Traitement des CBNPC de stade IV Analyse de la littérature. Armelle Lavolé Hôpital Tenon DES 2010

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1 Traitement des CBNPC de stade IV Analyse de la littérature Armelle Lavolé Hôpital Tenon DES

2 Chimiothérapie de première ligne Bénéfice / BSC? A base de platine? Carboplatine ou cisplatine? Quelle association? Chimiothérapie de deuxième ligne Chimiothérapie et restriction histologique Chimiothérapie de maintenance Chimiothérapie et anti angiogéniques TKI Chimiothérapie dans des populations particulières: - Sujets âgés

3 La plupart des essais de phase III: patients sélectionnés= <70 ans, PS: 0 ou 1 3

4 Méta-analyse NSCLC collaborative group de 16 études randomisées BSC + CT / BSC seul, n=2714 patients (JCO 2008) 4

5 Méta-analyse, n=6504, D addario, JCO 2005; OR=1.21 ( ) p= en faveur du platine 5

6 Carboplatine ou cisplatine? Méta-analyse n=2968, Ardizzoni, JNCI 2007; Effet sur la réponse carboplatine cisplatine

7 Méta-analyse n=2968, Ardizzoni, JNCI 2007; Effet sur la survie carboplatine cisplatine 7

8 médiane % 1 an cispl 9,1 37 carbo 8,4 34 Ardizzoni, JNCI

9 Quelle association? N RO Médiane survie Survie 1 an SWOG 9509 Cisplatine-vinorelbine % 8 mois 36% Carboplatine-paclitaxel % 8 mois 38% ECOG 1594 Cisplatine-paclitaxel % 7,8 mois 31% Cisplatine-gemcitabine % 8,1 mois 36% Cisplatine-docétaxel % 7,4 mois 31% Carboplatine-paclitaxel % 8,1 mois 34% ILCP Cisplatine-vinorelbine % 9,5 mois 37% Cisplatine-gemcitabine % 9,8 mois 37% Carboplatine-paclitaxel % 9,9 mois 43% N RO (%) médiane Survie à 1 an Fossella JCO 2003 Cisplatine -docetaxel Carboplatine -paclitaxel Cisplatine -vinorelbine ,3 9,4 10,1 46% 38% 41% p= Kelly, JCO 2001; Schiller NEJM 2002; Scagliotti JCO 2002

10 Chimiothérapie de seconde ligne Docétaxel vs soins de confort 204 CBNPC, en progression après au moins 1 ligne à base de platine Randomisation docétaxel vs BSC RO médiane p Docétaxel 6% 9 < 0.05 BSC 4,6 Shepherd Lung Cancer 2004

11 Docétaxel vs Pémétrexed N RO médiane % 1 an Docétaxel 288 8,8 8,8 30 Pémétrexed 283 9,1 9,1 30 Alopécie Neutropénie 3-4 Neutropénie fébrile Docétaxel 38% 40% 13% Pémétrexed 6% 5% 2% Hanna, JCO 2004 Efficacité identique mais toxicité à la faveur du pémétrexed 11

12 Chimiothérapie et restriction histologique: 2008 Phase III n=1725 pts 1 ère ligne Stratifiés: Stade PS Sexe Histologie Métastase cérébrale Cisplatine 75 mg/m2 + pemetrexed 500 mg/m2 Cisplatine 75 mg/m2 + gemcitabine 1250 mg/m2 Objectif principal: survie globale Etude de non infériorité de la SG Analyse de sous groupe prévue Scagliotti G et al., J Clin Oncol 26: ,

13 Probabilité de survie sans événement Probabilité de survie sans événement 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 Survie globale Médiane (IC 95 ) 10,3 (9,8-11,2) 10,3 (9,6-10,9) Hazard-ratio (HR) ajusté (IC 95 ) 0,94 (0,84-1,05) Temps de survie (mois) Patients à risque Cis/Pem : Cis/Gem : Cis/Pem Cis/Gem Cis/Pem versus Cis/Gem Survie globale pour des patients avec adénocarcinome ou carcinomes à grandes cellules 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 Médiane (IC 95 ) 11,8 (10,4-13,2) 10,4 (9,6-11,2) Hazard-ratio (HR) ajusté (IC 95 ) 0,81 (0,70-0,94) Temps de survie (mois) pour patients avec tumeur non épidermoïde Patients à risque Cis/Pem : Cis/Gem : ADENOCARCINOME Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine GRANDES CELLULES Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine EPIDERMOIDE Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine n survie

