La Morphine et les opioïdes forts. DU Prise en Charge de la Douleur. Université de l Etat d Haïti. Janvier 2016
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- Julie Cormier
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1 Pharmacologie des antalgiques du palier 3 La Morphine et les opioïdes forts DU Prise en Charge de la Douleur Université de l Etat d Haïti Janvier 2016 Dr Marie-Thérèse de Kergariou anesthésiste-réanimateur DSF
2 Présentation des opiacés Le Plan Rappel des mécanismes d action des opiacés La morphine les propriétés pharmacologiques les principaux effets indésirables l utilisation indications présentations règles de mise en place et de surveillance d un traitement Les autres agonistes palier 2 codéine et Tramadol palier 3 fentanyl, pethidine, hydromorphone, oxycodone, methadone Les agonistes partiels buprémorphine, nalbuphine, nalorphine Les antagonistes naloxone, methylnaltrexone
3 Les alcaloïdes du Pavot ont pour chef de file la morphine. On les appelle opiacés, opioïdes ou morphiniques. Ce sont : la morphine, la codéine, la thébaïne. On peut classer les morphiniques selon leur origine: naturels : morphine, codéine synthétiques : méthadone, péthidine, fentanyl et alfenta, sufenta, remifenta, hydromorphone, oxycodone. selon leur action sur les récepteurs : les agonistes purs : morphine, péthidine, fentanyl, sufentanyl,alfentanyl, hydromorphone, oxycodone. les agonistes antagonistes: pentazocine, nalbuphine les agonistes partiels: buprénorphine, nalorphine les antagonistes : naloxone
4 Rappel des mécanismes d action des morphiniques: La théorie des récepteurs: Les récepteurs sont des macro molécules. Les substances agonistes ou antagonistes capables de se lier avec les récepteurs sont appelés les ligands de ce récepteur. Selon l affinité pour les récepteurs un nombre de molécules plus ou moins grand sera fixé induisant l effet pharmacologique. L affinité pour un récepteur est la facilité avec laquelle une substance se lie au récepteur. La puissance d une substance est la mesure de la relation entre le nombre de molécules fixées par rapport à la quantité totale de molécules administrées.
5 Les différents types de récepteurs: On distingue plusieurs types de récepteurs aux opioïdes : mu, kappa et delta La stimulation des différents récepteurs est responsable de différents effets. A chaque récepteur correspond une ou des réponses d effets spécifiques. Exemple mu, delta, kappa Les médicaments qui stimulent les récepteurs peuvent être des agonistes purs, des agonistes-antagonistes, agonistes partiels et antagonistes purs
6 R écepteur s Agoniste Effets Effets des différents récepteurs opioides mu µ delta kappa k type Phar macologiques µ morphine Effet a ntin ocicept if µ1 Dépr ession re spir atoir e µ2 Br ad ycar die Myosis Enképhalines Effet a ntin ocicept if Effets compor tement aux (eup hor ie, con vulsions) k Benzomorphane Effet a ntin ocicept if Dynorphines E ffets end ocr in es Effets compor tement aux (sédat ion)
7 Morphiniques Généralités Agonistes purs Morphinomimétiques Morphine Fentanyl Hydromorphone Oxycodone Alfentanil Sufentanil Rémifentanil Péthidine Codéine Tramadol Agonistes antagonistes Nalbuphine Pentazocine Agonistes partiels Buprénorphine Nalorphine Antagonistes Naloxone Methylnaltrexone µ µ µ k µ µ k
8 L effet d un agoniste pur augmente avec la dose jusqu à ce que les tous les récepteurs soient occupés. L effet antalgique d un agoniste partiel est moindre. Un agoniste antagoniste ajouté à un traitement par un agoniste pur diminue son effet : il devient antagoniste L effet d un antagoniste est nul sur les récepteurs. Il supprime les effets d un agoniste Un médicament peut être agoniste sur un récepteur et antagoniste sur un autre.
9 La morphine chef de file des morphiniques de Morphée : dieu des songes, fils de la nuit et du sommeil dans la mythologie grecque! Les propriétés pharmacologiques: A Sur le Système Nerveux Central SNC action analgésique selon la dose, vois d administration, le type de douleur et la sensibilité individuelle. Elle agirait sur : la prise de conscience de la sensation douloureuse la transmission des messages nociceptifs au niveau médullaire «Gate Control» le renforcement des contrôles descendants.
