MODE D ACTION DES ANTIBIOTIQUES
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- Jean-Charles Martel
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1 MDE D ACTI DES ATIBITIQUES
2 Définitions Les antibiotiques sont des molécules produites par des micro-organismes ou par synthèse chimique dont l activité bactériostatique ou bactéricide se manifeste à dose faible. Les ATB (antibiotiques) bactéricides tuent les bactéries Les ATB bactériostatiques inhibent la croissance des bactéries
3 CMI (Concentration minimale inhibitrice) = Plus faible concentration d'antibiotique pour laquelle il n'y a pas de croissance visible de la souche bactérienne étudiée, les conditions de culture étant standardisées. CMB (Concentration minimale bactéricide) = Plus faible concentration d'antibiotique pour laquelle l'effet bactéricide souhaité est de 99,99 %, les conditions de culture étant standardisées. Le ATB bactéricides ont des CMB proches des CMI
4 Spectre d'activité Liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques sont actifs (spectre étroit ou large). Le spectre comprend : Les bactéries sensibles (bactéries habituellement sensibles à l action de l ATB) Les bactéries inconstamment sensibles (bactéries pour lesquelles la prévalence des résistances acquises est importante) Les bactéries résistantes (bactéries toujours résistantes à cet ATB)
5 Inhibition de la synthèse des protéines Inhibition de la synthèse de l AD ou de l AR Inhibition de la synthèse de la paroi (peptidoglycane) Structure d une bactérie à Gram positif Structure d une bactérie à Gram négatif Périplasme Périplasme Membrane cyoplasmique peptidoglycane Membrane externe Altération des membranes
6 Inhibition de la synthèse de la paroi (peptidoglycane) Fosfomycine β-lactamines Glycopeptides Action bactéricide
7 UDP--acétyl-glucosamine Pyruvyl transférase Phosphoénol-pyruvate - Fosfomycine Acide UDP-acétyl-muramique D-Alanine D-Alanine Membrane cytoplasmique -acétyl-glucosamine- -acétyl-muramyl-pentapeptide TRASGLYCSYLASES (PLP) TRASPEPTIDASES (PLP) CARBXYPEPTIDASES (PLP) - - Glycopeptides β-lactamines
8 FSFMYCIE Les staphylocoques Les entérobactéries Pseudomonas aeruginosa Indications Cystite non compliquée (traitement par voie orale = Monuril TM ) Infections sévères dues à des germes multirésistants (par voie injectable), très bonne diffusion tissulaire.
9 LES GLYCPEPTIDES Vancomycine Téicoplanine Ces ATB ne sont absorbés par le tube digestif
10 Spectre : Ensemble des bactéries à Gram positif (Ces ATB de grande taille ne pénètrent pas au travers des membranes externes des bactéries à Gram négatif) Indications : Traitement des infections sévères dues à des des bactéries à Gram positif résistants aux β-lactamines (par voie injectable) Ex : SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) Traitement des colites à Clostridium difficile (par voie orale).