14 Probabilité de survie sans événement Probabilité de survie sans événement 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Survie globale Médiane (IC 95 ) 10,3 (9,8-11,2) 10,3 (9,6-10,9) Hazard-ratio (HR) ajusté (IC 95 ) 0,94 (0,84-1,05) 0, Temps de survie (mois) PEMETREXED: Patients à risque Cis/Pem : Cis/Gem : Cis/Pem Cis/Gem Cis/Pem versus Cis/Gem Survie globale pour des patients avec adénocarcinome ou carcinomes à grandes cellules 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 Médiane (IC 95 ) 11,8 (10,4-13,2) 10,4 (9,6-11,2) Hazard-ratio (HR) ajusté (IC 95 ) 0,81 (0,70-0,94) Temps de survie (mois) pour patients avec tumeur non épidermoïde Patients à risque Cis/Pem : Cis/Gem : AMM restrictive aux carcinomes à composante n survie NON «EPIDERMOIDE majoritaire» ADENOCARCINOME Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine En première ligne associé au platine GRANDES CELLULES Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine EPIDERMOIDE Alimta-Cisplatine Gemzar-Cisplatine

15 Nouvelle stratégie de CT: «Maintenance» Platine Produit X 4 à 6 cures Survie sans progression Survie globale P R O G R E S S I O N Produit Y Platine Produit X Produit Y Produit X Principe de la «maintenance»? P R O G R E S S I O N 15

16 Chimiothérapie de MAINTENANCE AVANT 2009 Brodowicz, Lung cancer 2006 Weestel, JNCI 2005 Fidias, JCO ère ligne (4 cycles) Cispl-Gemcitabine MIP Carbo-Gemcitabine Randomisation RP + S RP RP + S Maintenance Gemcitabine Vinorelbine Docétaxel immédiat Groupe contrôle Placébo Placébo Docétaxel à la P Critère principal Survie sans progression Survie globale Survie globale Survie sans progression (ms) 3,6 vs 2, p=0,001 5 vs 3, p=ns 5,7 vs 2,7, p=0,001 Survie globale (ms) 13 vs 11, p=ns 12.3 vs 12.3, p=ns 12,3 vs 9,7, p=0,08 16

17 ETUDE JMEN, Belani ASCO 2009 CBNPC IIIB-IV PS 0-1 1ère ligne à base de sels de platine (sans pemetrexed) RP ou S à 4 cycles R 2 1 Pemetrexed jusqu à P (n=441) Placebo (n=222) Stratification Sexe PS Réponse 1ère ligne Métastase cérébrale Critère principal de jugement Survie sans progression 17

18 1- Population ETUDE JMEN, résultats Pemetrexed Placebo N Age médian Homme 73% 73% Caucasien/asiatique (%) 63 / /30 Fumeur/non fumeur (%) 74 /26 71 /28 Stade IV (%) PS 0/1 (%) 40 / / 62 Non EPI /EPI (%) 74 / / 30 18

19 2- Traitements ETUDE JMEN, résultats Pemetrexed Placebo N Patients traités (n) N médian de cures 5 (1-34) 3.5 (1-30) Arrêt par toxicités 5% 1% > 6 cycles 48% 28% >10 cycles 23% 9% 19

20 ETUDE JMEN, résultats Objectif principal: survie sans progression Objectif secondaire: survie globale HR : 0,599 (0,49-0,73) p < 0,00001 HR: 0.79 ( ) p=0,012 20

21 Survie globale Survie globale p< ,8 0,6 NON EPIDERMOIDE (n = 481) HR = 0,70 (IC 95 : 0,56-0,88) p = 0, ,8 0,6 EPIDERMOIDE (n = 182) HR = 1,07 (IC 95 : 0,49-0,73) p = 0,678 0,4 15,5 mois 0,4 9,9 mois 0,2 10,3 mois 0,2 10,8 mois Mois Mois

22 ETUDE JMEN, résultats Pemetrexed (%) Placébo (%) Tt «2ème ligne» carboplatine 7 10 cisplatine 5 6 docetaxel erlotinib gefitinib gemcitabine 9 14 paclitaxel 4 6 pemetrexed 1 19 vinorelbine

