Spondyloarthrites. Un modèle animal étudiant le rôle des facteurs mécaniques dans l inflammation et la néoformation osseuse des spondyloarthrites

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1 À L ACR 213 Spondyloarthritis Thao Pham Service de rhumatologie, hôpital Sainte-Marguerite, CHU de Marseille. Figure 1. Principe d allègement des contraintes sur les pattes arrière des souris TNF ΔARE. Pathophysiologie Un modèle animal étudiant le rôle des facteurs mécaniques dans l inflammation et la néoformation osseuse des spondyloarthrites Score composite d enthésite Figure 2. Score d enthésite chez les souris témoins (WT) et les souris TNF ΔARE avec (AC) ou sans (SC) contrainte. On ne sait pas encore s il y a un lien étroit entre inflammation et formation osseuse ni pourquoi ce processus se localise dans les enthèses. L équipe de Lories est partie de l hypothèse que les facteurs mécaniques seraient responsables de l inflammation et de la formation osseuse dans les enthèses. Les travaux présentés au congrès de l ACR avaient pour objectif d étudier l influence de la contrainte mécanique, d une part sur le développement des enthésites, d autre part sur la formation osseuse (Jacques, 2693). Deux modèles animaux ont été utilisés : les souris TNF ΔARE, qui développent des atteintes inflammatoires des spondyloarthrites (SpA) [arthrites, enthésites, iléite] sans ankylose et un modèle murin d arthrite au collagène (CAIA [Collagen-Antibody-Induced Arthritis]). Afin d analyser l influence des contraintes mécaniques sur les phénomènes inflammatoires et structuraux, les auteurs ont comparé cliniquement et histologiquement des souris TNF ΔARE suspendues par la queue pendant 14 jours (sans contrainte mécanique sur les pattes arrière) à des souris non suspendues (avec contrainte) [figure 1]. Les enthésites se développaient moins chez les souris TNF ΔARE sans contrainte que chez celles avec contrainte (figure 2). Les auteurs ont ensuite montré que ces enthésites apparaissent indépendamment des lymphocytes T et B, ce qui indique probablement que les cellules stromales jouent un rôle, et que le développement de ces enthésites impliquait le signal Erk1/2 et le TNF. Ensuite, pour montrer le rôle des facteurs mécaniques sur la formation osseuse, les auteurs ont utilisé un modèle d arthrite à collagène développant des enthésites 7 jours après l immunisation. La formation osseuse a été évaluée par microscanner. Les résultats montrent une formation après résolution de l inflammation enthésitique, en regard de l enthésite, à distance de l articulation, et nettement plus importante chez les souris avec contrainte que chez celles sans. Ce travail assied le concept de l influence importante de la contrainte mécanique, qui entraînerait une réponse aberrante des cellules mésenchymateuses, déclenchant inflammation et formation osseuse de l enthèse dans un modèle animal de SpA. Ces résultats soulèvent aussi un certain nombre de questions : comment les facteurs génétiques tels que HLA-B27 et la voie IL-23/Th17 s intégreraient-ils dans ce concept? Est-ce la contrainte mécanique en elle-même la responsable, ou les (micro-)lésions locales qu elle entraînerait? Faut-il arrêter de faire faire du sport à nos patients? Pour l instant, il est évident qu il nous faut mieux comprendre le rôle de la contrainte mécanique dans la physiopathologie de la SpA avant de modifier nos pratiques. 24 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 214

2 Points forts» Les données de la cohorte OASIS indiquent que l activité de la maladie est corrélée à la progression structurale de la spondylarthrite ankylosante et confortent le concept de treat-to-target dans les spondyloarthrites axiales.» L étude TICOPA montre, pour la première fois, l intérêt d un contrôle serré avec une stratégie thérapeutique prédéfinie dans le rhumatisme psoriasique.» L ustékinumab démontre son efficacité structurale dans le rhumatisme psoriasique.» Les inhibiteurs de l IL-17 et de ses récepteurs sont une piste thérapeutique prometteuse dans le rhumatisme psoriasique. Mots-clés Rhumatisme psoriasique Treat-to-target Stratégie thérapeutique Biothérapie Ustékinumab IL-17 Un exemple chez l homme du rôle des facteurs mécaniques sur la néoformation osseuse des spondyloarthrites Un autre travail observationnel présenté pendant le congrès conforte ce concept (Tan, 2434). Les auteurs sont partis de l hypothèse suivante : si la distribution des syndesmophytes est aléatoire sur le rachis cervical, il est peu probable que les facteurs