11 LES β-lactamies cycle!-lactame H R1 S R1 CH CH cycle péname caractéristique des PEICILLIES cycle pénème caractéristique des CARBAPEEMES R1 S R1 R2 R2 CH cycle céphème caractéristiquedes CEPHALSPRIES monobactame caractéristique des MBACTAMES
12 Pénicillines Pénicilline G (benzylpénicilline) Pénicilline V (phénylméthoxy pénicilline) Pénicillines M (méticilline, oxacilline, cloxacilline) Pénicillines A (amoxicilline, ampicilline) Carboxypénillines (ticarcilline) Acyluréidopénicillines (pipéracilline) CéphalosporinesC1G (1iere génération) C2G (2nd génération) (Céfalotine, céfazoline) (Céfoxitine) Céphalosporines à spectre étendu : C3G (3ième génération) (Céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime) C4G (4ième génération) (Céfépime) Monobactames Aztréonam Carbapénems : Imipénème, méropénème, ertapénème, doripénème
13 Association pénicillines + inhibiteurs des β-lactamases (acide clavulanique, tazobactam) Amoxicilline + acide clavulanique (augmentin ) Ticarcilline + acide clavulanique (claventin ) Pipéracilline + tazobactam (tazocilline )
14 Spectre des β-lactamines Les spectres antibactériens des β-lactamines sont variables en fonction des PLP qui sont inhibées Les pénicillines G, V et M Les pénicillines G, V, M ne traversent pas la membrane externe de la plupart des bacilles à Gram négatif aérobies (entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, ), à l exception des spirochètes (ex Treponema pallidum). Leur spectre est limité aux bactéries à Gram positif (ex : streptocoques, staphylocoques ) et aux spirochètes. (pénicilline M = oxacilline et cloxacilline actif sur Staph Meti S)
15 L aztréonam et la ceftazidime Ces deux molécules n agissent pas sur les bactéries à Gram positif. Leur spectre est limité aux bactéries à Gram négatif aérobies. La ceftazidime est très utilisée en milieu hospitalier car elle possède une très bonne action contre Pseudomonas aeruginosa. Les β-lactamines vis-à-vis des germes anaérobies La plupart des infections comportant des germes anaérobies sont polymicrobiennes. Le chef de file des bactéries anaérobies = Bacteroides fragilis. Cette bactérie possède une résistance naturelle aux β-lactamines. Elle reste sensible aux associations pénicillines + inhibiteurs des β-lactamases et aux carbapénèmes (imipénème).
16 Spectre des carbapénems Le chef de file des carbapénèmes est l imipénème. Il agit pratiquement sur toutes les bactéries (de phénotype sauvage). Comparé à l imipénème, le doripénème a une meilleure action sur les souches de Pseudomonas aeruginosa devenues imperméables.
17 Les β-lactamines à large spectre utilisées essentiellement à l'hôpital Les carbapénèmes et la tazocilline (pipéracilline + tazobactam) sont des antibiotiques à très large spectre indiqués dans : Le traitement des infections sévères à germes multirésistants (infections documentées) Le traitement probabiliste des infections sévères (en attendant que l infection soit documentée). Ces antibiotiques sont très sélectifs Leur prescription doit être contrôlée
18 Antibiotiques actifs sur les membranes Polymyxines Lipopeptides Action bactéricide
19 LES PLYMYXIES Spectre : les bactéries à Gram négatif (Pseudomonas, certaines entérobactéries). Acide gras (hydrophobes) Polypeptides cycliques (hydrophiles) Insertion dans la membrane externe Désorganisation de la membrane (action bactéricide) Indications : Polymyxine B : collyre Polymyxine E (Colistine ): par voie injectable ou inhalation (alternative thérapeutique si infection sévère due à BMR)
20 LES LIPPEPTIDES ouveau médicament. Daptomycine (CUBICIE TM ) Mode d action : cet ATB ne pénètre pas la membrane externe des bactéries à Gram négatif. Action sur la membrane cytoplasmique des bactéries à Gram positif. Formation de pores et fuite de K+. Indications : traitement des infections sévères dues à des bactéries à Gram positif résistants aux β-lactamines (SARM) notamment dans les endocardites.
