Interféron, cirrhose et carcinome hépatique

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1 Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n 68 - septembre 98 THERAPEUTIQUE, CLINIQUE Interféron, cirrhose et carcinome hépatique Alain Landau Hôpital Broussais (Paris) Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis Serfaty L., Aumaitre H., Chazouilleres O., et al. Hepatology, 1998, 27, Il est consensuellement admis que l'interféron n'a pas de place dans le traitement de l'infection à VHC. Pourtant de nombreux éléments, en recherche fondamentale comme en recherche clinique, attestent d'un effet préventif de l'interféron sur la survenue de carcinomes hépatocellulaires au cours des cirrhoses. L hépatite C est devenue en France l une des principales causes de décès par cirrhose et carcinome hépatocellulaire (CHC) (1). Les mécanismes de la carcinogénèse hépatique liée au VHC sont multiples (directs comme la transactivation de certains oncogènes cellulaires ou indirects via l inflammation, la nécrose, la régénération et la cirrhose hépatique) (2). Les patients présentant une réponse prolongée à l interféron (1 sur 5) [24/06/ :20:11]

2 (normalisation des ALAT et négativation de la PCR 6 mois après l arrêt du traitement) ont peu de chance de développer une cirrhose ou un CHC (3). Toutefois, chez les personnes présentant une cirrhose constituée au moment de la mise en route de l interféron-alpha(ifn), on ne sait pas si celui-ci à un impact sur l incidence du carcinome hépatocellulaire (5 à 7 % par an). L étude monocentrique de Serfaty et coll. a recherché les différentes incidences de la décompensation cirrhotique (ascite, ictère, rupture de varices oesophagiennes, encéphalopathie), du carcinome hépatocellulaire, du décès, de la transplantation hépatique chez les patients porteurs d une cirrhose virale C compensée (majoritairement contamination post-transfusionnelle). Des facteurs prédictifs de complications comme le génotype ou le traitement par interféron ont été pris en compte dans cette étude rétrospective incluant 103 patients (âge moyen 56 ans, 72 hommes) avec suivi moyen de 40 mois. Le traitement par IFN était mis en route chez 59 patients (3 millions d unités trois fois par semaine en moyenne pendant 11 mois). La réponse était définie par une normalisation des ALAT avec négativation de la PCR un an après l arrêt du traitement. Il n y avait pas de différence significative entre les patients traités et ceux qui ne l étaient pas, notamment pour le score de Child (95 et 87 % Child A respectivement), le génotype 1b et le score de Knodell (48% et 10+/-2 respectivement dans les deux groupes). Parmi les patients traités, 10% avaient une réponse prolongée sur les ALAT et 5% une virémie C indétectable. Pendant le suivi, 25% des malades ont décompensé leur cirrhose avec, pour 11% d entre eux, greffe d un CHC. La mortalité hépatique à la fin du suivi était de 15%. Trois personnes ont bénéficié d une transplantation hépatique. Les incidences actuarielles annuelles du CHC et de la mortalité hépatique étaient respectivement de 3,3 et 5,5%. Les analyses uni et multivariées retrouvaient comme facteur protecteur vis-à-vis de la décompensation, de la greffe d un CHC et de la mortalité hépatique la mise en route d un traitement par IFN. Cette étude suggère que le génotype 1b, qui a longtemps été associé à une maladie plus sévère, est en fait un biais (2 sur 5) [24/06/ :20:11]