mécaniques influencent la formation osseuse. À partir de la reconstruction en 3D de scanners cervicaux de 28 patients atteints de SpA, 152 espaces intervertébraux ont été analysés, et les éventuels syndesmophytes ont été décrits (localisation radiaire selon une division en 8 angles de 45 de la vertèbre, ascendant ou descendant, hauteur) [figure 3]. Les résultats principaux étaient les suivants : la distribution des syndesmophytes sur le pourtour vertébral n est pas aléatoire (p <,1), les syndesmophytes sont plus souvent ascendants, leur localisation la plus fréquente est postérolatérale (droite et gauche), et les moins fréquentes, antérieure et postérieure. Le caractère non uniforme de la distribution des syndesmophytes suggère qu un facteur mécanique rend leur progression plus importante en postérolatéral. Clinique Deux études présentées avaient des objectifs en miroir. Celui de la première était d évaluer la prévalence des SpA axiales au sein d une population atteinte de fibromyalgie (Alblin, 128), et celui de la seconde, d évaluer la prévalence des fibro myalgies au sein d une population atteinte de SpA axiale (Verdet, 1519). Ainsi, une équipe israélienne a étudié, de façon prospective et transversale, des patients répondant aux critères ACR 199 de fibromyalgie et les a passés au filtre des critères ASAS pour la SpA (Alblin, 128). Le tableau I rapporte les différentes anomalies IRM trouvées chez ces patients fibromyalgiques. Parmi les 61 patients, 4 (6,1 %) répondaient aux critères ASAS de SpA axiale, dont 3 par le bras imagerie. Les auteurs concluent que la fibromyalgie pourrait masquer une SpA sous-jacente, avec des implications thérapeutiques importantes. De son côté, l équipe rouennaise a mené une étude de façon prospective, transversale, sur 51 patients répondant aux critères ASAS de SpA axiale, tous traités par infliximab (Verdet, 1519). Parmi ces patients, 24 (47 %) répondaient aux critères ACR 21 de fibromyalgie. Les auteurs ont analysé comment leurs patients avaient été classés SpA, en fonction de leur statut fibromyalgique : le bras clinicobiologique ( bras droit ) des critères ASAS avait permis de classer SpA 11 % des patients parmi les non-fibromyalgiques, alors qu ils avaient permis le diagnostic de 37,5 % des patients parmi les fibromyalgiques. Il n y avait pas de différence entre fibromyalgiques et non-fibromyalgiques en termes d âge à l inclusion, d âge de début des symptômes, de nombre de perfusions ni de posologie de l infliximab. En revanche, les marqueurs d activité étaient significativement plus élevés chez les patients fibromyalgiques que chez les non- fibromyalgiques (BASDAI : 6,3 versus 3,1 ; ASDAS : 3,5 versus 1,89 ; p <,1), de même que les marqueurs de fatigue, douleur, qualité de vie, fonctions mentale et physique. Après une trentaine de perfusions d infliximab, le score ASDAS moyen était de 1,89 ±,66 chez les non-fibromyalgiques, versus 3,5 ±,85 chez les fibromyalgiques (p <,1). Après le traitement, le BASMI, la VS et la CRP étaient similaires dans les 2 groupes. Postérieur droit Antérieur droit 9 Segments de 45 Postérieur Antérieur 27 Postérieur gauche Antérieur gauche Figure 3. Division angulaire du pourtour vertébral. Tableau I. Anomalies IRM et prévalence de HLA-B27 dans une population de fibromyalgiques. Anomalies IRM et statut B27 (n = 61) Sacro-iliite Érosions Sclérose sous-chondrale Highlights» The OASIS cohort data indicate that disease activity is correlated with the structural progression of ankylosing spondylitis and reinforce the treat-to-target concept in axial spondyloarthritis.» The TICOPA study shows, for the first time, the interest of a tight control with predefi ned therapeutic strategy in psoriatic arthritis.» Ustekinumab has demonstrated its structural effi cacy in psoriatic arthritis.» IL-17 and IL-17R inhibitors are a promising therapeutic in psoriatic arthritis. Keywords Spondyloarthritis Psoriasic arthritis Treat-to-target Therapeutic strategy Biotherapy Ustekinumab IL-17 Involution graisseuse B27+ 4 (7,1 %) 11 (19,6 %) 12 (21,4 %) 4 (7,1 %) 3 (5,4 %) La Lettre du Rhumatologue N o janvier

