Maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH

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1 Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2012 ; 24, n o 7 : Maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH Franck Boccara CHU Saint-Antoine, service de cardiologie, 184, rue du faubourg Saint-Antoine, Paris cedex 12, France ; Inserm UMR_938, Université Pierre et Marie Curie, Paris, France <franck.boccara@sat.aphp.fr> Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 03/11/2017. doi: /stv Tirés à part : F. Boccara Résumé. Les complications coronaires sont devenues la première cause de complication cardiovasculaire chez les patients infectés par le VIH dans les pays ayant au traitement antirétroviral. Il s agit de la 4 e cause de décès chez ces patients. Le plus souvent, l infarctus du myocarde survient chez des sujets jeunes de moins de 50 ans fumeurs et dyslipidémiques. L impact des facteurs de risque traditionnel est reconnu, en particulier le tabagisme important. D autres facteurs sont associés à ce risque accru par rapport à la population générale du même âge. L inflammation chronique, l activation immune, l anomalie de répartition des graisses et le rôle des antirétroviraux ont été mis en avant dans le processus d athérosclérose de ces patients. La prise en charge de ces complications est identique à la population avec une attention importante aux interactions médicamenteuses entre antirétroviraux et drogues cardiologiques en particulier statine. La prévention primaire doit maintenant devenir un réflexe de prise en charge de la part des médecins prenant en charge ces patients en identifiant ceux à haut risque. Mots clés : maladie coronaire, prévention primaire, VIH Abstract Coronary artery disease in HIV-infected patients Coronary artery disease (CAD) has become the principal cardiovascular complication in HIV-infected patients in countries with access to antiretrovirals. It is the 4th cause of death in this specific population in France. Usually, HIV-infected patients with acute myocardial infarction are young (less than 50 years old), smokers and have a dyslipidaemia. The impact of traditional risk factors is well known, particularly that of tobacco consumption. Emergent factors such as chronic inflammation, immune activation, lipodystrophy and antiretroviral therapy have also been associated with increased atherosclerosis and myocardial infarction. The international guidelines and recommendations for the treatment and prevention of CAD are applicable in the specific HIV population and particular attention must be paid to the interactions between antiretrovirals and cardiac drugs, especially statins. Primary prevention of cardiovascular disease should now be a routine procedure for physicians involved in HIV care by indentifying HIV-infected patients at high risk. Key words: coronary artery disease, HIV, primary prevention Pour citer cet article : Boccara F. Maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH. Sang Thrombose Vaisseaux 2012 ; 24 (7) : doi: /stv

2 Depuis l avènement d antirétroviraux hautement efficaces au milieu des années 1990, la morbimortalité des patients infectés par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) a diminué de façon spectaculaire dans les pays industrialisés. Cette infection aiguë potentiellement mortelle devenant ainsi une maladie chronique sous antirétroviraux. Dans le même temps, des complications métaboliques secondaires à ce même traitement, mais également probablement à l infection chronique même contrôlée, sont apparues, favorisant l apparition d événements cardiovasculaires en particulier coronariens aigus. La physiopathologie de cette athérosclérose coronaire apparaissant chez des sujets jeunes (le plus souvent avant 50 ans) est encore mal élucidée. C est ainsi que dans les pays ayant accès au traitement antirétroviral, nous sommes passés de complications cardiovasculaires liées à l état d immunodépression (myocardite, péricardite de pronostic sombre) qui ont quasi disparues, à des complications liées, au moins en partie, aux troubles métaboliques en particulier glucido-lipidiques