Sommes nous loin de la guérison du VIH? Jean Pierre Routy M.D. Université McGill 11 mars 2014

Transcription

1 Sommes nous loin de la guérison du VIH? Jean Pierre Routy M.D. Université McGill 11 mars 2014

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5 Nouvelles infections et survie données globales

6 Grands progrès dans les ARV Puissance thérapeutique et tolérance Simplicité des traitements: Un fois ou une pilule par jour Traitements personnalisés: ARV sensibles au virus cible Prédiction de non d allergie (HLA B 57) Dosage du médicament dans le sang Recherche sur les ARV à longue action: Traitement et prévention Atripla Complera Stribild

7 Stratégie globale de soins CD4 > 305 Diagnostic, suivi médical, initiation des ARV, rétention, pour toujours!!!

8 Les CD4 se sabordent de peur d être infectés par le VIH en absence de traitement Doitsh, G. et al. Nature 505, ; 2014

9 Le VIH reste caché dans un groupe de CD4: Les CD4 à vie longue insensibles aux ARV Inflammation ARV Moir C et al ann rev Path 2011

10 Le VIH persiste sous ART Reservoir: 95 % in CD4 Finzi et al. Cells 1997 Palmer et al. J Internal Medicine 2011

11 Peut on prédire la taille du reservoir

12 Moins il y a des CD4 plus grand est le reservoir Chomont, Routy et al. Nat Med 2009

13 Grand reservoir si durée de l infection est longue et le sujet agé Duration of infection before ART Age HIV integrated DNA in 10 6 CD4 T cells p = r = Duration of infection before ART(months) HIV integrated DNA in 10 6 CD4 T cells p = r = Age (years) Patients were diagnosed at the time of primaryinfection Boulassel, Routy et al. J Clin Virol 2011

14 Réservoir et inflammation des CD4 Taille du réservoir Niveau d inflammation des CD4 du rectum Lien être inflammation mort ces Cd4 et régénération de nouveaux CD4

15 Taille élevée du réservoir si multiplication importantes des CD4 Chomont, Routy et al. Nat Med 2009

16 Ou est ce que le virus se cache? Le trouver pour pouvoir le déloger

17 CD4 central memory CD4 effector memory Chomont, Routy et al. Nat Med 2009

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20 Le virus infecte t il préférentiellement certains CD4 plutôt que d autres Les CD4 ciblés sont: Avec le marqueur d inflammation CCR5 Avec le marqueur d épuisement cellulaire: PD 1 CD4 qui habitent dans le colon: Th17 CCR6 CD4 des follicules des ganglions lymphatiques Certains de tous ces CD4 auront une vie longue: Par choix ou parce que c est ceux qui reste?

21 Marqueurs de surface des CD4 qui trahissent la présence virus caché Fromentin, Deeks, Routy, Chomont et al IAS 2014

22 Persistence du VIH avec ARV: Deux explications possibles Traitement intensif ART pas effwet sur le reservoir Multiplication du virus à bas bruit CD4 à vie longue Réservoir anatomique

23 La contre attaque

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25 Le traitement précoce pourrait limiter l établissement du réservoir 25

26 Traitement précoce peut permettre dans certain cas un arrêt thérapeutique sans rebond viral Viro Immunologic Sustained CONtrol after Treatment Interruption PloS Pathogenes 2013

27 Total cell-associated HIV-DNA : PRIMO, SEROCO, ALT, HIC and Visconti cohorts 6 5 HIV DNA (log10 copies/10 6 PBMC) AIDS PHI Chronic cart ALT HIC PTC Post treatment controllers have an extremely low HIV 1 reservoir Lewin and Rouzioux, AIDS, 2012

28 Arrêtons le virus le plus tôt possible

29 Encore plus vite! McMichael et al.nat Rev Immunol 2010

30 Almost all subjects treated during acute HIV had undetectable reservoir after 1 year of ART 100% 89% Ananworanich J, et al CROI (abstract 47)

31 Intensification and reservoir during PHI Randomization (24 wks) TDF + 3TC/FTC + EFV + RAL + MVC vs. TDF + 3TC/FTC + EFV Total HIV DNA Followed by TDF + 3TC/FTC + EFV Integrated HIV DNA 2 LTR circles Level of immune activation not different that control uninfected group Ananworanich J, et al CROI (abstract 47)

32 Calmer l inflammation pour réduire le réservoir Anti cholesterol (statines) et aspirine Modification des microbes du colon: Prebiotiques, Probiotiques IL 21: singe Réparer la barrière muqueuse digestive: IL 7 La marche sportive: Italie Pas d évidence encore entre la réduction de l inflammation et celle du réservoir Trouver la source de l inflammation: Le VIH: multiplication active et nouveaux ARV Interféron: études chez le singe pas clair Métabolisme, tabac et immunité

33 Réveiller le virus pour le faire marger par le Inhibiteurs de l histone deacetylase (HDAC) 1,2 Vorinostat Cytokines IL 7 3,4 et IL 15 5 Agent antabuse: Disulfuram 6 Inhibiteur méthylation 5 Aza dc 7 systeme immunitaire Akt/HEXIM-1 modulators HMBA 8 Activateurs de NF-kB Prostratin PMA,TNF 4 Akt/HEXIM-1 modulators HMBA 8 Quinolines 9 Therapies en combinaison 4,10 1 Contreras, J Biol Chem. 2009;284(11):6782-9; 2 Wightman., Immunol Cell Biol 2012; 3 Wang, J Clin Invest 2005; 115:128; 4 Saleh, Retrovirology 2011;8:80; 5 Chomont, 6 th IAS Rome 2011; 6 Xing, J Virol; 2011;85(12):6060-4; 7 Friedman, J Virol; :9078-8; 8 Contreras PLoS Pathog (10): ; ; 9 Xing et al., J Antimicrob Chemother. 2012;67(2): ; 10 Reuse et al., PLos One 2009;4:e6093

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37 The Berlin patient

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40 Guérison du VIH Bonne santé Pas de transmission

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42 Imitons Timothy

43 Boston Blues

44 le meilleur de l IAS 2013 Patient A Patient B Les 2 «patients de Boston» : indétectabilité virale après greffe de moelle osseuse (1) L absence de détection d ADN VIH-1 a été décrite chez 2 patients VIH-1+ traités par ARV après 21 et 42 mois de greffe de moelle osseuse avec des donneurs CCR5 sauvage Suivi immuno-virologique de ces 2 patients désormais en interruption thérapeutique d ARV ADN VIH-1 total c/10 6 PBMC) 4,3 ans post-greffe 7 semaines d arrêt des ARV ,6 ans post-greffe 15 semaines d arrêt des ARV Jours après greffe CD4/mm 3 Prélèvement au dernier point de suivi Technique Seuil Résultat PBMC ADN VIH-1 PCR temps réel 0,07 c/10 6 PBMC Non détecté Cellules CD4 périphériques Virus infectieux Co-culture 0,01 UI/10 6 CD4 Non détecté Biopsie rectale* ADN VIH-1 PCR temps réel 2 c/10 6 cellules Non détecté Jours après greffe 14 * Uniquement pour le patient B Henrich TJ, IAS 2013, Abs. WELBA05

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48 Total CD4 after injection

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50 N Engl J Med October 15, 2013

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52 Nouvelles directions

53 Conclusion Consensus pour un début précoce des ART: CD4 : 500 Activation immunitaire réduite Réservoir viral petit ou indétectable Améliorer l entrée précoce dans les soins Nouvelles stratégies pour la rémission du VIH: Stratégies avec cibles cellulaires et virales

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