3 À L ACR 213 Score msasss (-72) Ces 2 travaux montrent que SpA et fibromyalgie peuvent être associées et que cette association semble influencer la réponse aux anti-tnf. Traitements Stratégies de contrôle serré dans les spondyloarthrites La preuve de l efficacité des stratégies de contrôle serré avec protocole thérapeutique préétabli dans la polyarthrite rhumatoïde n est plus à faire. Récemment, des recommandations internationales ont été publiées, définissant la rémission, ou au moins une faible activité, comme objectif du traitement des spondyloarthrites (1). Cependant, ces recommandations ne reposent encore que sur peu de preuves. Deux études présentées pendant l ACR 213 viennent combler ce manque de preuves. Tableau II. Risque de progression structurale en fonction du score ASDAS initial. n = 183 OR de la progression structurale en fonction de l ASDAS initial (unité msasss ; IC 95 ) Référence 1,95 (1,67-2,23) ASDAS < 1,3,71 (,8-1,35) 1,3 ASDAS < 2,1 1,3 (,85-1,76) 2,1 ASDAS 3,5 1,9 (1,44-2,35) ASDAS > 3,5 3,5 (2,34-3,76) Relation longitudinale entre ASDAS et msasss 1 ASDAS 1, (maladie inactive) ASDAS 2, (activité modérée) 5 ASDAS 3, (activité importante) ASDAS 4, (activité très importante) Suivi (années) Figure 4. Relation entre l activité de la SA et la progression structurale. L activité de la spondylarthrite ankylosante est associée à la progression structurale À partir des données de la cohorte OASIS, une équipe hollandaise (Ramino, 2837) a étudié la relation à long terme entre l activité des SA (ASDAS) et la progression structurale (msasss). La cohorte OASIS est une cohorte européenne (France, Belgique, Pays-Bas) de 217 cas de SA suivis tous les 2 ans, avec examen clinique et radiographies rachidiennes, pendant 12 ans ( ). Les patients inclus dans cette analyse étaient ceux qui avaient des radiographies du rachis cervical et lombaire à au moins 2 temps avec l évaluation clinique associée. Les clichés radiographiques ont été lus par 2 lecteurs indépendants, avec une bonne reproductibilité inter-observateurs, et la moyenne de leurs résultats a été prise en compte dans l analyse. L activité était mesurée avec les outils suivants : BASDAI, ASDAS, CRP, VS, EVA globale de l activité par le patient (-1), douleur rachidienne (-1). Elle a été analysée soit comme une variable continue, soit comme une variable discontinue (niveaux d activité de l ASDAS et un BASDAI avec différents seuils). Les facteurs de confusion potentiels concernant la progression structurale pris en compte étaient la durée de la maladie, le sexe, le statut B27, le score msasss à l inclusion, les manifestations extra-articulaires, les traitements (anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], anti-tnf, DMARD), le tabagisme. Les caractéristiques moyennes des 184 patients à l inclusion étaient les suivantes : âge moyen : 43 ans ; hommes : 7 % ; B27+ : 83 % ; durée des symptômes : 2 ans ; msasss : 1,8 ; ASDAS : 2,6 ; BASDAI : 3,4 ; AINS : 68 %. Les résultats montrent un effet indépendant de l activité initiale de la maladie (tableau II) ainsi qu un effet longitudinal de l activité de la maladie en continu sur la progression structurale (figure 4). Il s agit de la première démonstration d un effet indépendant de l activité de la maladie sur la progression structurale, quand on compare les patients chez qui la maladie est très active et ceux chez qui elle est quiescente. Cette relation est indépendante des facteurs de confusion testés (notamment le sexe, le statut B27, le tabagisme, les traitements, dont les AINS). En revanche, le sexe masculin et, surtout, le tabagisme amplifient l effet de l activité de la maladie sur la progression structurale. Cependant, il n y a pas encore de démonstration d un ralentissement de cette progression si on réduit l activité, mais cette étude conforte le concept de la stratégie treat-to-target dans les formes axiales de SpA. Étude TICOPA : contrôle serré dans le rhumatisme psoriasique L étude TICOPA (TIght COntrol of early Psoriatic Arthritis) est un essai de stratégie thérapeutique, contrôlé, randomisé, multicentrique ayant pour objectif d évaluer l impact d une stratégie de contrôle serré 26 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 214

4 À L ACR 213 chez des patients présentant un rhumatisme psoriasique récent (Coates, 814). Comme dans l étude TICORA menée dans la polyarthrite rhumatoïde, 2 bras de stratégie de prise en charge étaient comparés. D une part, une stratégie dite de routine, où les patients étaient suivis tous les 3 mois avec une prise en charge thérapeutique définie par leur rhumatologue traitant. D autre part, un bras de stratégie dite intensive, avec une prise en charge prédéfinie (tableau III). Les patients étaient évalués toutes les 4 semaines, et leur traitement était systématiquement intensifié s ils ne répondaient pas aux critères de la Minimal Disease Activity (MDA). La MDA est définie par la réponse à 5 