Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation. 1. Propriétés physico-chimiques
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- Edgar Romain Laviolette
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1 Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation 1. Propriétés physico-chimiques Karine Nouette-Gaulain SAR 3 Les BZD de l anesthésie-réanimation Les BZD de l anesthésie-réanimation Propriétés physico-chimiques Les BZD injectables Le midazolam (Hypnovel ) Le diazépam (Valium ) Le flunitrazépam (Narcozep ) Un antagoniste spécifique Fumazénil (Anexate ) Diazépam Flunitrazépam Midazolam BZD : Action sédative, myorelaxante et anticonvulsive DE LA FORME ORALE A L ABSORPTION pka Absorption Distribution PLASMA Forme liée Forme libre Sites d action spécifiques: Récepteur,Pompe, Canaux I 2 Propriétés pharmacocinétiques Métabolites Sites d action non spécifiques Réservoirs tissulaires Métabolisme Elimination
2 Pharmacocinétique Pharmacocinétique 2.1Mécanismes d action 2.2 Voies d administration 2.3 Métabolisme et facteurs de variation Mécanismes d action Voies d administration Métabolisme et facteurs de variation 2.1 Mécanismes d action : Agonistes du récepteur au GABA Mécanismes d action : Agonistes du récepteur au GABA Potentialisation 2.2 Voies d administration 2.2.a Effet du premier passage hépatique BZD BZD per os Voie orale Voie IV Effet 1er passage hépatique Voie transmuqueuse Intranasale Rectale Sublinguale Effet du premier passage hépatique Absorption Muqueuse digestive Système porte Foie Circulation générale Enfant++++ Métabolisme Dégradation Circulation générale
3 2.3 Métabolisme des benzodiazépines Age Cirrhose H IM P450 3A4 Insuffisance rénale Hypovolémie Bas débit cardiaque Oxydation microsomale Hydroxylation aliphatique BZD Métabolisme hépatique Urines Débit sanguin hépatique Glucuroconjugaison Hydroxymidazolam(faiblement actif) 2. 4 ELIMINATION RETARDEE - État grave avec choc septique - Bas débit cardiaque - Insuffisance rénale - Hypoprotidémie majeure - Interactions médicamenteuses - Cirrhose - Sujet âgé - Obèse 2.4 a Élimination: Influence de l âge 2.4.b Élimination Influence du poids Contrôle Obèse 2.4.B Influence du poids, de l âge 2.4.C Les hypoprotidémies majeures Augmentation de la masse adipeuse + BZD avec une grande liposolubilité = Augmentation du volume de distribution Retard d élimination (Cl en ml/kg/min) No Obèse Vieillard Fraction libre ( fraction qui agit) Midazolam : 3-4 % Diazépam : 2 % Flunitrazépam : 20 % Forte fixation à l albumine Phénomènes de compétition: augmentation de la fraction libre Hypoprotidémie : augmentation de la fraction libre
4 2.4 d Élimination accélérée 2.4 e Interactions médicamenteuses La nicotine et l éthanol sont des inducteurs enzymatiques au niveau des cytochromes P450 Augmentation de la clairance des BZD Effet spécifique -Diazépam : Nicotine +++ -Midazolam : Alcool +++ Augmenter les doses pour avoir le même effet Pharmacodynamie 3 Propriétés pharmacodynamiques Effet doses-concentration Effets SNC Effets cardiovasculaires Effets systèmes respiratoires Intéraction morphiniques et benzodiaépines 3.1 La relation effet-dose a une réciprocité inverse pour le Midazolam et le Flumazénil 3.1 Nature de la réponse / Taux d occupation des récepteurs Faible dose de Midazolam - anxiolyse - effet anticonvulsivant - sédation légère - amnésie - sédation profonde - relaxation musculaire - hpnose Forte dose de Midazolam Forte dose de Flumazénil Faible dose de Flumazénil Effet clinique Taux d occupation des récepteurs Anticonvulsion % Anxiolyse % Sédation % Hypnose %
