Oxford, Royaume-Uni Guy M. Goodwin, Académie des sciences médicales du Royaume-Uni, a déclaré les conflits d intérêt suivant : Pg.2

3 Est intervenu en qualité de conseiller ou consultant auprès de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ; Bristol-Myers Squibb Company ; Cephalon, Inc. ; Janssen-Cilag ; Lilly ; Lundbeck, Inc. ; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ; P1vital ; Roche ; SERVIER ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. ; Teva Neuroscience, Inc. Détient des parts, des stock options ou des obligations de : P1vital Est intervenu en qualité d expert judiciaire auprès de : Eli Lilly Le Prof. Goodwin n a pas l intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. Le Prof. Goodwin n a pas l intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Participant : Le Dr. Roger S. McIntyre, Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada, a déclaré a déclaré les conflits d intérêt suivant : Est intervenu en qualité de conseiller ou consultant auprès de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Bristol-Myers Squibb Company ; Eli Lilly and Company ; GlaxoSmithKline ; Janssen-Ortho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Merck & Co., Inc. ; Organon Pharmaceuticals USA Inc. ; Pfizer Inc ; Shire Est intervenu en qualité de conférencier ou membre d un bureau de conférenciers auprès de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Eli Lilly and Company ; Janssen-Ortho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Merck & Co., Inc. ; Pfizer Inc. A reçu des subventions pour la recherche clinique allouées par : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Eli Lilly and Company ; Janssen- Ortho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Pfizer Inc ; Shire Le Prof. McIntyre n a pas l intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. Prof McIntyre a l intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Participant : Le Dr David J. Nutt, MD, PhD, Edmund J Safra Professeur de Neuropsychopharmacologie; Chef du centre de Neuropsychopharmacologie, Imperial College London, Londres, Royaume-Uni a déclaré les conflits d intérêt suivant : Est intervenu en qualité de conseiller ou consultant auprès de : Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Lundbeck, Inc. Est intervenu en qualité de conférencier ou membre d un bureau de conférenciers auprès de : GlaxoSmithKline; Lilly; Pfizer Inc; Reckitt-Benckiser Pharmaceuticals A reçu des subventions pour la recherche clinique allouées par: GlaxoSmithKline Le Prof. Nutt n a pas l intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. ET Le Dr. Nutt a l intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Pg.3

4 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Dysfonctionnement cognitif, facteur compliquant le traitement de la dépression Siegfried Kasper, MD: Bonjour et bienvenue à ce programme «Une nouvelle perspective sur les troubles dépressifs majeurs : La cognition a-t-elle un rôle?» Je m appelle Siegfried Kasper. Je suis professeur et médecin chef du service de psychiatrie et psychothérapie à l université médicale de Vienne en Autriche. Dans cette série d interviews, nous discuterons du dysfonctionnement cognitif en tant que facteur compliquant le traitement de la dépression; d antidépresseurs multimodaux par rapport à des agents sélectifs, de leurs profils de récepteurs et des actions cliniques attendues ainsi que de données récentes d études cliniques sur les antidépresseurs et la cognition. Pg.4

5 Pour la première partie de cette série, j ai à mes côtés professeur Guy Goodwin, professeur de psychiatrie et médecin chef du service de psychiatrie à l université d Oxford au Royaume-Uni. Bienvenue. Guy Goodwin, FMedSci: Je suis heureux d être ici. Dr Kasper: Dans cette partie, nous discuterons du dysfonctionnement cognitif en tant que facteur compliquant le traitement de la dépression. Dr Goodwin, que savons-nous au sujet de la cognition dans les troubles dépressifs majeurs? Pouvez-vous nous en faire part, s il vous plaît? Dr Goodwin: Le diagnostic est réellement le premier point. Au sujet du diagnostic de dépression DSM-IV et DSM-5, les neufs critères que nous pouvons choisir incluent un critère clé qui se réfère à la difficulté de concentration. Il s agit de l aptitude diminuée à penser ou à se concentrer, ou au manque d esprit de décision, presque tous les jours, selon le compte-rendu subjectif ou observé par d autres personnes. Pg.5