favorisant l athérosclérose et les événements coronaires aigus. Nous décrirons dans cette revue les différents aspects de la maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH, la prévalence, la physiopathologie, le diagnostic et la prise en charge. Épidémiologie Actuellement, quarante millions de personnes dans le monde sont infectées par le VIH dont 2/3 en Afrique subsaharienne. Le traitement antirétroviral comporte habituellement 3 drogues : 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) associé soit à un inhibiteur de protéase (IP) soit à un inhibiteur non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). En France, le nombre de sujets infectés est estimé à environ et les complications cardiovasculaires sont devenues la 4 e cause de décès des patients infectés par le VIH, après les causes sida et infectieuses, carcinologiques et hépatiques [1]. On note que les causes de décès des sujets infectés par le VIH et immunocompétent rejoint celles de la population générale (cancer et maladies cardiovasculaires) mais surviennent plus «précocement» (en moyenne avant 50 ans pour l infarctus du myocarde). Cette précocité apparente ne doit pas faire oublier que la moyenne d âge des cohortes de patients infectés par le VIH est nettement inférieure à la population générale. La population infectée par le VIH est plus à risque de présenter un IDM que la population générale (risque multiplié par 2 environ) [2, 3], et présente un sur-risque cardiovasculaire lié à plusieurs facteurs. Des études ont montré que le risque cardiovasculaire prédit des sujets infectés par le VIH et sous antirétroviraux mesuré par une équation de risque est plus élevé que la population générale du même âge [4, 5] Il existe environ deux fois plus de sujets infectés par le VIH à haut risque cardiovasculaire (risque 20 %) de présenter un IDM que dans la population générale. De façon concomitante, il a bien été démontré que quelle que soit la classe d âge et en particulier dans la population jeune < à40ans l incidence de l IDM est environ deux fois plus élevée dans la population infectée par le VIH par rapport à la population générale [2, 3]. Physiopathologie Comment peut-on expliquer ce surrisque «épidémiologique»? Tout d abord, il est certain que le poids des facteurs de risque dits traditionnels est majeur dans cette population. En particulier, le tabagisme et la dyslipidémie sont sur-représentés avec une prévalence au-delà de 30 % et 50 %, respectivement [6]. D autre part, l utilisation de drogues illicites et en particulier de cocaïne ne doit pas être sous-estimée car plus fréquent que dans la population générale [7]. Le diabète est plus fréquent : environ 8%dela population infectée en France [8, 9]. Enfin, un syndrome de lipodystrophie (anomalie de répartition des graisses) a été décrit chez les sujets infectés par le VIH et sous antirétroviraux [10]. Sa physiopathologie reste complexe et mal élucidée faisant intervenir le virus, les antirétroviraux, l environnement et des facteurs génétiques [11]. Son incidence tend à diminuer avec les nouveaux antirétroviraux ayant un impact faible sur le tissu adipeux. En effet, ce syndrome est lié à une anomalie du tissu adipeux viscérale et sous-cutanée pouvant participer comme dans le syndrome métabolique de la population générale à un surrisque cardiovasculaire (risque accru d IDM) et métabolique (risque accru de diabète). Le rôle direct du syndrome de lipodystrophie dans le surrisque d IDM reste à démontrer mais les complications métaboliques fréquemment associées (dyslipidémie, insulino-résistance et inflammation) plaident en faveur d un facteur favorisant le développement de l athérosclérose [9]. D autres facteurs favorisant le processus athéroscléreux et athérothrombotique ont été identifiés. Ainsi, la présence d une dysfonction endothéliale directement liée au traitement antirétroviral, à l infection et à l inflammation chronique ainsi que les troubles de l hémostase favorisent, en synergie avec les autres facteurs de risque, la survenue d événements cardiovasculaires (figure 1) [12]. Enfin, l impact de la réactivité immune résiduelle et des modifications du microbiote intestinal pourraient intervenir dans le processus d athérosclérose [13]. 320 STV, vol. 24, n o 7, septembre 2012