21 Antibiotiques actifs sur l AD Quinolones Imidazolés Bactéricide Ansamycines Sulfamides/diaminopyrimidines chaque composant est isolément bactériostatique, l'association est bactéricide itrofuranes Bactériostatique ou bactéricide selon la dose
22 Quinolone (de première génération) LES QUILES Acide nalidixique CH 7 7 Fluoroquinolones (anciennes) F 6 6 CH F CH floxacine Ciprofloxacine Fluoroquinolones (nouvelles) 7 Lévofloxacine : Forme lévogyre de l ofloxacine F 6 CH Moxifloxacine
23 Mode d'action des quinolones 3' AD polymérase Brin neosynthétisé 5' Hélicase Brin d'ad parental 3' AD polymérase Fourche de réplication Topoisomérase II (AD gyrase) désenroulement du chromosome 5' Topoisomérase IV désenchevêtrement des brins d'ad néoformés - Quinolones -
24 Spectre d action et indications 1) Quinolones de première génération (acide pipémidique) Action sur les entérobactéries. Indication : infections urinaires basses non compliquées. 2) Fluoroquinolones Anciennes fluoroquinolones (ofloxacine, ciprofloxacine) : action sur Entérobactéries Pseudomonas aeruginosa (uniquement pour la ciprofloxacine) Staphylocoques Traitement de toutes les infections invasives (méningées, osseuses, pulmonaires, rénales, abdominales ) ouvelles fluoroquinolones (moxifloxacine, lévofloxacine) Entérobactéries Staphylocoques Streptocoques et mycobactéries (extension du spectre) Traitement des infections respiratoires
25 LES IMIDAZLES Mode d action et spectre antibactérien Ex : Métronidazole (Flagyl TM ) Réduction du groupement par les bactéries anaérobies strictes et par les bactéries microaérophiles (ex Helicobacter pylori) 2 réduit Fixation et oxydation de l AD Coupure de l AD Action bactéricide
26 Indications des imidazolés Traitement des infections invasives dues à des germes anaérobies quelques soit la localisation (osseuse, cérébrale, abdominale ) Traitement des infections à Helicobacter pylori (en association avec d autres ATB).
27 LES ITRFURAES Mode d action Réduction du groupement 2 de la molécule par les nitro-réductases de germes aérobies. Cassure des brins d AD. Spectre antibactérien Action sur les entérobactéries et cocci Gram positif (staphylocoques et streptocoques) Indications Traitement des diarrhées (furazolidone) Traitement des infections urinaires basses non compliquées (nitrofurantoïne)
28 LES ASAMYCIES Mode d action ARm AD Action bactéricide AR polymérase - Ansamycines
29 Rifampicine Spectre antibactérien (Très large) Staphylocoques Streptocoques eisseria Haemophilus Legionelles Brucelles Mycobacterium tuberculosis Pharmacocinétique : Excellente diffusion tissulaire Indications ex: Tuberculose Légionellose Traitement des infections sévères à staphylocoques (localisations osseuses)
30 LES IHIBITEURS DE LA SYTHESE DE l AD acide paraaminobenzoïque (PAB) + ptéridine Dihydroptéroate synthétase - sulfamides (sulfamethoxazole) Dihydrofolate reductase (DHFR) - diaminopyrimidine (triméthoprime) Synthèse des bases puriques et pyrimidiques AD AR
31 Spectre antibactérien (large) Sulfamides et triméthoprime : action sur les Bactéries Gram négatif aérobies (ex : entérobactéries), sur les bactéries à Gram positif (streptocoques, staphylocoques, Listeria, ). Pas d action sur les anaérobies et le Pseudomona aeruginosa Indications Les sulfamides et diaminopyrimidines sont associés dans une même spécialité (Bactrim TM = sulfaméthoxazole + triméthoprime). Traitement des infections urinaires, osseuses, méningées, cérébrales
32 ATIBITIQUES IHIBITEURS DE LA SYTHÈSE DES PRTÉIES Les aminosides Action bactéricide L'acide fusidique Action bactériostatique à faible dose, bactéricide à forte dose Les tétracyclines Les glycylcyclines Les macrolides et apparentés Les oxazolidinones Phénicolés Action bactériostatique
33 Initiation Site AUG 30S - aminosides ARm 30S P A 5' 3' Met-ARt - xalodininones 50S Elongation aminosides S Tétracyclines Chloramphénicol - Macrolides P A P A P A 5' 3' 30S Terminaison aminosides - 30S 30S 5' 3' SCHEMA DE LA TRADUCTI DE l'arm en PRTEIE
34 LES AMISIDES 6 CH 2 -H H 3 H 1 2 H 2 H H Streptomycine Spectinomycine Gentamicine Tobramycine H 2 etilmicine H 1 2 H 5 Amikacine 3 4 H 2 CH 2 -H 2 6
35 Mode d'action Aminoside Membrane cytoplasmique Fixation sur la sous unité 30S du ribosome 30S 50S Enzymes de la chaîne respiratoire = transport actif des aminosides dans le cytoplasme Cytoplasme Les aminosides sont inactifs sur les germes anaérobies strictes Action synergique entre les aminosides et les ATB qui dégradent la paroi des bactéries (glycopeptides, β-lactamines)
36 Spectre antibactérien Les aminosides sont actifs sur les germes aérobies Ils sont actifs sur les germes anaérobies/aérobies tolérants (streptocoques) en association avec un antibiotique agissant sur la paroi (β-lactamines ou glycopeptides) Indications 1) Traitement systémique (par voie injectable) des infections sévères en association avec une β-lactamine, ou un glycopeptide. 2) Les aminosides peuvent être administrés par voie locale (collyre, inhalation).