6 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Ceci est évidemment une définition clinique et ne représente pas la manière de penser des neurologues au sujet de la cognition. Il est utile de décomposer ceci en domaines identifiés conventionnellement, incluant l attention, la mémoire, la fonction exécutive et la vitesse psychomotrice. La terminologie de la vie réelle que vous pourriez utiliser pour décrire ces fonctions cliniques correspondrait à des difficultés de concentration qui sont évidemment déjà présentes dans les critères DSM-5 : perte de mémoire et manque d esprit de décision qui font toujours partie de ces critères; et le ralentissement de traitement et le retardement observé sont, bien sûr des caractéristiques majeures et pratiquement habituelles de la dépression majeure. Ces symptômes sont-ils fréquents? Quand les patients présentent un épisode de dépression majeur, c est la norme pour eux d avoir des symptômes cognitifs. En fait, le plus souvent, ce comportement définit les déficits qui empêchent les personnes de travailler, les empêchent de fonctionner et font qu ils recherchent de l aide en premier lieu. De plus, nous savons qu il existe des symptômes résiduels présents entre les épisodes dépressifs qui sont d intérêt considérable. Dr Kasper: Quels sont les déterminants du dysfonctionnement cognitif? Pg.6

7 Dr Goodwin: Comme vous pouvez l imaginer, ces déterminants sont compliqués parce que la cognition elle-même est l expression d un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux. Ce que je voudrais souligner, en particulier, est le fait que la gravité de la maladie et la durée des épisodes de dépression individuels ont une importance critique cliniquement en rapport avec ce que vous voyez et ce que vous mesurez lorsque vous utilisez les échelles et les tests de la fonction cognitive. De plus, ce qui est très important, est si un sujet est traité pour un épisode particulier et, par conséquent, si ce sujet est complètement guéri. Nous devons y penser, puis penser ensuite à la fonction et aux implications fonctionnelles perçues par le sujet atteint de cette sorte d invalidité lorsqu il essaie de travailler et de vivre normalement. En effet, l idée est que vous voyez une mesure objective d une fonction anormale et que cela se rapporte à des changements subjectifs et observables dans la manière de vivre de ces sujets. C est une constatation très claire provenant d un nombre d études qui ont été terminées au cours des dernières années. Dr Kasper: Quel est l effet du déficit cognitif sur les patients atteints de dépression? Dr Goodwin: Clairement, l effet le plus évident est en relation avec le travail et en relation avec l accomplissement des tâches quotidiennes, tout ce que font les personnes habituellement. La fonction cognitive, si elle est présente, nous la tenons pour acquise, si elle est absente, il y a interférence. La vraie question est qu un déficit cognitif durable constitue pour le sujet un problème en relation avec le retour à la vie normale, au sentiment de bien-être total et au retour aux rôles de la vie qu il avait auparavant. Pg.7

8 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Ceci a été pris en considération en pratique générale. En fait, en France, un grand nombre de patients non hospitalisés traités par antidépresseurs ont été étudiés après 5 à 20 semaines. Parmi les patients et plus ayant participé à cette étude, près de ont été complètement guéris. Il a été possible d évaluer leur mémoire à l aide d une histoire simple. Les patients ont pu voir le nombre d éléments constituant cette histoire dont ils se sont souvenus après traitement pour un épisode dépressif. La mesure s est faite avant et après l étude et on a pu constater qu il y avait de nombreux facteurs potentiels ayant influé sur cette étude. Lors de la présentation, c était le niveau de dépression qui était probablement le facteur clé. Lors de la guérison, ce facteur était en rapport avec un autre élément : il était en rapport avec le nombre d épisodes précédents. Ce graphique montre que le nombre de réponses correctes, le nombre d éléments de l histoire dont le patient s est souvenu, a diminué de manière significative en fonction du nombre d épisodes précédents. Ceci a lieu simplement chez les patients ayant recouvré leur facultés symptomatiquement. Nous avons donc une indication que ce déficit qui était d environ 10 %, soit plus ou moins entre 2 à 3 % par épisode, est cumulatif. Vous pouvez imaginer, si un sujet a un déficit de 10 %, que cela aura un effet sur sa capacité à revenir au travail, à gagner sa vie, à conserver sa famille, etc. Dr Kasper: Y a-t-il là des facteurs biologiques basés sur le cerveau? Pg.8

