Le rejet aigu cellulaire

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1 Le rejet aigu cellulaire CUEN: 7/12/2014 Philippe Grimbert Plan Les antigènes de transplantation Le mécanisme du rejet L incidence et les outils du diagnostique Le traitement 1

2 Rejet aigu cellulaire Représente 90% des évènements immunologiques Implique principalement les acteurs de l immunité acquise (APC, CD4, CD8) Rôle de l immunité innée (crosstalk) et interaction avec la réponse humorale++ Survient généralement au cours des 3 premiers mois post greffe et exceptionellement avant J5, pic à M1 Clinique pauvre (Creatinine, oedeme, fièvre, IR ) 2 formes principales d expression histologique: 1. Tubulo-interstitiel caractérisé par une une tubulite avec oedeme interstitiel et inflammation impliquant principalement des lymphocytes et des monocytes 2. Vasculaire caracterisé par une infiltration intimal de l endothélium par des lymphocytes, et/ou des monocytes (endothélite) Dans les formes les plus sévères: lésions d artérite nécrosante La forme vasculaire est généralement associé à une atteinte tubulo interstitielle 3 Classification de Banff 2009 update : I2/3-t2 : I2/3-t3 I1, i2, t1 t2, t3, i1 (ou i0) Sis B, et al. Am J Transplant 2010;10:

3 L atteinte vasculaire: Une composante mixte Loupy et al, Lancet 2013 Rejet tubulointerstitiel sans atteinte vasculaire. 6 3

4 Banff grade II acute cellular rejection Endothelite avec infiltration par des monocytes 7 Rejet aigu cellulaire Banff III Arterite transmurale: Hyalinose de l artère interlobulaire avec nécrose et infiltrat sousendothélial 4

5 Les antigènes de transplantation Protéines ou fragments de protéines exprimées à la surface de cellules. Polymorphes dans une espèce. Suffisamment immunogéniques pour induire un rejet aigu Chez un hôte non modifié et non apparenté au donneur groupe ABO-->rejet hyperaigu CMH classe I et II(HLA)- >rejet aigu Ag mineurs-> rejet aigu retardé Puissante in vivo et in vitro Pas de présensibilisation nécéssaire Pas nécéssairement restreinte aux MHC du soi Exploré in vitro: MLR, CML Les antigènes de transplantation en situation allogénique 5

6 Présentation des Ag de transplantation (I) Présentation des Ag de transplantation (II) 6

7 Présentation des Ag de transplantation (III) reconnaissance directe reconnaissance indirecte Agent stimulant CMH du donneur Avec peptide Peptides allogéniques (surtout du CMH) et mineurs sur lesapc du receveur Récepteurs T engagés Très diversifiés oligoclonaux Fréquence des précurseurs élevée basse Sensibilité aux IS Inhibée par CsA Mal controlée par CsA? Population répondeuse mémoires Naifs puis mémoire Réponse CD4 dirigé contre le donneur INDIRECT DIRECT M1 M3 7

8 Les signaux d activation Signal 4 Signal 1 8

9 Signal 2: Synergie Les signaux 1 et 2 (synergique): Conséquences Signal 1 d activation du récepteur T Signal 2 de costimulation Synthèse de cytokines : Interleukine 2 (mais non interleukine 15) Expression de la chaîne du récepteur de l interleukine 2 (CD 25) 9

10 Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire Rôle de l IL-2 mtor mtor dépendant (+++) Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire G1 S Passage de la phase G1 à la phase S Signal 3 d activation: la voie mtor Le complexe PI3K mtor : mtor inhibition: Sirolimus/Everolimus (ou PKB) Activation 10

11 Le signal 4 : signal de mitose et de prolifération clonale Nécessite la synthèse d acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques La réponse T en transplantation Liu et al. Immunological Reviews, 2013, vol52 pages

12 Un réponse effectrice globale Rejet aigu: les cellules effectrices Migration / Maturation Immature DC Graft Naive T cell Activation B cells Graft Infiltration Lymphoid organ Mature DC macrophage NK eosinophil Activated T cells Treg 12

13 Infiltration du greffon Les molécules d adhésion: 4 familles Les séléctines endothéliales: P,L, E Les ligands des sélectines = sialomucines Les intégrines leucocytaires (CD11c, CD49d) Les ligands des intégrines = les CAMs, molécules d adhésion endothéliales de la superfamille des immunoglobulines 13