des 7 items suivants (2) : nombre d articulations douloureuses (NAD) 1 ; nombre d articulations gonflées (NAG) 1 ; index d activité et de sévérité du psoriasis 1 ou atteinte corporelle 3 ; EVA douleur patient 15 ; EVA globale patient 2 ; Health Assessment Questionnaire (HAQ),5 ; points enthésitiques douloureux 1. Les critères d inclusion étaient les suivants : patients avec un rhumatisme psoriasique diagnostiqué par le rhumatologue (pas de critères de classification particuliers), d évolution récente (< 24 mois), avec une maladie active (au moins 1 NAG, 1 NAD ou 1 enthésite). Les patients ayant déjà reçu un DMARD n étaient pas inclus dans l étude. Les caractéristiques des 26 patients inclus étaient les suivantes : âge moyen : 45 ans ; hommes : 54 % ; 73 % avec polyarthrite ; NAG médian : 5 ; NAD médian : 9 ; PASI médian : 2,5 ; CRP moyenne : 7 mg/l ; score radiographique moyen (score de Sharp modifié par Van der Heidje [vdh mtss]) : 8,5. La figure 5 résume les réponses ACR à 48 semaines, montrant une efficacité significativement supérieure de la stratégie intensive sur la prise en charge de routine. Ce résultat est obtenu au prix d une escalade rapide des paliers thérapeutiques. À 12 semaines, 43,4 % des patients du bras intensif sont déjà sous association de DMARD, versus 4,2 % dans le bras routine ; à 48 semaines, 37 % sont traités par biomédicaments, versus 7,6 % dans le groupe routine (figure 6). Tableau III. Bras de stratégies thérapeutiques dans l étude TICOPA chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique récent. Stratégie intensive (n = 11) Stratégie de routine (n = 15) 1. Méthotrexate de 15 à 25 mg/sem. 2. Combinaison méthotrexate + sulfasalazine 3. Méthotrexate + CyA (1 à 3 mg/ kg/ j) ou méthotrexate + léflunomide (1 à 2 mg/j) 4. 1 er anti-tnf 5. 2 e anti-tnf Pas de recommandation Traitement selon l habitude du rhumatologue traitant Suivi mensuel : Suivi trimestriel non codifié objectif = MDA (Minimal Disease Activity) Évaluation finale à S48 Critère principal : pourcentage de répondeurs ACR 2 Répondeurs ACR à S48 (%) Stratégie Stratégie intense intense Stratégie Stratégie routine routin 7 p =, ACR 2 (n = 172) p =,4 ACR 5 (n = 17) p =,2 ACR 7 (n = 172) Figure 5. Réponses ACR à 48 semaines dans l étude TICOPA comparant 2 stratégies thérapeutiques dans le rhumatisme psoriasique À 12 semaines À 48 semaines Pourcentage ,4 51,5 3 Stratégie intensive 4, , , ,3 14,7 1 6,5 Stratégie routine Stratégie intensive 7, ,4 14,1 Stratégie routine Biologiques Association de DMARD Léflunomide Sulfasalazine Méthotrexate Sans traitement Figure 6. Répartition des traitements prescrits dans les 2 bras stratégiques de l étude TICOPA, à 12 et 48 semaines. La Lettre du Rhumatologue N o janvier

5 À L ACR 213 On observe un nombre plus important d effets indésirables sévères dans le groupe stratégie intensive (25 versus 8), dont des infections sévères (3 versus 1) et des pathologies respiratoires et thoraciques, sans plus de précisions (4 versus ). L évolution radiographique est similaire dans les 2 groupes. Ce travail est la première étude de contrôle serré dans le rhumatisme psoriasique, avec cependant une stratégie d intensification différente de celle qu on aurait pu imaginer en France, en particulier concernant l asso ciation méthotrexate (MTX)- léflunomide (LEF), contre-indiquée dans l AMM. Ce type d association peut expliquer en particulier la moins bonne tolérance des traitements dans le bras intensif. Cette stratégie montre aussi qu on arrive plus rapidement à la prescription de biothérapies, quand bien même il y a eu avant prescription d une association de DMARD. Des biomédicaments inhibant la voie Th17 pour les spondyloarthrites L IL-23 est une cytokine pro-inflammatoire appartenant à la famille des IL-12. Elle est essentielle à la différenciation des lymphocytes Th17, un soustype de lymphocyte T impliqué dans les maladies inflammatoires chroniques comme les SpA, le psoriasis et la maladie de Crohn. IL-23 et Th17 sont un nouvel axe impliqué dans l activation immune et l inflammation chronique, via la différenciation et l activation des cellules Th17, et sont de fait devenus une cible thérapeutique d intérêt. Des biomédicaments inhibant l IL-23 et l IL-17 sont actuellement en cours de développement, et un certain nombre d essais thérapeutiques évaluant leur efficacité dans les SpA, en particulier le rhumatisme psoriasique, ont été présentés cette année. L ustékinumab, un inhibiteur de l IL-12 et de l IL-23 L ustékinumab dans le rhumatisme