9 Dr Goodwin: Oui, il existe deux sortes d études qui sont généralement assez courtes. La première considère la longueur de la dépression non traitée et la taille de l hippocampe, l hippocampe étant évidemment impliqué dans la mémoire épisodique. Ceci est une étude maintenant bien connue montrant que plus l épisode dépressif est long, plus l hippocampe est petit. Ceci est probablement un effet acquis. Cet effet est décrit d habitude comme une atrophie. Il s agit d une étude transversale, cette constatation ne peut donc pas être prouvée. Cette méta-analyse rassemble toutes les données actuelles sur le volume de l hippocampe dans les troubles dépressifs majeurs et montre que cette constatation est très régulière. Évidemment une seule petite étude n est pas une preuve, mais un ensemble de nombreuses petites études avec un effet statistique hautement significatif montre qu il existe une base en rapport avec le cerveau dans cette observation. Dr Kasper: Nous disposons actuellement de nouvelles données préliminaires dans l étude appelée PERFORM sur le déficit fonctionnel dans les troubles dépressifs majeurs. Cette étude porte sur une cohorte observationnelle prospective d une durée de 2 ans chez des patients non hospitalisés avec des troubles dépressifs majeurs. Les patients avaient entre 18 et 65 ans. Dans cette étude, on a essayé de décrire le fonctionnement des patients et les facteurs associés avec le déficit fonctionnel. Pouvez-vous nous donner quelques résultats préliminaires de cette étude? Pg.9

10 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Dr. Goodwin: Oui, les résultats sont préliminaires, mais l ampleur de l étude est raisonnablement impressionnante. L étude porte sur près de patients. Évidemment, cela permet de clarifier potentiellement la relation entre le déficit fonctionnel et un nombre de facteurs qui sont présents chez cette population. Le déficit fonctionnel dans cette population a été mesuré par l échelle d invalidité de Sheehan. Cette échelle est simple mais puissamment prédictive et utilisée de plus en plus dans les études de dépression ainsi que pour d autres troubles psychiatriques. Comme vous pouvez le voir ici, il existe une association entre le déficit sur cette échelle et la gravité de la dépression et le dysfonctionnement cognitif signalé. Les patients subissent un dysfonctionnement cognitif subjectif qui se traduit en invalidité relative dans l échelle d invalidité de Sheehan. Il existe d autres facteurs qui sont moins faciles à interpréter, mais il me semble que nous devons attendre l analyse finale de ces résultats pour obtenir un tableau d ensemble. Pg.10

11 Je voudrais conclure en disant que la cognition et la dépression sont clairement liées. Devenir déprimé implique devenir déficitaire cognitivement. Les domaines impliqués sont multiples. Par conséquent, nous pouvons donc utiliser une variété de tests. Nous devons être pragmatiques et utiliser des tests qui donnent des mesures sensibles. Nous avons besoin de tests objectifs et de tests subjectifs. Les preuves des conséquences négatives de maladies répétées sont actuellement multiples. Elles proviennent de l imagerie, elles proviennent de déficits que nous mesurons à l aide de tests de mémoire. Bien sûr, cela implique l importance du traitement avec la prévention de maladies répétées. Ce domaine paraît donc avoir un avenir intéressant parce que, si nous commençons à mesurer les effets, nous pouvons actuellement traiter les effets. Je pense que ceci est un principe important pour aujourd hui. Dr Kasper: Je vous remercie beaucoup de souligner la pertinence du dysfonctionnement cognitif sur nos patients déprimés. Nous savons que cette relation existe, mais elle est maintenant étaillée par différentes nouvelles études donnant une nouvelle importance à ce domaine. Nous vous remercions d avoir assisté à ce programme. Dr Goodwin: C était avec plaisir, Dr Kasper. Je vous remercie. Pg.11

12 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Antidépresseurs multimodaux versus Agents sélectifs, Profils de récepteur et Actions cliniques attendues Siegfried Kasper, MD : Bonjour, je suis avec David Nutt, professeur de neuropsychopharmacologie à l Imperial College London, au Royaume-Uni. Soyez le bienvenu, David. David Nutt, MD, PhD : Merci. Dr Kasper : Nous sommes ravis de parler avec vous des antidépresseurs multimodaux comparés aux agents sélectifs, de leurs profils de récepteur, ainsi que des résultats cliniques attendus avec ces médicaments. Avant de commencer, pouvez-vous nous donner des informations sur les mécanismes? Dr Nutt : Dans cette diapositive, vous voyez comment le traitement antidépresseur a évolué depuis 60 ans. Trois courants principaux apparaissent. À gauche, on trouve les inhibiteurs enzymatiques, des IMAO (inhibiteurs de monoamine oxydase) en passant par les sous-types, les composés sélectifs, jusqu aux IRMA (inhibiteurs réversibles de monoamine oxydase type A). Au Pg.12