3 Traitement antirétroviral VIH lui-même Dyslipidémie ( HDLc, LDL-c, VLDL, TG) Insulino-résistance Diminution adiponectine Hyperactivité système rénine angiotensine Toxicité mitochondriale Stress oxydant activé Dysfonction endothéliale HDLc Activation du facteur tissulaire et fact. coagulation Hyperactivité immune (lymphocyte T, chimiokines) Hyperactivité inflammatoire (TNFα, IL6) Rôle des co-infections? : virus hépatites B et C Rôle de la translocation microbienne intestinale Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 03/11/2017. Impact de l anomalie de répartition des graisses (lipodystrophie) Risque d infarctus du myocarde Facteurs de risque classiques Tabagisme, drogues illicites, diabète, HTA Figure 1. Hypothèses physiopathologiques du risque accru d infarctus du myocarde chez le patient infecté par le VIH sous antirétroviraux. Qu en est-il de l impact du traitement antirétroviral sur le risque d IDM? Toutes les études s accordent à montrer que le traitement antirétroviral et plus précisément la durée d exposition aux IP favorisent le risque d IDM, en partie mais pas seulement du fait de la dyslipidémie qu ils induisent [14-16]. L étude DAD montre que toute année d exposition aux IP augmente le risque d IDM de 16 % [RR = 1,16 ; IC 95 % (1,10-1,23]) après ajustement pour les facteurs de risque traditionnels [14]. Si l on ajuste sur les paramètres lipidiques, ce risque diminue à 10 % par année supplémentaire mais reste significatif [RR = 1,10 ; IC 95 % (1,04-1,18]) soulignant l impact direct du traitement par IP. Plus récemment, la didanosine et l abacavir (2 INTI) ont été mis en cause de façon rétrospective dans le surrisque d IDM alors même que l abacavir n entraîne pas de dyslipidémie [17, 18]. À partir de la base française de sujets infectés par le VIH, nous n avons pas retrouvé les mêmes résultats concernant l impact de l abacavir [19]. En effet, lorsque nous retirons de l analyse les sujets toxicomanes (héroïnomanes ou cocaïnomanes), nous ne retrouvons pas d association entre l abacavir et le risque d IDM, soulignant là encore le rôle des drogues illicites dans la survenue des IDM et les biais des études de cohorte ne prenant pas en compte tous les facteurs confondants. Enfin, l étude SMART [20] nous apporte un argument pour le rôle du virus lui-même ou plutôt de l immunité dans le risque d IDM. Cette étude comparait deux attitudes thérapeutiques chez le sujet infecté par le VIH sous antirétroviraux : soit un traitement antirétroviral continu ayant comme objectif une charge virale indétectable soit un traitement discontinu. Elle a été arrêtée précocement en raison d un plus grand nombre significatif d événements cardiovasculaires (ischémiques et autres), rénaux et hépatiques dans le groupe traitement discontinu, soulignant le rôle probable de l infection chronique et/ou du déficit immunitaire dans la genèse des événements athérothrombotiques. L identification relativement récente d un «surrisque» cardiovasculaire probablement lié à la conjugaison de divers facteurs de risque dont le tabagisme et les troubles métaboliques (glucido-lipidiques) dans une population «vieillissante» fait craindre une augmentation de l incidence des événements cardiovasculaires, en particulier coronaire aigu, chez les patients infectés par le VIH dans les années à venir. Il est donc indispensable que le risque cardiovasculaire de chaque patient soit évalué avant l initiation et pendant la durée du traitement antirétroviral comme au cours de toute maladie chronique de type inflammatoire. STV, vol. 24, n o 7, septembre