psoriasique : les résultats structuraux des études PSUMMIT 1 et 2 Les études PSUMMIT 1 et 2 sont multicentriques, en double insu et randomisées ; leur design est similaire. Elles ont évalué l efficacité de l ustékinumab (inhibiteur de la sous-unité p4 commune à l IL-23 et l IL-12) chez des patients avec rhumatisme psoriasique, soit naïfs d anti-tnf (PSUMMIT 1, n = 615), soit ayant pu être traités par anti-tnf (PSUMMIT 2, n = 312). Les patients étaient randomisés en 3 groupes de traitement : placebo et ustékinumab 45 et 9 mg, avec une dose de charge à S et S4, puis des injections tous les 3 mois. Une sortie prématurée ( early escape ) était possible à 16 semaines pour les patients dont la réponse était insuffisante, avec escalade d un niveau de bras thérapeutique (de placebo ustékinumab 45 mg ; d ustékinumab 45 mg 9 mg ; d ustékinumab 9 mg 9 mg). Les études se poursuivaient ensuite en ouvert, avec les patients du groupe placebo traités par ustékinumab 45 mg tous les 3 mois, après une dose de charge. Le schéma de la partie contrôlée randomisée versus placebo est résumé dans la figure 7. Les résultats cliniques de ces 2 études ont déjà été présentés, notamment au cours de l ACR 212. En revanche, les résultats structuraux, qui n avaient encore jamais été rapportés, l ont été lors d une session plénière cette année (Mc Innes, 1695). Les patients avaient eu des radiographies des mains et des pieds à S, S24 et S52. En regroupant les 2 études, la taille de l échantillon étudié était de 927 patients, taille suffisante pour pouvoir démontrer un effet structural. Leurs principales caractéristiques à l inclusion étaient les suivantes : = injection Randomisation UST 9 mg Ustékinumab 45 mg, S, S4 puis toutes les 12 semaines UST 9 mg Ustékinumab 9 mg, S, S4 puis toutes les 12 semaines UST 45 mg Placebo S, S4, S16, S2 ustékinumab 45 mg S24 et S28 Critère principal d évaluation : ACR 2 à S24 «Early escape» - S16 Semaines Sortie prématurée Figure 7. Design des études PSUMMIT 1 et La Lettre du Rhumatologue N o janvier 214

6 À L ACR 213 NAD moyen : 14 ; CRP moyenne : 18 mg/l ; vdh mtss moyen : 24 ; près de 5 % sous MTX (PSUMMIT 1 et 2) ; un peu plus de la moitié des patients de PSUMMIT 2 étaient en échec d un anti-tnf. La progression structurale était définie par la différence du vdh mtss entre le début et la fin de l étude. La figure 8 rapporte les probabilités cumulées de progression structurale dans les 3 bras de traitement et montre un effet structural de l ustékinumab, quelle que soit la posologie, supérieur à celui observé avec le placebo. Les résultats de l extension en ouvert confirment la poursuite de l effet structural de ce traitement. L ustékinumab est le premier biomédicament, après les anti-tnf, à démontrer une efficacité clinique et structurale dans le rhumatisme psoriasique. Il vient d ailleurs d obtenir l AMM dans cette indication. Variation du vdh mtss SDC = 2, % Placebo (n = 31) Ustékinumab 45 mg (n = 38) Ustékinumab 9 mg (n = 39) SDC : Smallest Detectable Change. Figure 8. Résultats structuraux des études PSUMMIT 1 et 2 poolées. La sous-analyse des résultats structuraux par étude ne montre pas de différence entre les patients antérieurement traités par anti-tnf et les patients naïfs, mais la taille de l échantillon (n = 312) ne permet probablement pas de montrer une telle différence. L ustékinumab dans la spondylarthrite ankylosante TOPAS est le premier essai évaluant l ustékinumab dans la SA. Il s agit d un essai ouvert de 28 semaines. Les 2 patients inclus répondaient aux critères de New York modifiés, et avaient eu une réponse inadéquate à au moins 2 AINS, ou présentaient une contreindication aux AINS. Les principales caractéristiques des patients inclus étaient les suivantes : âge moyen : 37 ans ; hommes : 75 % ; durée moyenne de la maladie : 13 ans ; B27+ : 9 % ; traitements concomitants : AINS, 85 % ; DMARD, % ; BASDAI moyen : 5,3 ; ASDAS moyen : 3, ; EVA globale moyenne : 6,3 ; CRP moyenne : 5,9 mg/l. Les patients ont reçu 3 injections d ustékinumab 9 mg s.c. à S, S4 et S16, et étaient évalués à S24 (critère principal : ASAS 4). Il faut noter que l ustékinumab a eu l AMM pour le traitement du psoriasis sévère et du rhumatisme psoriasique à 45 mg, avec le schéma suivant : S, S4 puis toutes les 12 semaines. La posologie de 9 mg, préconisée pour les patients de plus de 1 kg, est celle utilisée dans l étude que nous rapportons, chez des patients dont le poids n a pas été indiqué. La figure 9 résume les principaux résultats à S24, dont le critère principal avec 65 % de répondeurs ASAS 4. L étude de la cinétique de la réponse montre qu elle semble progressive, et le plateau d efficacité n est peut-être pas encore atteint à S24. 1 Réponse à S24 Cinétique de la réponse pendant les 24 semaines Patients (%) ASAS2 65 ASAS4 3 ASAS rémission partielle BASDAI 5 ASDAS maladie inactive p <,5 versus inclusion Inclusion S2 S4 S8 S12 S16 S24 BASDAI BASFI ASDAS Figure 9. Évaluation de l efficacité de l ustékinumab dans la SA à 24 semaines. La Lettre du Rhumatologue N o janvier