13 milieu, on trouve les bloqueurs de la capture, en commençant par les tricycliques, évoluant ensuite vers les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et les IRNA (inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline). À droite, se trouvent les agents bloquant les récepteurs, qui ont été découverts initialement : la miansérine, puis la mirtazapine, et la trazodone. On voit comment cette évolution s est produite en 60 ans. Au départ, les découvertes étaient le fruit d un heureux hasard. Les IMAO ont été développés comme traitement de la tuberculose, avant que l on découvre un effet d amélioration du moral des patients. Les tricycliques, bien sûr, sont des dérivés de la chlorpromazine et étaient testés pour la psychose, lorsqu on a découvert leur effet antidépresseur. Par la suite, il s est agi simplement d amélioration pharmacologique. Le cœur de l action de ces médicaments a été ciblé, puis amélioré. Les tricycliques ont de nombreux effets indésirables, particulièrement des effets anticholinergiques. Il a alors été conçu des molécules plus ciblées, telles que les ISRS. Les agents agissant sur les récepteurs sont intéressants, parce qu ils ont d abord été découverts dans des modèles animaux de dépression et que l on a démontré qu ils étaient efficaces sur les animaux, avant de les utiliser chez les humains. Tout a commencé par une découverte accidentelle, et s est poursuivi par ce qu on pourrait qualifier d évolution par amélioration pharmacologique. Pg.13

14 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? En conséquence, nous pouvons dire à présent qu il existe quatre sortes d antidépresseurs : les inhibiteurs enzymatiques, les inhibiteurs de monoamine oxydase ; les inhibiteurs de la recapture, qu il s agisse de la noradrénaline ou de la sérotonine ; les agents agissant sur les récepteurs, tels que la miansérine, la mirtazapine, l agomélatine ; et enfin les nouveaux médicaments multimodaux. C est ce dont nous allons parler aujourd hui, parce que les médicaments multimodaux ont été conçus pour réunir les meilleurs éléments des bloqueurs de la recapture et des bloqueurs des récepteurs. Dr Kasper : Pouvez-vous expliquer plus en détail ce que vous entendez par thérapies multimodales? Dr Nutt : Je vais vous donner quelques exemples des deux nouveaux médicaments multimodaux, qui ont reçu l autorisation de la FDA pour le traitement de la dépression. À gauche, la vilazodone. La vilazodone est un médicament qui a deux actions distinctes. La flèche bleue descendante est le transporteur de la sérotonine, le SERT, c est-à-dire le bloqueur de la recapture de la sérotonine, et le petit triangle vert pointé vers le haut montre son action sur les récepteurs 5-HT 1A. Deux actions distinctes : blocage de la capture et interaction avec le récepteur. Pg.14

15 À droite, vous avez la vortioxétine. Ce médicament est également un SERT, mais il a de multiples autres interactions avec différents sous-types de récepteurs de la sérotonine : 5-HT 3, 5-HT 1A, 5-HT 1D, 5-HT 7. Ces différentes interactions avec les récepteurs s ajoutent à l action sur le SERT. Elles suppriment certains des effets secondaires mais, selon nous, elles créent une interaction supplémentaire avec d autres transmetteurs dans le cerveau qui leur confère un profil particulièrement intéressant. Cette diapo nous montre l action de la vortioxétine sur cinq neurotransmetteurs différents : la sérotonine, la dopamine, la noradrénaline, l acétylcholine et l histamine. On peut voir qu elle augmente ces cinq neurotransmetteurs. Ce qui est fascinant, c est que quatre d entre eux sont particulièrement impliqués dans des processus cognitifs tels que l attention et la fonction exécutive. Ces augmentations se trouvent toutes dans le cortex préfrontal. Il a récemment été démontré que ces augmentations étaient associées à une augmentation de la projection des cellules pyramidales dans le cortex préfrontal. Nous commençons à comprendre les bénéfices pharmacologiques de la vortioxétine et la manière dont ils se traduisent en modification physiologique dans le cortex. Nous pensons qu il s agit probablement de la raison pour laquelle la vortioxétine semble avoir un impact particulier sur la fonction cognitive. Dr Kasper : Une étude très récente a examiné plus en détail certains de ces mécanismes. Pouvez-vous nous en parler? Pg.15