4 Diagnostic Le plus souvent le sujet infecté par le VIH entre dans la maladie coronaire par un syndrome coronaire aigu (SCA) et en particulier par un IDM ST+ [21-27]. C est le mode d entrée classique d un sujet jeune dans la maladie coronaire soulignant le rôle majeur de la rupture de plaque et des phénomènes athérothrombotique dans cette population. Plus rarement, la maladie coronaire est découverte à l occasion d un angor stable mais la population infecté par le VIH vieillit (environ 40 % ont plus de 50 ans) et ce diagnostic ne doit pas être sous-estimé en particulier chez ceux qui cumulent les facteurs de risque. Enfin, la prévalence de l ischémie silencieuse (IS) dans cette population a été peu étudiée. Atteinte coronaire et pronostic Dans les différentes études [22, 24-26] évaluant le pronostic de la maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH, on note que ces patients avaient le plus souvent moins de 50 ans, une durée d infection et de traitement importante (> à 8 ans) associée à un tabagisme important et une dyslipidémie induite par les antirétroviraux. En ce qui concerne l atteinte coronaire, peu d études ont comparé l aspect angiographique au cours des syndromes coronariens aigus entre patients infectés et non-infectés par le VIH [22, 25, 26]. Il semble dans ces séries à faible effectif (20 à 50 patients) que l atteinte en termes de nombre de vaisseaux atteints, d extension et de sévérité de la maladie coronarienne soit identique dans les deux populations, avec une prévalence plus importante de l atteinte monotronculaire, ce qui est habituel chez les patients de moins de 45 ans présentant un IDM. Matetzky et al. [26] ont montré qu il existait après un IDM, plus de risque de récidive ischémique ou de resténose coronaire clinique chez le patient infecté par le VIH que chez le non-vih. De la même manière, en cas d angioplastie sans stent, Hsue et al. [25] ont montré que la resténose clinique était plus fréquente chez le sujet infecté. Dans cette étude dont l effectif était faible, cette différence disparaissait après implantation d un stent. Notre groupe a montré, dans une 1 re étude rétrospective, qu après angioplastie coronaire pour angor stable ou syndrome coronaire aiguë, le taux d événements cardiovasculaires était identique entre patients infectés par le VIH et les sujets contrôles après un suivi de 20 mois [22]. Dans une étude prospective longitudinale intitulée PACS (Prognosis of Acute Coronary Syndrome in HIV-infected patients) réalisée en France, nous montrons après un an de suivi que les patients infectés par le VIH présentent plus de récidive de SCA et de revascularisation coronaire urgente par angioplastie que les sujets non-vih [21]. Dans le même temps, le taux de resténose coronaire clinique n était pas plus important dans les deux groupes soulignant un processus athérothrombotique accéléré chez les patients infectés par le VIH en dehors du problème de resténose. Enfin, l utilisation de stent actif reste discutée, en effet, aucune étude n a pu montrer un surrisque de thrombose aiguë ou tardive dans cette population. Il semble conseillé chez des patients présentant des pathologies concomitantes et en particulier oncologique de ne pas utiliser ce type de stent en raison du risque hémorragique liée à la prise prolongée d une double antiagrégation plaquettaire et du risque de thrombose de stent à l arrêt inopiné. Prise en charge Il existe des recommandations spécifiques nord-américaine [28], européenne [29] et française [30] pour la prévention primaire de la maladie coronaire dans la population infectée par le VIH. Celles-ci ne sont pas très différentes de la population générale. Elles insistent sur le surrisque des sujets infectés avec pour les recommandations françaises Tableau 1. Recommandations pour la prise en charge du chez le patient infecté par le VIH [30] Niveau du risque Patient à risque intermédiaire Patient à haut risque Facteur de risque (FDR) Sans aucun autre FDR Avec 1 autre FDR > 2 autres FDR avec antécédents cardiovasculaires avérés ou diabète de type 2 à haut risque Objectif de LDL-c à atteindre < 1,9 g/l (< 4,9 mmol/l) < 1,6 g/l (< 4,1 mmol/l) < 1,3 g/l (< 3,4 mmol/l) < 1,0 g/l (< 2,6 mmol/l) 322 STV, vol. 24, n o 7, septembre 2012