7 À L ACR 213 Concernant la tolérance, un seul effet indésirable sévère a été rapporté : l aggravation de la rachialgie de la SA. Il n y a pas eu d infection sévère, ni de cancer, ni de réaction au point d injection. Un essai contrôlé randomisé serait nécessaire pour confirmer les résultats encourageants de l étude TOPAS. Les inhibiteurs des IL-17 et de leurs récepteurs La famille des IL-17 et de leurs récepteurs n a été découverte que récemment. Les récepteurs de la famille des IL-17 ont une structure unique et transmettent un signal différent de celui des récepteurs des autres cytokines habituellement impliquées dans l immunité adaptative. En effet, les cytokines impliquées dans la réponse Th1 et Th2 stimulent la voie des Janus kinases (JAK)-STAT, alors que le signal médié par les cytokines de la famille des IL-17R passe par une voie distincte qui dépend d ACT1 (ou de CIKS), menant à l activation de médiateurs comme le NF-κB. Du fait de ces propriétés originales du signal de l IL-17, les cellules Th17 seraient un pont entre l immunité adaptative et l immunité innée. Jusqu à présent, 6 cytokines de la famille IL-17 (IL-17A/ IL-17F) et 5 récepteurs IL-17R (IL-17RA/ IL-17RE) ont été identifiés. Le schéma de la figure 1 montre chaque ligand et le signal supposément induit, ainsi que la complexité des différents récepteurs. L IL-17RA fixe l IL-17A et l IL-17F, et s associe à l IL-17RC pour pouvoir induire la réponse à ces cytokines. Ce point est important pour comprendre les différentes pistes thérapeutiques explorées. Le récepteur de l IL-17 contient un nombre encore indéterminé de sous-unités IL-17RA et IL-17RC, mais il semble qu il serait au moins trimérique, comme IL-17F IL-17A IL-17A IL-17F IL-17E IL-17B IL-17C IL-17D Ligand inconnu Ligand inconnu FN1 FN2 IL-17A SEFIR TILL CBAD IL-17RC IL-17RA IL-17RB IL-17RB IL-17RE IL-17RA Récepteur inconnu IL-17RD IL-17RD IL-17RA Figure 1. Famille de l IL-17 et des récepteurs IL-17R. Ac spécifique anti-il-17a IL-17A Ac spécifique anti-il-17ra Ac spécifique anti-il-17f IL-17F Ac spécifique anti-il-17rc Protéine de fusion IL-17RA-Fc Souris seulement Fragment Fc d IgG FN2 FN1 Région extracellulaire de l IL-17RA Protéine de fusion IL-17RC-Fc Humains seulement Peptides PLAD solubles anti-il-17ra Figure 11. Principe des stratégies thérapeutiques anti-il La Lettre du Rhumatologue N o janvier 214

8 À L ACR 213 l indique la figure. IL-17A et IL-17F se fixent sur ces sous-unités. L IL-17A a une plus grande affinité pour l IL-17RA que pour l IL-17RC, alors que l IL-17F a une plus grande affinité pour l IL-17RC que pour l IL-17RA. Différentes stratégies anticytokiniques sont développées (figure 11) : des anticorps spécifiques contre chaque ligand, ce qui est l approche la plus directe ; des récepteurs solubles des différentes sousunités sont aussi développés ; enfin, des peptides solubles (contenant PLAD) qui empêcheraient l assemblage du récepteur sont une autre voie possible de développement thérapeutique. Le brodalumab dans le rhumatisme psoriasique Le brodalumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG2 ciblant le récepteur de l IL17-RA. Il bloque le signal IL-17A, IL-17F, IL-17A/F et IL- 25. Son efficacité a été évaluée dans une étude de phase II, contrôlée, en double insu, de 12 semaines chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique (Genovese, 817). Les patients ont été randomisés en 3 groupes : brodalumab 14 mg s.c./2 semaines, brodalumab 28 mg s.c./2 semaines et placebo s.c./2 semaines (plus 1 injection à S1 [intensification]). La poursuite du traitement par DMARD conventionnel, MTX ( 25 mg/sem.) ou LEF, était autorisée à dose stable, ainsi que les AINS. Le traitement de patients par anti-tnf avec un arrêt de plus de 2 mois ou par anti-il-12/il-23 (ustékinumab) avec un arrêt depuis plus de 3 mois était également autorisé. Cent soixante-huit patients atteints répondant aux critères CASPAR, actifs (au moins 3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses), naïfs de