16 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Dr Nutt : Nous avons observé qu il était possible de reproduire la dépression et le déficit cognitif dans la dépression en utilisant des modèles animaux, par exemple en privant le cerveau de 5-HT sur une période prolongée. Dans ces modèles, les animaux ont des problèmes cognitifs qui ne sont pas restaurés par les antidépresseurs monomodaux traditionnels tels que la paroxétine et la duloxétine, alors que la vortioxétine, probablement parce qu il s agit d un médicament multimodal, peut rectifier certains problèmes cognitifs. Dr Kasper : Merci beaucoup pour ce rapide résumé des différents modes d action. Merci de votre participation. Dr Nutt : Merci, Siegfried. Au revoir. Pg.16

17 Antidépresseurs et cognition : Examen des études cliniques Siegfried Kasper, MD : Bonjour. Roger McIntyre, professeur de psychiatrie et de pharmacologie à l Université de Toronto, au Canada, me rejoint. Roger McIntyre, MD, PhD : Siegfried, c est un plaisir d être ici avec vous pour débattre de ce sujet. Dr Kasper : Dans cette section, nous parlerons des antidépresseurs et de la cognition, et nous examinerons les études cliniques. La question qui se pose est la suivante : que savons-nous de la déficience cognitive dans le statut fonctionnel des patients souffrant d une dépression majeure? Que nous apprennent les données disponibles? Dr McIntyre : C est une bonne question. Siegfried, au fil des années, nous avons tous deux, en tant que cliniciens, eu des patients qui se plaignaient de déficience cognitive ainsi que de leur incapacité à reprendre le travail et leurs activités, et à retourner dans leur famille. Nous disposons de plus en plus d informations sur la cognition et la dépression. Avant de les étudier en détail, je pense qu il est important de rappeler que de nombreux facteurs différents, chez un patient dépressif, peuvent avoir un impact sur l apparition de problèmes cognitifs, subjectivement ou objectivement. Selon ma propre Pg.17

18 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? expérience clinique, et la littérature le confirme, un nombre élevé d épisodes antérieurs ou une dépression chronique, et bien sûr, une dépression sévère, étaient des facteurs ayant une influence sur la cognition. Nous devons garder cela à l esprit. Nous ne devons pas oublier, par ailleurs, l importance des comorbidités, telles que la consommation de drogue et d alcool chez un grand nombre de patients, comme facteurs pouvant modifier la cognition. Dr Kasper : Une étude récente a examiné la relation entre la fonction cognitive mesurée objectivement et les mesures de la fonction cognitive et de la sévérité de la dépression auto-évaluées par les patients traités par antidépresseurs pour une dépression majeure. Que peuvent signifier ces découvertes pour les patients? Dr McIntyre : Je pense qu il est important de préciser qu il s agit de résultats rapportés par les patients, et que nous nous intéressons tout autant aux résultats fournis par les prestataires de santé à l aide d une échelle de mesure de la dépression, par exemple. Nous nous intéressons également au point de vue des patients. Se sentent-ils différents lorsqu ils sont sous traitement? Les patients nous répètent sans cesse : «Je veux redevenir celui-que j étais avant. Je veux me sentir en forme. Je veux fonctionner comme avant.» Les résultats des auto-évaluations sont donc essentiels pour nous, dans la pratique clinique. De nouvelles études suggèrent à présent l existence d une relation entre les plaintes concernant des problèmes cognitifs rapportés subjectivement dans la dépression et des déficits vérifiés objectivement. À titre d exemple, cette étude a été menée avec soin pour comprendre s il existait une corrélation entre les déficits cognitifs auto-évalués et les déficits vérifiables objectivement. Les résultats sont très intéressants. Il existait une forte corrélation entre les plaintes des patients concernant des problèmes cognitifs et les indications des mesures objectives. Ceci est important, parce que nous devrions peut-être, parfois, inclure des mesures systématiques de la cognition. Le processus est bien plus facile si le patient s en charge. Bien que nous connaissions l existence d un lien entre les rapports subjectifs de déficience cognitive et les déficits objectivement vérifiables, il en émerge quelque chose d un peu plus compliqué. Il s agit du fait que la sévérité globale de la dépression dont souffre le patient est peut-être plus étroitement liée aux déficits cognitifs objectifs qu aux déficits subjectifs. En d autres termes, l objectif et le subjectif sont corrélés, mais en termes de sévérité de la dépression, il semble que les mesures objectives des déficits cognitifs sont un peu plus à même de capter ce problème. Pg.18