37 LES TETRACYCLIES H H H H H Tétracycline Doxycycline 3 4 H 7 8 Spectre antibactérien Minocycline Tétracycline Tétracycline Le spectre des tétracycline est assez large : streptocoques, staphylocoques, entérobactérie, germes intracellulaires (Chlamydia, Rickettsia), Indications Indiquées surtout pour le traitement des infections dues : Aux bactéries intracellulaires (Chlamydia spp. Rickettsia spp)
38 LES GLYCYLCYCLIES H H H H H H 7 8 Tétracycline H 2 H H H H protection contre certains mécanismes d efflux Tigécycline H 2 Substitution d un groupement butylglycylamido
39 Mode d action identique à celui d une tétracycline Spectre antibactérien Spectre élargi vers certaines bactéries multirésistantes (BMR) Entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre étendu (BLSE) Indications Traitement des infections sévères abdominales ou des tissus mous dues à des germes multirésistants en association avec d'autres antibiotiques.
40 LES MACRLIDES ET APPARETES Macrolides C14 clarythromycine, erythromycine C15 azithromycine C16 josamycine, spiramycine Kétolides télithromycine Lincosamides Lincomycine Clindamycine Synergistines Pristinamycine Ces molécules ont en commun le même mode d'action
41 Erythromycine (macrolide à 14 sommets) Spiramycine (macrolide à 16 sommets) Clindamycine (lincosamide) Synergistines R H 11 H H H Télithromycine (Kétolide) CH R H H H C 3 H 7 CH 3 H H CH 3 H Cl SCH 3 H Mélange de deux composants : streptogramine A streptogramine B exemples Pristinamycine (Pyostacine ) Synergistine I Synergistine II Synercid Dalfopristine Quinupristine H H
42 Spectre antibactérien et indications Leur spectre couvre la plupart des germes responsables d infections communautaires des voies respiratoires : Streptocoques, légionelles, Brucella, Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pnumoniae Spirochètes (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi) et germes intracellulaires (Chlamydia trachomatis) Traitement des IST (ex azithromycine pour uréthrite à C. trachomatis) Clindamycine est active sur les bactéries anaérobies
43 LES XAZLIDIES 1 seul représentant de cette classe thérapeutique : le linézolide (ZYVXID TM ) C est une molécule de synthèse H F Traitement des pneumopathies et des infections des tissus mous sévères à bactéries à Gram positif multirésistantes (ex: SARM ). Toxicité hématopoïétique (thrombopénie réversible) et neurologique (névrite optique rétrobulbaire irreversible) limite son utilisation.
44 LES PHEICLES Chloramphénicol Thiamphénicol Réservé à l usage local (collyre) Utilisable par voie systémique Spectre antibactérien et indications thérapeutiques Le spectre est large, la pharmacocinétique est très bonne, mais les indications sont limitées en raison de la toxicité de ces molécules.
45 L ACIDE FUSIDIQUE Structure stérolique Mode d action Inhibition de la synthèse des protéines Spectre et Indications C est un anti-staphylococcique (usage local ou usage parentérale).
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