biothérapie (49 %) ou en échec d une biothérapie (51 %) ont été inclus. Leurs principales caractéristiques étaient les suivantes : femmes : 64 % ; FR négatif : 92 % ; âge moyen : 52 ans ; durée moyenne d évolution de la maladie : 8,7 ans ; NAG moyen : 13 ; NAD moyen : 24 ; DAS28 moyen : 5,5. Les résultats du critère principal à 12 semaines ont déjà été présentés à l EULAR 213 (figure 12). L étude se prolongeait ensuite en ouvert pendant 1 an avec une posologie de 28 mg/2 semaines de brodalumab pour tous les patients. Les résultats de cette phase ouverte sont présentés sur la figure 13, avec 64,4 % de répondeurs ACR 2 dans le groupe Figure 12. Taux de réponse ACR 2 à la fin (S12) de l étude contrôlée versus placebo évaluant l efficacité du brodalumab dans le rhumatisme psoriasique. ACR 2 DAS28 Répondeurs (%) Tous les patients à brodalumab 28 mg ,4 51,1 43,5 Variation moyenne du DAS28 entre S et S24,2, -,2 -,4 -,6 -,8-1, -1,2-1,4-1,6-1,8 Tous les patients à brodalumab 28 mg ,89-1,35-1,53 Semaines Placebo (n = 55) Brodalumab 14 mg (n = 57) Brodalumab 28 mg (n = 56) Figure 13. Réponse ACR 2 et DAS28 après switch de tous les patients sous brodalumab 28 mg/2 semaines. La Lettre du Rhumatologue N o janvier

9 À L ACR 213 Tableau IV. Schéma thérapeutique et nombre de patients de l étude FIXTURE. Bras de traitement n Patients avec rhumatisme psoriasique associé (n) Phase d induction (S-S12) Sécukinumab 3 mg injection à S, S1, S2, S3, S4, S8, S12 Sécukinumab 15 mg Phase de maintien (S12-S52) 1 injection toutes les 4 semaines Étanercept 5 mg injections/sem. 1 injection/sem. Placebo Randomisation entre sécukinumab 15 et 3 mg Total Variation par rapport à l inclusion,1,,1,2,3,4,5,6,7,8 p <,5 de patients traités pendant 24 semaines par brodalumab 28 mg. Le niveau de réponse était similaire chez les patients déjà traités par anti-tnf et les autres. Le sécukinumab dans le rhumatisme psoriasique Le sécukinumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant sélectivement l IL-17A. L étude FIXTURE est une étude de phase III contrôlée, randomisée, en double insu, comparant sécukinumab (15 et 3 mg), étanercept et placebo chez 1 36 patients atteints de psoriasis cutané (Gottlieb, L7). Parmi eux, 192 présentaient des signes articulaires et répondaient aux critères CASPAR concernant le rhumatisme psoriasique. Les caractéristiques principales de ces 192 patients étaient les suivantes : âge moyen : 47 ans ; hommes : 55 % ; poids moyen : 87 kg ; HAQ-DI moyen (-3) :,6 ; exposition antérieure à un traitement de fond synthétique : 66 % ; exposition antérieure à un biomédicament : 19 %. HAQ-DI Sécukinumab 15 mg (n = 42) Sécukinumab 3 mg (n = 45) Semaines Étanercept (n = 36) Placebo (n = 39) Figure 14. Réponse HAQ dans l étude FIXTURE, comparant sécukinumab, étanercept et placebo. Les patients avaient été randomisés en 4 bras thérapeutiques, avec une phase d induction pendant 12 semaines puis une phase de maintien jusqu à S52 (tableau IV). Le critère principal était le taux de répondeurs PASI 75 à S12. Sur l ensemble de la population psoriasique (n = 1 36), les taux de répondeurs étaient de 67 % pour le sécukinumab 15 mg, de 77 % pour le sécukinumab 3 mg, de 44 % pour l étanercept et de 5 % pour le placebo (p <,1 pour les 2 posologies de sécukinumab versus étanercept et placebo). Ces taux de réponse ont perduré pendant les 52 semaines de maintien thérapeutique. Les résultats fonctionnels sur la population qui présentait un rhumatisme psoriaque associé sont rapportés sur la figure 14, avec une différence significative avec le placebo. Il n y avait pas de différence significative entre le sécukinumab et l étanercept. Les données de tolérance sont rassurantes : pas de décès, pas d infection grave, pas de cancer sur l ensemble de la population traitée pendant 52 semaines. Les pourcentages d effets indésirables sévères rapportés étaient de 5,8, 5,1, 6,2 et 2,1 % dans les groupes sécukinumab 3 mg, 15 mg, étanercept et placebo, respectivement. Cette étude montre une efficacité majeure du sécukinumab dans le psoriasis, et ce traitement pourrait être une piste prometteuse pour le traitement du rhumatisme psoriasique. Le CT-P13 : un biosimilaire de l infliximab dans la spondylarthrite ankylosante L étude PLANETAS (Programme evaluating the Autoimmune disease investigational drug ct-p13 in AS patients) a comparé pendant 54 semaines l efficacité du CT-P13, biosimilaire de l infliximab, avec l infliximab lui-même, à la posologie de 5 mg/ kg/ 8 semaines chez des patients atteints de SA. Le