19 Dr Kasper : Dans la même cohorte d environ 560 patients qui ont répondu à cette étude, d autres mesures ont été réalisées, telles que l auto-évaluation de l incapacité, l échelle d incapacité de Sheehan, la production au travail et la qualité de vie. Que signifient ces mesures pour nos patients? Dr McIntyre : Je pense qu il est important de souligner que nous devons, dans le cadre de notre pratique, baser les soins sur des mesures. C est indiscutable. Finalement, chaque patient veut recommencer à fonctionner comme avant. Ils veulent redevenir comme avant, se sentir en forme. L important, c est que les mesures de la dépression sont utiles. J utilise une mesure de la dépression à chaque consultation dans mon cabinet, mais elle n est pas vraiment corrélée aux résultats fonctionnels. Selon cette étude, le déficit cognitif, mesuré par une échelle standardisée objective, était en fait un meilleur facteur de prédiction du résultat fonctionnel chez les individus souffrant de dépression. Tel est notre principal objectif : la récupération fonctionnelle. Les mesures de la cognition nous disent peut-être quelque chose que les mesures de la dépression ne nous disent pas. Dr Kasper : Quelles sont les études cliniques sur les antidépresseurs qui mesurent le dysfonctionnement cognitif chez les patients souffrant d une dépression majeure? Pg.19

20 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Dr McIntyre : Vous savez Siegfried, c est frappant. Nous connaissons tous les données sur la schizophrénie et le trouble bipolaire. Nous savons tous deux que de nombreux efforts ont été faits pour étudier l impact d une intervention, qu il s agisse de médicaments ou d une intervention psychosociale, ou bien d une remédiation cognitive sur les déficits de cognition. Mais dans le domaine de la dépression, il existe relativement peu d études. En réalité, l étude que je vous montre maintenant était une étude impliquant des patients âgés. Des patients qui n étaient pas déments, mais qui étaient dépressifs. L objectif principal était de déterminer si, dans ce cas, la duloxétine pouvait améliorer les mesures cognitives par rapport au placebo. Il s avère que, selon un critère de mesure composite basé sur l apprentissage, la mémoire ainsi que la vitesse de traitement des informations, il y a eu une amélioration avec la duloxétine. Il est cependant important de souligner que, par rapport au placebo, la duloxétine était uniquement efficace dans l une des mesures. Il s agissait de la mesure de l apprentissage et de la mémoire. Nous apprenons que certains traitements pourraient bénéficier à certains domaines de la cognition. Nous apprenons également qu avec d autres traitements, il peut y avoir une amélioration de la cognition. Par exemple, nous savons que les individus qui souffrent de dépression se plaignent fréquemment de déficit cognitif. Nous disposons de nombreuses preuves indiquant que mécaniquement, des agents très différents sont efficaces. Certaines données concernent les ISRS, d autres les IRSN, mais si une critique doit être émise, il convient de noter que ces études portaient sur un nombre très réduit de patients. Pg.20

21 Par ailleurs, Siegfried, la conception de l étude n avait pas pour but d étudier la cognition. La conception de l étude portait sur la dépression et, de manière secondaire, sur la cognition. Pour répondre à la question avec précision et de manière spécifique, nous devons examiner la cognition comme résultat primaire, et l étude sur la duloxétine est l une des rares études que nous avons trouvées. Il existe un nouvel antidépresseur, la vortioxétine, qui est un antidépresseur multimodal, et nous disposons de données indiquant que la vortioxétine pourrait améliorer les mesures subjectives et objectives de la cognition. Cet effet de la vortioxétine est observable chez les personnes qui ont répondu au traitement, mais aussi chez les non répondeurs. En d autres termes, lorsque les données sont analysées pour connaître l effet de la dépression sur la cognition, que nous avons contrôlé, la vortioxétine semble avoir un effet direct sur l amélioration de la cognition, indépendant de son effet sur l amélioration des symptômes dépressifs. Dr Kasper : Les données issues de plusieurs essais cliniques sur la vortioxétine apportent une preuve de la diminution du dysfonctionnement cognitif qui n est pas uniquement due à la diminution des symptômes dépressifs dans la dépression majeure. Avez-vous des commentaires sur le sujet? Pg.21