10 action psycho motrice Elle est sédative ou excitatrice selon les doses. Elle peut entraîner un effet euphorique voire dysphorique. A dose élevée on peut voir apparaitre des hallucinations chez certains sujets. C est une substance toxicomanogène c est-à-dire qu elle peut entraîner : tolérance, dépendance physique assuétude.
11 Tolérance, dépendance physique et assuétude Ces 3 termes correspondent à des phénomènes distincts et ne doivent pas être confondus. 1/ La tolérance dite aussi accoutumance se définit comme la nécessité d augmenter les doses pour obtenir les mêmes effets. Elle s observe lors de traitements prolongés mais également lors d administration aigüe. Elle peut apparaitre sans dépendance physique ni assuétude. Elle est prévenue par les «épargneurs morphiniques» et par la «Rotation d opioides» 2/ La dépendance physique est un état physiologique. Il se caractérise par l apparition d un sevrage à l arrêt brutal de l administration de morphiniques. Les signes en sont : sueurs, larmoiement, tachycardie puis crampes, nausées, vomissements et phases d agitation, angoisses et agressivité.
12 3/ L assuétude dite aussi addiction est la dépendance physique éprouvée comme un besoin de compulsion qui pousse le sujet à répéter indéfiniment l administration du produit pour en percevoir les effets psychiques et/ou éviter l inconfort du sevrage. C est la crainte «classique» des médecins, des pharmaciens, des infirmières, du malade et de sa famille!!! En fait, quand le morphinique est prescrit de façon appropriée, pour une douleur évaluée, l assuétude est quasiment nulle que ce soit pour des douleurs cancéreuses ou non cancéreuses.
13 actions respiratoires action dépressive des centres bulbaires qui n apparait que lors d augmentation brutale des doses et/ou lors de surdosage. action anti-tussive peu utilisée brochonconstriction par libération d histamine action sur le centre du vomissement à dose faible la morphine stimule le centre: action vomitive à dose forte elle déprime le centre: action anti-vomitive
14 B Sur le Système Nerveux Autonome SNA Tendance à la bradycardie et à l hypotension orthostatique C Sur les muscles lisses : spasme Tube digestif : ralentissement du transit et CONSTIPATION :on prescrit systématiquement un régime fibre et/ou des laxatifs Voies biliaires : associer un anti spasmodique lors de l utilisation de la morphine pour les coliques hépatiques Voies urinaires : le myosis est un bon signe d imprégnation morphinique D Effets divers : histamino-libération, hypothermie et diminution du métabolisme basal.
15 Les principaux effets indésirables découlent des propriétés : Nausées et vomissements répondant aux neuroleptiques Constipation qui doit être prévenue systématiquement Diminution de la fréquence respiratoire : c est le meilleur élément de surveillance. Elle doit rester supérieure à 10 / minute Rétention urinaire : il faut systématiquement rechercher un globe urinaire en particulier chez le sujet non communiquant Sédation ou parfois excitation. La confusion, souvent rapportée à la morphine est quasiment toujours liée à la douleur!
16 Les présentations: à libération normale 4H : per os, buvable, injectable à libération prolongée 12H per os ampoule 10 mg / 1 ml La titration : c est la détermination de la dose qu il faut à un patient donné. Elle se pratique avec des formes à libération Normale que l on administre toutes les 4 heures. Une fois la dose journalière définie on prescrit cette dose journalière en forme à libération prolongée. On laisse toujours à disposition du patient une ou plusieurs «dose secours». En cas de majoration de la douleur il peut ainsi faire face. On s assure toujours de la disponibilité de l antidote Naloxone.
17 On prévient le patient des effets indésirables et on en assure la prévention. La dose initiale est en général de 1 mg/ Kg de poids / jour sauf chez le sujet agé ou insuffisant rénal : 0,5 mg / Kg de poids / jour. On évalue régulièrement pour s assurer de l efficacité du traitement et de l absence d effets indésirables. On peut s aider des co-antalgiques : anti inflammatoires, anxiolytiques, corticoïdes etc
18 Les autres agonistes Le palier 2 La codéine métabolisée en morphine et dihydrocodéine Le tramadol Le palier 3 le fentanyl utilisé en anesthésiologie et en clinique dans sa forme transcutanée en patch 300 fois plus puissant que la morphine il a une demi vie longue: le patch est changé tous les 3 jours. Il prend le relais après titration et équilibration du traitement. L absence de métabolite actif dans les urines en fait un opiacé de choix pour les insuffisants rénaux. Le passage transcutané est un atout quand la voie orale n est plus possible. Il existe aussi des formes à libération immédiate sublinguale, nasale, gingivale qui permettent de traiter rapidement les Accès Douloureux Paroxystiques ADP.