14 Les chimiokines et leurs récepteurs Capture et enroulement 14

15 Arrêt et activation des intégrines lymphocytaires Adhésion forte et passage trans-endothélial 15

16 Mécanisme de la cytotoxicité Le lit des lésions chroniques Th17 Th2 Th1 Treg Foxp3+ 16

17 Une incidence qui diminue Meier-Kriesche HU, 2004 Am J Transplant Les mtor: Attention aux minimisations Certitem: Rejet aigu 100 CsA-based Log rank P<0.001 % BPAR free EVL/CNI-free Per protocol M12 biopsy 20 Clinical BPAR Subclinical BPAR Time post-randomization (jours) Randomization 17

18 Impact sur le devenir d une allogreffe Impact des rejets aigus sur la survie du greffon selon leur impact sur la fonction rénale Taux de survie du greffon à 3 ans Taux de survie du greffon à 6 ans Patients sans épisode de rejet aigu 91,5% 74,4% Patients avec épisodes de rejet aigu et retour à la normale de la fonction rénale 91,1% 72,7% Patients avec épisodes de rejet aigu ayant entrainé une altération de la fonction rénale 72,1% 50,4% Meier-Kriesche HU et coll. Lack of improvement in renal allograft survival despite a merked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am. J. Transpl., 2004 ; 4 : Un exemple: Le Belatacept Belatacept MI (n=219) Belatacept LI (n=226) Cyclospori ne (n=221) Acute rejection, n (%) 53 (24) 39 (17) 20 (9) Months (2) 0 4 (2) Banff 97 grade Mild acute (IA) Mild acute (IB) Moderate acute (IIA) Moderate acute (IIB) Severe acute (III) 7 (3) 3 (1) 18 (8) 22 (10) 3 (1) 4 (2) 8 (4) 16 (7) 10 (4) 1 (<1) 4 (2) 7 (3) 6 (3) 3 (1) 0 Mean MDRD GFR (ml/min/1.73 m 2 ) Months Vincenti Am J Transplant

19 Facteurs de risque de perte du greffon (Matignon M Transplantation 2013) 1. Rejet aigu cellulaire 2. Rejet humoral chronique actif 3. Délai > 12 mois Pas d effet de la FI/AT Fibrose interstitielle/ atrophie tubulaire Pas d effet de la protéinurie Pas d effet du traitement Incidence cumulative des DSA de novo : Etude BENEFIT 30 Belatacept MI Belatacept LI CsA 25 Cumulative Event Rate (%) Time (Day) Analysis is based on all subjects alive with a functioning graft 19

20 Les outils diagnostiques: de vrais changement en 30 ans!!!! Créatinine plasmatique 1976: Cockroft & Gault Biopsie du greffon : MDRD 2003 La dysfonction du greffon: marqueur du rejet aigu cellulaire? GFR 2 ans Nankivel B Transplantation

21 (2008) CD4+ CD25+ Foxp3+ Monitoring de la réponse alloimmune Non spéificique de l Ag Analyse du répertoire T Transcriptome des LT -Diagnositque (précoce)? Tests spécifiques de l Ag Test en dilution limite Elispot Division cellulaire (CFSE) Tétramères HLA Mesure des alloanticorps (Elisa, Luminex) -Pronostique 21

22 Marqueurs diagnostiques de cytotoxicité et rejet (I) (Li B et al New Engl J Med 2001) Sens/spé: 83% (0.9) Sens/spé: 79% (0.4) Transcriptome et diagnostic précoce «CTL associated Transcripts precedes Tubilitis» Isograft allograft: J3 Allograft J5 Allograft J7 Eineke G, Am J Transplant 2006;5:

23 Signature transcriptomique retrospective du rejet: CD3, IP-10, 18S mrna 480 Patients 4800 Ech Ur Suthanthiran M et al. N Engl J Med 2013;369:20-31 Sunthatiram M 2013 «A Peripheral Blood Diagnostic Test for Acute Rejection in Renal Transplantation» M Sarwal, Am J Transplant 2012 DUSP1, PBEF1, MAPK9, NKTR, PSEN1 23

24 Foxp3 un marqueur pronostic du rejet (I) Muthukumar T New Engl J Med 2005 Foxp3 un marqueur pronostic du rejet (II) Muthukumar T New Engl J Med

25 Traitement: Préventif Traiter le RAC infra clinique Groupe contrôle Biopsie M1, M3 Rush D JASN