22 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Dr McIntyre : Vous soulevez là un point essentiel, Siegfried. En tant que cliniciens, nous supposons que l amélioration des symptômes dépressifs entraîne l amélioration de la cognition, et nous avons raison. Lorsque nous étudions les données, nous contrôlons l effet des symptômes dépressifs. Pour cela, nous suivons l analyse en pistes causales, qui permet de savoir dans quelle mesure l effet sur la cognition est un effet direct. Lorsque ces données sont analysées de cette manière, nous apprenons que la majeure partie de l effet de la vortioxétine, l effet bénéfique sur la cognition, est en fait un effet direct indépendant de l effet observé sur les symptômes dépressifs. D autres études ont également examiné la cognition sous vortioxétine par le biais d une méthodologie unique, dans laquelle est utilisé l instrument sur la dépression que nous connaissons tous, l échelle MADRS, et dans laquelle est choisi un élément de cognition dans l échelle MADRS. L effet de la vortioxétine sur cet élément est comparé à celui du placebo. C est un élément essentiel pour les patients, qui dure souvent. Comme dans les études précédentes, une méta-analyse suggère également que la vortioxétine apporte une amélioration dans ce domaine précis. Pg.22

23 Il est également important de mettre en avant, lorsqu on examine une mesure subjective de la cognition connue sous le nom de CPFQ, une mesure subjective de la cognition parmi d autres, le score total sur cette échelle subjective est amélioré par la vortioxétine, tout comme de nombreuses sous-échelles incluses dans cette étude. Je pense donc qu il s agit d un traitement qui diminue de manière significative les symptômes dépressifs. Nous avons également un traitement qui diminue les déficits cognitifs qui sont rapportés objectivement et subjectivement, indépendamment de l effet sur la dépression démontré par l analyse en pistes causales. Dr Kasper : Que savez-vous des données récentes sur l innocuité? Dr McIntyre : Nous savons que la vortioxétine a été étudiée à court terme et à long terme. Administré en différentes doses, c est un agent très bien toléré, avec un taux général d interruption dans les études à court terme et les études à long terme qui n est pas très différent du placebo dans la plupart des événements indésirables signalés. Il est important de souligner le fait que la vortioxétine améliore la cognition dans de nombreuses études, et que nous n avons aucune preuve qu elle a un impact négatif sur la cognition. Le problème de la cognition est fréquent avec les antidépresseurs, qui ont un impact négatif sur la cognition. Nous observons des bénéfices sur la cognition, mais pas d effet négatif sur celle-ci. Pg.23

24 Nouvelle perspective dans les troubles dépressifs majeurs : La cognition joue-t-elle un rôle? Dr Kasper : D autres approches permettent-elles d améliorer les symptômes cognitifs? Dr McIntyre : Ce domaine n en est qu à ses balbutiements, Siegfried. De nombreux traitements différents doivent être étudiés de manière plus spécifique et plus approfondie. Par exemple, la remédiation cognitive, qui a prouvé son efficacité dans la schizophrénie et l autisme, ainsi que chez les patients souffrant de lésions cérébrales : Cette méthode fonctionnerait-elle avec une dépression majeure? On peut également s interroger sur le rôle de la stimulation neurale, comme par exemple, la SMT (Stimulation Magnétique Transcrânienne). Quel rôle peut jouer l association de ces approches de stimulation neurale ou de ces approches comportementales avec un médicament ayant prouvé son efficacité dans la cognition? Nous ne devons pas oublier : Quel est le rôle de l exercice physique (cardio)? A-t-il un rôle en lui-même ou en association? Le futur est plein de promesses pour la détermination des meilleures thérapies pour le traitement et la prévention du déficit cognitif chez nos patients. Il s agira sans aucun doute d une approche multimodale. Pg.24

25 Dr Kasper : Merci de nous avoir montré l importance des dysfonctionnements cognitifs chez les patients déprimés selon les données disponibles, l importance des mesures subjectives et objectives, et merci d avoir parlé de ce nouveau médicament, la vortioxétine, qui est efficace dans ce domaine. Nous attendons avec impatience les nouveaux développements. Dr McIntyre : Merci de m avoir reçu. Dr Kasper : Et merci au public d avoir participé à cette activité. Pg.25