19 La pethidine moins puissant que la morphine. En cas d insuffisance rénale les produit l accumulation d un métabolite convulsivant. L hydromorphone existe en forme à libération prolongée 12H L oxycodone se présente en forme à libération normale 4H et à libération prolongée 12h Il n y a pas de métabolites actifs dans les urines et trouve son indication chez le sujet agé et l insuffisant rénal. La méthadone qui trouve son indication dans le sevrage de toxicomanies aux opiacés et dans de rares cas d échappement thérapeutique aux molécules habituelles.
20 Palier 3 Morphiniques formes à libération normale LN Orales délai d action entre 30 mn et 60 mn pdt 4 h morphine 4h Actiskenan* Oramorph* oxycodone 4h Oxynorm* Dr MTh de Kergariou mai 2015
21 Palier 3 Morphiniques formes à libération prolongée LP Orales délai d action 4h pendant 12 ou 24 h morphine 12 h oxycodone 12 h Moscontin* Skenan* Oxycontin* Transdermique début d action en 12 h fentanyl 72 h Durogésic* Dr MTh de Kergariou mai 2015
22 Palier 3 Morphiniques formes à libération immédiate LI délai d action 5 à 15 mn pendant 2 h transmuqueux fentanyl Abstral* sublingual Actiq* jugal Effentora* gingival Instanyl* nasal Dr MTh de Kergariou mai 2015
23 Les Accès Douloureux Paroxystiques ADP correspondent à une augmentation transitoire de la douleur, survenant sur un fond douloureux stable, chez des patients recevant un traitement opioïde de fond. Ils sont soit spontanés, soit provoqués par des soins ou des gestes. Ils concerneraient 60 à 80 % des patients cancéreux. spontanés ADP formes LN ou LI provoqués Douleur de fond formes LP Dr MTh de Kergariou mai 2015
24 Traitement des ADP: Quelles galéniques pour quelles douleurs? Traitement de la composante douloureuse du cancer Le Marec C, Béchier JG, Mayeur D.Nouveaux traitements des ADP. Eurocancer 2010, Edition Eurocancer /John Libbey Eurotext (current contents). Galénique opioïde la plus adaptée Titration Equilibration du traitement de fond Douleur provoquée par les soins Morphine à libération normale LN Traitement de la douleur de fond Morphine à libération prolongée Fentanyl transdermique LP Traitement des accès douloureux paroxystiques spontanés ou provoqués soin, mobilisation etc Fentanyl à libération immédiate LI 24
25 Les agonistes partiels La buprénorphine est un agoniste partiel. Moins puissante que la morphine elle est limitée par un «effet plafond» : l augmentation des doses n augmente pas la qualité de l antalgie. Elle est utilisée en sublingual comme antalgique. Plus dosé le Subutex* est proposé comme traitement de substitution aux toxicomanies par les opiacés. La nalbuphine n existe qu en injectable. En intra rectale elle a un interet chez l enfant. La nalorphine Antalgique faible chez les sujets n ayant pas reçu de morphiniques elle est principalement utilisée pour combattre les effets dépresseurs respiratoires des morphiniques en cas de surdosage.
26 Les antagonistes non analgésiques La naloxone antimorphinique pur, puissant agit pendant 30 minutes. injectable, c est le traitement d un surdosage aigüe ( overdose). La methylnaltrexone Antagoniste spécifique du ralentissement du transit chez le patient traité par opiacés. Indiqué en cas de constipation opiniatre résistante au traitement laxatifs.
27 Produit Coefficient Estimation de la dose de morphine orale Codéine 1/6 60 mg de codéine # 10 mg de morphine Tramadol 1/5 50 mg de tramadol # 10 mg de morphine Dihydrocodéine 1/3 30 mg de DHC # 10 mg de morphine Morphine 1 = opioïde étalon Oxycodone 2 10 mg d oxycodone # 20 mg de morphine Fentanyl µg/h # 120 mg de morphine Orale par 24 h Hydromorphone 7,5 4 mg d hydromorphone # 30 mg de morphine Nalbuphine 0,5 10 mg de nalbuphine # 20 mg de morphine Buprénorphine 30 0,2 mg de buprénorphine # 6 mg de morphine Méthadone variable 5 mg de méthadone # 10 mg de morphine Sufentanil µg/h # 1200 mg de morphine Orale par 24 h
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