23 ETUDE JMEN, résultats Pemetrexed (%) Placébo (%) Tt «2ème ligne» carboplatine 7 10 cisplatine 5 6 docetaxel erlotinib gefitinib gemcitabine 9 14 paclitaxel 4 6 pemetrexed 1 19 vinorelbine

24 Chimiothérapie de MAINTENANCE en 2009 Voici le libellé de l'amm en Europe: ALIMTA est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du CBNPC, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l histologie n est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n a pas progressé. Le traitement en 1ère ligne doit être un doublet de platine avec la gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel. donc sans pemetrexed 24

25 En première ligne CBNPC IIIb IV les anti-angiogeniques Diapositives empruntées à Marie Wislez

26 Les anti-angiogéniques : Anticorps anti-vegf Bevacizumab (AVASTIN ) Anticorps monoclonal IgG1 Se fixe au VEGF A bloque la fixation du VEGF sur son récepteur AMM européenne : Colo-rectal, rein, sein poumon

27 Phases III Bevacizumab : Schémas des études ECOG AVAIL R A N D O M I Z E 1 1 Bev 15 mg/kg + PC PC R A N D O M I Z E Bev 7.5 mg/kg + Cis-Gem Placebo Cis-Gem Placebo 15 + Cis-Gem Bev 15 mg/kg + Cis-Gem CBNPC stade IIIB/IV, non épidermoide, chimio-naïfs, PS 0 1 Exlusion : hémoptysie, CNS, risque hémorragique

28 Phases III Bevacizumab : Objectifs principal et ECOG secondaires AVAIL Survie globale Survie sans progression après amendement Réponse Survie sans progression Toxicité Survie globale Réponse Durée de la réponse Toxicité Sandler A, N Engl J Med 2006 Manegold C, ASCO 2007

29 Survie globale Survie sans progression Phases III Bevacizumab : Objectif principal ECOG AVAIL HR 0,79 (0,67-0,92) CG HR 0,75 (0,62-0,91) B 7,5 CG+B PC+B PC HR 0,82 (0,68-0,981) B 15 CG CG+B Sandler A, N Engl J Med 2006 Manegold C, ASCO 2007

30 Survie sans progression Survie globale Phases III Bevacizumab : Objectifs secondaires ECOG AVAIL HR 0,79 (0,67-0,92) dimanche, avr. 20, 2008 PC PC+B The study did not demonstrate a statistically significant prolongation of overall survival, a secondary endpoint, for either dose in combination with gemcitabine and cisplatin chemotherapy compared to chemotherapy alone Sandler A, N Engl J Med 2006 Manegold C, ASCO 2007

31 Bevacizumab : Enregistrement FDA Première ligne 15 mg/kg Combinaison CP AMM Europe Première ligne 7,5 ou 15 mg/kg Doublet à base de P Critères de l ECOG non épidermoide Critères AVAIL non à prédominance épidermoide

32 Population particulière: sujet âgé Age Espérance de vie Age de décès

33 Né en 1932, 78 ans Né en 1933, 77 ans Né en 1937, 73 ans Né en 1930, 80 ans Né en 1930, 80 ans! Née en 1937, 73 ans Né en 1925, ans

34 34

35 Vinorelbine > BSC phase III ELVIS: Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian study 74 ans (70-86) IIIB/IV: 28%/72% PS 0/1: 75% Neutropénie grade 3-4: 10% Vomissements grade 2-3: 9% Constipation grade 2-4: 18% Alopécie grade 3: 4% Survie à 1 an: 14% vs 32% Amélioration des symptômes Gridelli C et al The Oncologist 2001;6 (suppl 1) :

36 N= 700 pts 74 ans Gemcitabine vs vinorelbine vs doublet sans platine? Etude de phase III MILES: Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study Vinorelbine 30 mg/m 2 J Gemcitabine 1200 mg/m2 J Vino + Gem % à 1 an ns p Neutropénie 3/ <0.05 Anémie 1/ <0.05 Thrombopénie 1/ <0.05 Nausées 1/ <0.05 Profil de toxicité au détriment du doublet 36 Gridelli et al; J Nat Cancer Instit 2003; 95 :