5 3.2 Effet sur le SNC Diminution de la consommation d oxygène cérébrale Diminution du DSC Amnésie antérograde Hypnose Anxiolyse Sédation 3.3 EFFETS CARDIOVASCULAIRES DU MIDAZOLAM Effets directs : Hypotension - Baisse des résistances vasculaires systémiques - Veino-dilatation et baisse du retour veineux - Baisse de la contractilité du myocarde - Dépression du baroréflexe 3.4 EFFETS RESPIRATOIRES DU MIDAZOLAM 3.5 Interférences pharmacodynamiques : synergie avec les morphiniques Un certain degré de dépression respiratoire pour des doses de 0,15 mg.kg -1 Dose drogue B Réponse ventilatoire au CO2 conservée pour des doses de 0,075 mg.kg % d apnée si dose forte et injection rapide Atteintes respiratoires presque intégralement réversées par le Flumazénil Synergie Antagonisme Additivité Dose drogue A MIDAZOLAM en Anesthésie 4. UTILISATION CLINIQUE Prémédication IV : délai 2, 3 min Per os 0,1 à 0,2mg/kg, 60 min avant l induction IR: 0,3 à 0,4 mg/kg chez l enfant, 15 min avt Induction Sédation bolus initial de 0,5 à 2 mg puis bolus de 0,5 à 1 mg toutes les 3 minutes jusqu à obtention d une sédation de niveau II. La dose maximale est le plus souvent de 9 mg. Induction Iv: 0,1 à 0,15 mg/kg Entretien Sédation
6 4.1 Prémédication Eviter les BZD à demi-vie élimination longue Eviter les BZD à métabolites actifs Avantages: Effet sédatif et anxiolytique Indications : Inconvénient dans l ambulatoire (amnésie antérograde) Choisir le terrain (non chez le vieillard) 4.2 Limites de l utilisation 4.3 Surdosage : intox médicamenteuses Hypovolémique 1 Trimestre de grossesse et allaitement Insuffisant respiratoire Le sujet âgé Cardiovasculaire : hypota et bradycardie Neurologique : ataxie, ébriété, confusion, agitation paradoxale, troubles du comportement et désinhibition Respiratoire: dépression respiratoire et apnée Rash cutané, nausées et vomissements.. Peu de risque allergique Ttt réanimation et antidote : le flumazénil 0,1 à 0,2 mg répétée (max 3 mg) puis SE 5.1 La relation effet-dose a une réciprocité inverse pour le Midazolam et le Flumazénil 5. Flumazémil et antagonisation Faible dose de Midazolam - anxiolyse - effet anticonvulsivant - sédation légère - amnésie - sédation profonde - relaxation musculaire - hpnose Forte dose de Midazolam Forte dose de Flumazénil Faible dose de Flumazénil
7 5.2 EFFETS SECONDAIRES DU FLUMAZENIL 5.3 INDICATIONS DU FLUMAZENIL Effet Fréquence Dose IV (mg) Dose per-os (mg) Vertige 8 % x 100 Erythème Facial 4 % 5-60 Anxiété 3 % 5-10 Céphalée 1,6 % x 100 Antagoniser une sédation induite par une benzodiazépine Diagnostiquer et traiter une intoxication aux benzodiaépines CONTRE-INDICATIONS DU FLUMAZENIL L épileptique traité au long cours par une BZD Le traumatisme crânien avec PIC élevée et recevant des BZD comme neurosédation 5.4 L AMBULATOIRE 5.5 Des cinétiques différentes L emploi de Flumazénil : - permet d optimiser l utilisation des salles de réveil, - permet le séjour sur des fauteuils ou des banquettes et non dans des lits, - n entraîne pas d amnésie rétrograde. Action du flumazémil Plus courte que celle du midazolam MAIS l emploi du Flumazénil : - ne permet pas de réduire la durée de la surveillance médicale, - ni d alléger les règles strictes de l anesthésie ambulatoire. 5.6 Posologie LA RESEDATION Bolus initial 0,1 à 0,2 mg jusqu à une dose totale de 3 mg SE 0,5 mg/h chez l adulte En absence : risque de resédation C est plutôt une sédation résiduelle. Aucun accident grave n a été rattaché à cette sédation résiduelle.
8 CONCLUSION La resédation Pour demain : Un agoniste d action plus brève Un antagoniste d action plus longue Les ligants endogènes? Mme Y. 40 ans, 60 Kg, reçoit une prémédication par hypnovel. 1. Quelle est la posologie recommandée per os et le délai nécessaire? 2. Quel est le délai d action de l hypnovel IV et intrarectal? 3. Pourquoi les délais et quantités nécessaires per os et IV sont elles différentes? 4. Facteurs induisant une élimination retardée? 5. Quelle est la surveillance nécessaire et pourquoi? 6. L entretien de l anesthésie est assurée par de l hypnovel à la SE. Au réveil, le malade présente des signes d imprégnation BZD? Que doit on envisager? Protocole et pourquoi?
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