CT-P13 est un anticorps IgG1 chimérique biosimilaire à l infliximab, produit dans le même type de cellules et dont les propriétés pharmacocinétiques sont similaires. L étude PLANETAS est divisée en 2 phases : la phase I est un essai contrôlé randomisé comparant CT-P13 et infliximab dans des SA actives pendant 54 semaines, dont les résultats, montrant une efficacité et une tolérance similaires des 2 produits, viennent d être publiés (3). La phase II est un essai ouvert avec switch de l infliximab pour le CT-P13 et suivi des patients désormais tous traités par le biosimilaire jusqu à S12. Les caractéristiques des 174 patients inclus dans la deuxième phase de l étude étaient les suivantes : âge médian : 38 ans ; hommes : 82 % ; IMC médian : 25,5 kg/m 2 ; ASDAS moyen : 3,85 ; BASDAI 8 : 23 %. 32 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 214

10 À L ACR Groupe maintien 1 Groupe switch Réponse ASAS 4 (%) ,9 61,5 66,1 55, 38,9 36,8 AdAb - AdAb + S54 S78 S ,2 58,1 6, 41,7 45,8 33,3 S54 S78 S12 AdAb - AdAb + Figure 15. Réponse ASAS 4 en fonction du groupe de traitement et du statut AdAb. L intérêt de cette deuxième partie de l étude était double. Elle permettait de voir, d une part, si la réponse ASAS n était pas modifiée lorsqu on passe de l infliximab à son biosimilaire, et, d autre part, si la tolérance est similaire après le switch, en particulier en fonction de la production d AdAb (Antidrug Antibody). Les résultats ne montrent pas de différence statistiquement significative entre les 2 groupes : 8,7 % de répondeurs ASAS 2 dans le groupe maintien versus 76,9 % dans le groupe switch. Les 84 patients du groupe switch avaient plus d AdAb à 12 semaines que les patients toujours sous CT-P13 (3,7 versus 25, %). Les réponses ASAS 4, en fonction des groupes et de la présence d AdAb, sont présentées dans la figure 15. Il n y avait pas plus de réactions à la perfusion en cas de switch. Des effets indésirables sévères étaient rapportés dans 3,3 et 6, % des cas dans les groupes maintien et switch, respectivement. La tolérance du biosimilaire de l inflixi mab semble rassurante dans la SA, même après switch entre la molécule originale et le biosimilaire. Aprémilast dans le rhumatisme psoriasique : la quatrième étude PALACE Toutes les études PALACE ont un design similaire, comparant 2 posologies différentes d aprémilast (2 et 3 mg 2/j) à un placebo dans le rhumatisme psoriasique, avec une phase en double insu de 24 semaines et une extension en ouvert jusqu à 52 semaines. Les études PALACE I et II ont montré une efficacité de l aprémilast supérieure à celle du placebo chez des patients avec maladie active en échec aux DMARD ( 3) et potentiellement à un anti-tnf. L étude PALACE III a montré l efficacité du produit sur le rhumatisme et le psoriasis cutané actif. La quatrième édition de PALACE s est intéressée aux rhumatismes psoriasiques actifs et naïfs de DMARD et de biomédicaments. Les caractéristiques des 527 patients randomisés dans les 3 groupes de traitement étaient les suivantes : âge moyen : 49 ans ; femmes : 52 % ; IMC moyen : 29,4 kg/m 2 ; durée moyenne de la maladie : 3,4 ans ; DAS28 CRP moyenne : 4,6 mg/l. Les traitements par AINS, antalgiques et corticoïdes ( 1 mg/j) étaient autorisés pendant l étude, à posologie stable. Environ 7 % des patients prenaient une corticothérapie, avec une posologie moyenne de 7 mg/j. Les taux de réponse ACR 2 à 16 semaines (critère principal), en intention de traiter, étaient de 15,9, 28,6 et 31,3 % dans les groupes placebo et aprémilast 2 et 3 mg, respectivement (p <,5 pour les 2 groupes aprémilast par rapport au placebo). En termes de tolérance, les pourcentages d effets indésirables sévères à S24 étaient de 1,1, 2,3 et 3,4 % dans les bras aprémilast 3 mg, 2 mg et placebo, respectivement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les nausées (9 à 16 %), les diarrhées (7 à 12 %) et les céphalées (3 à 9 %), avec un effet dose-dépendant. L efficacité de l aprémilast semble modeste chez les patients atteints de rhumatismes psoriasiques naïfs de DMARD, même si elle est significativement supérieure à celle du placebo. Références bibliographiques 1. Smolen JS et al. Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 213 Jun 8. [Epub ahead of print] 2. Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment. Ann Rheum Dis 21;69(1): Park W, Hrycaj P, Jeka S et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 213;72(1): L auteur n a pas précisé ses éventuels liens d intérêts. La Lettre du Rhumatologue N o janvier