5 Tableau 2. Interactions hypolipémiants et antirétroviraux Hypolipémiants Statines Atorvastatine Interactions avec IP Oui, mais peut être utilisée à faible dose Autres interactions avec antirétroviraux Efavirenz diminue l activité Simvastatine Oui, CI absolue Efavirenz diminue l activité Fluvastatine Non ND Pravastatine Non Précaution d emploi avec le darunavir car risque augmentation ASC Efavirenz diminue l activité Rosuvastatine Non ND Fibrates Fénofibrate Non ND Bézafibrate Non ND Gemfibrozil Non ND Ezétimibe Non ND Acide nicotinique Non ND ND : non documenté, IP : inhibiteur de protéase, ASC : aire sous la courbe l affirmation du rôle indépendant du virus dans le risque d IDM et donc celui-ci est considéré comme un facteur de risque indépendant. C est ainsi que tout sujet infecté par le VIH est considéré comme un sujet avec déjà un facteur de risque et donc avec comme objectif un LDL-c à moins de 1,9 g/l (tableau 1). D autre part, ces recommandations soulignent le risque d interaction médicamenteuse avec les IP. En ce qui concerne le traitement de la dyslipidémie, une attention particulière doit être réalisée chez les patients infectés par le VIH car plusieurs statines sont contre-indiquées en raison de l interaction avec le cytochrome P-450 3A4 et le traitement par IP (tableau 2). En effet, certaines statines (simvastatine et atorvastatine) voient leur taux plasmatique augmenté avec un risque accru de rhabdomyolyse. Il est donc actuellement conseillé de traiter une dyslipidémie chez les patients infectés par le VIH par la pravastatine, la fluvastatine, l atorvastatine à faible dose ou la rosuvastatine. Un essai comparatif (rosuvastatine 10 mg/j versus pravastatine 40 mg/j) réalisée en France a montré une supériorité biologique quasiment double de la rosuvastatine sur la baisse du LDL-c chez le sujet VIH sous IP incluant le ritonavir [31]. L atorvastatine peut être utilisée à sa dose la plus faible de 10 mg/j avec précaution (dosage de CPK rapproché). L ézétimibe peut être associé à une statine en cas d échec d atteinte des objectifs sous statine ou de mauvaise tolérance d une dose croissante de statine. Son efficacité et sa bonne tolérance a été démontré dans cette population [32, 33]. La place des fibrates reste entière en cas d hypertriglycéridémie menaçante pour diminuer le risque de pancréatite aiguë. Il est nécessaire de proposer le sevrage tabagique car l association avec les IP semble être un cocktail explosif d autant plus que s y associe une dyslipidémie. Conclusion La population infectée par le VIH est plus à risque de présenter un IDM que la population générale en raison de facteurs de risque vasculaire prépondérants mais aussi en raison de l infection chronique par le VIH, la réactivité immune, les antirétroviraux et les complications métaboliques secondaires à ces mêmes traitements. La prise en charge du syndrome coronaire aigu est la même que dans la population générale avec semble-t-il un risque de récidive ischémique aiguë plus important. Une collaboration étroite avec le médecin prenant en charge le patient infecté par le VIH et le cardiologue doit être menée pour diminuer ce surrisque cardiovasculaire tant en prévention primaire que secondaire. Conflits d intérêts : aucun Références 1. Lewden C, May T, Rosenthal E, et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005 : The Mortalite 2000 and 2005 surveys (ANRS EN19 and Mortavic). J Acquir Immune Defic Syndr 2008 ; 48 : Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92 : STV, vol. 24, n o 7, septembre

6 3. Lang S, Mary-Krause M, Cotte L, et al. Increased risk of myocardial infarction in HIV-infected patients in France, relative to the general population. AIDS 2010 ; 24 : Neumann T, Woiwod T, Neumann A, et al. Cardiovascular risk factors and probability for cardiovascular events in HIV-infected patients - part III : age differences. Eur J Med Res 2004;9: Kaplan RC, Kingsley LA, Sharrett AR, et al. Ten-year predicted coronary heart disease risk in HIV-infected men and women. Clin Infect Dis 2007 ; 45 : Friis-Moller N, Weber R, Reiss P, et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS 2003 ; 17 : Meng Q, Lima JA, Lai H, et al. Coronary artery calcification, atherogenic lipid changes, and increased erythrocyte volume in black injection drug users infected with human immunodeficiency virus-1 treated with protease inhibitors. Am Heart J 2002 ; 144 : Capeau J. 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