37 Docétaxel vs vinorelbine Etude phase III WJTOG 9904 Docétaxel (n=88) (60 mg/m2 J1-22) Vinorelbine (n=91) (25 mg/m2 J1-8) Valeur p RO (%) SSP (mois) <0.001 médiane NS % 1 an 59% 37% NS Neutropénie 3/4 26/57 (83%) 31/38 (69%) 0.03 Neutro fébrile ns Alopécie 1/2 45/28 31/ Neuro péri 1/2 12.5/1 7.7/0 <0.001 Kuddoh et al, J Clin Oncol 2006;24 :

38 38 Protocole IFCT 0501: phase III Critères d inclusion 70 à 89 ans PS 0-2 IIIB-IV N=456 pts R A N D O M I S A T I O N 4 cycles bithérapie CarboTaxol hebdomadaire 5 cycles monochimiothérapie Gemcitabine ou Vinorelbine P R O G R E S S I O N Erlotinib 38

39 Single agent (n= 226) G (n = 164) V (n = 62) All Doublet (n= 225) Gender Male 129 (78.7%) 43 (69.4%) 172 (76.1%) 161 (71.6%) p 0.27 Median age Range PS (70.1%) 49 (29.9%) 50 (80.6%) 12 (19.4%) 165 (73%) 61 (27%) 164 (72.9%) 61 (27.1%) 0.98 Stage IIIA-B IV 35 (21.3%) 129 (78.7%) 7 (11.3%) 55 (88.7%) 42 (18.6%) 184 (81.4%) 46 (20.4%) 179 (79.6%) 0.62 Histology Squamous Adeno Other 54 (32.9%) 85 (51.8%) 25 (15.2%) 20 (32.3%) 30 (48.4%) 12 (19.4%) 74 (32.7%) 115 (50.9%) 37 (16.4%) 77 (34.2%) 114 (50.7%) 34 (15.1%) 0.91 Never smokers 33 (20.2%) 17 (27.4%) 50 (22.2%) 44 (19.6%) 0.49 Diapositive E.Quoix, ASCO 2010

40 Hematological toxicity (418* evaluable pts) Grade 3-4 Arm A Single agent Gem VNR All n=149 n=61 n=210 Neutropenia 7 (4.7%) 23 (37.7%) Febrile neutropenia 0 (0%) Anemia 3 (2.01%) Thrombocytopenia 2 (1.34%) 6 (9.84%) 6 (9.84%) 0 (0%) 30 (14.3%) 6 (2.9%) 9 (4.3%) 2 (1%) Arm B Doublet n= (54.3%) 20 (9.6%) 16 (7.7%) 13 (6.3%) p < *3 patients did not receive any dose of CT

41 Grade 3-4 Non hematological toxicity (418 evaluable patients) Arm A Single agent Gem VNR All n =149 n=61 n=210 Arm B Doublet n=208 Neuropathy 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 6 (2.9%) Asthenia 9 (6.04%) 4 (6.56%) 13 (6.2%) 20 (9.6%) 0.19 Anorexia 2 (1.34%) 0 (0%) 2 (1%) 8 (3.8%) Nausea/vomiting 1 (0.67%) 1 (1.64%) 2 (1%) 6 (2.9%) 0.17 Diarrhea 1 (0.67%) 0 (0%) 1 (0.5%) 6 (2.9%) Pneumonia 3 (2.01%) 1 (1.64%) 4 (2%) 3 (1.4%) 1.0 Reduced general condition 1 (0.67%) 2 (3.28%) 3 (1.5%) 3 (1.4%) 1.0 p

42 Overall survival (ITT) s u r v i v a l p r o b a b i l i t y Single MST = 10.3 months (95% CI Doublet 1-year survival 45.1% (95% CI ) Doublet Single agent MST = 6.2 months (95% CI ) 1-year survival 26.9% (95% CI ) p= Months Single Doublet

43 Conclusion chimiothérapie stade IV 1ère ligne, PS 0-1 EPIDERMOIDE: doublet à base de platine SANS pemetrexed, SANS bevacizumab NON EPIDERMOIDE Pas de CI bevacizumab: doublet à base de platine + beva CI bevacizumab: doublet à base de platine sans pemetrexed puis pemetrexed en maintenance, doublet à base de platine avec pemetrexe (TKI cf Pr Cadranel) 2è ligne EPIDERMOIDE: docetaxel ou vinorelbine NON EPIDERMOIDE: pemetrexed ou docetaxel (TKI cf Pr Cadranel) Sujet Agé (PS=0-2): carboplatine et paclitaxel hebdomadaire INCLUSION ESSAI THERAPEUTIQUE 43