3 épidémiologique lié à une durée de l hépatopathie plus longue. Dans cette étude non randomisée, il n apparaît pas comme facteur indépendant de survie. Par ailleurs, le génotype ne semble pas être un facteur déterminant dans la carcinogénèse hépatique. Le point crucial réside dans l impact du traitement par IFN en termes de prévention du CHC et par là-même de la mortalité hépatique -ceci indépendamment de la réponse biologique et virologique-; mais la durée et la dose totale d interféron n étaient pas précisées. L analyse des sous-groupes montrait une incidence actuarielle du CHC à 4 ans de 4,4% chez les patients traités et de 23% dans le groupe non traité. Il y avait une tendance à l augmentation de la survie dans le groupe traité. L étude rétrospective de Nisshiguchi et coll. (4) suggérait déjà qu un traitement court (de 3 à 6 mois) pouvait prévenir le CHC indépendamment de la réponse virologique chez les porteurs d une cirrhose C constituée compensée. Cette efficacité dans la prévention du CHC pourrait être secondaire aux propriétés non virologiques de l interféron-alpha telles que son activité antifibrogène, l augmentation de l activité natural killer et son action anti-angiogène. Dans l étude rétrospective multicentrique de Bonino et coll., sur 913 patients présentant une cirrhose Child A d origine virale B et/ou C (dont 838 confirmées par l histologie et 336 traitées par l interféron alpha au minimum pendant 3 mois; âge moyen 54 ans), le traitement par IFN était en moyenne de 7 mois et la dose cumulative était de 276x10 6 UI. Le suivi moyen à compter de la PBH était de 69 mois dans le groupe traité et de 83 dans le groupe non traité. La réponse soutenue était définie par la normalisation des transaminases persistante tout au long de l étude, soit 58 patients (15%). Parmi les 380 patients traités, 110 ont bénéficié d un nouveau traitement par IFN. La durée moyenne du deuxième traitement était de 6 mois, avec une dose cumulative comparable au premier traitement. Une réponse complète prolongée était retrouvée chez 19 personnes (17%). Les deux groupes étaient appariés pour le sexe, l âge, l hypertension portale, l activité nécrotico-inflammatoire, la surcharge en fer intra-hépatique, sauf pour 276 patients dont les dossiers n étaient pas exploitables. (3 sur 5) [24/06/ :20:11]

4 Sur les 637 patients restants, 66 ont développé un CHC chez les non traités et 29 dans le groupe traité, ce qui était significatif (p<0,02), et ceci indépendamment de la réponse virologique pour le VHC. Il y avait six fois plus de progressions vers le CHC chez les patients non traités par l interféron et uniquement porteurs d une cirrhose C sans stigmate d infection par le VHB. Lorsque l on analysait les sous-groupes de cirrhoses mixtes B et C (séro VHC+ et Ac anti-hbc+; n=85 traités et 121 non traités), l effet bénéfique de l interféron pour prévenir le CHC entre patients traités et non traités pour cirrhose C (avec stigmates de contact avec le virus B) disparaissait. Ce travail suggère plusieurs commentaires. Tout d abord il existe un effet préventif pour la greffe de CHC sur l ensemble des patients porteurs de cirrhose lors du suivi après l appariement sur le sexe, l âge, l HTP, l inflammation histologique, la surcharge en fer entre patients traités et non traités. L analyse des sous-groupes après stratification entre porteurs ou non d un Ac anti-hbc associé, et donc d un contact avec le VHB, ne retrouvait pas d effet significatif sur la progression vers le CHC entre patients traités ou non par IFN et les cirrhoses C avec stigmates virologiques de contact passé avec le VHB (Ac anti-hbc, n=85) ou actuel sans VHC associé (seul AgHBs n=50). Le traitement seul par IFN des cirrhoses B ou mixtes B+C (avec ou sans AgHbs et avec Ac anti-hbc) ne permet pas de réduire la progression vers le CHC. Ces résultats confirment l effet propre sur l oncogenèse hépatique du seul Ac anti-hbc sans AgHbs probablement par intégration du VHB dans le génome via la transcriptase inverse du VHB. Là aussi, l activité antitumorale de l interféron semble indépendante de la réponse virologique, peut-être par l intermédiaire de son activité anti-proliférative. Dans cette étude, cette hypothèse est étayée par le fait que les nodules de CHC diagnostiqués chez les cirrhoses C isolées ne mesuraient pas plus de 2 cm de diamètre; alors que le diamètre moyen chez les patients non traités était de 3 cm. On peut légitimement se poser la question d une prophylaxie primaire du CHC par l interféron alpha chez les patients porteurs d une cirrhose C compensée, par analogie à la prophylaxie primaire de rupture des varices œsophagiennes (4 sur 5) [24/06/ :20:11]

5 ou de l infection spontanée du liquide d ascite dont on dispose dès à présent. Des études prospectives doivent confirmer ces données optimistes sur l histoire naturelle de l hépatite C -qui vont à l encontre des performances virologiques de la monothérapie par IFN-, en précisant pour quelle dose totale et pour quelle durée cet effet apparaît. D autres drogues ont ou vont compléter dans les années à venir l arsenal thérapeutique (ribavirine, antiprotéases spécifiques du VHC, antifibrosants...). D ici là, il y a fort à parier que l effet synergique d un contrôle antiviral par la bithérapie (IFN + ribavirine) associé à un contrôle de la carcinogénèse hépatique viendront embellir l histoire naturelle de la cirrhose C dans un avenir proche. 1 - Fattovich G, Giustina G, Degos F et al. "Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up of study of 384 patients" Gastroenterol, 1997, 112, Baron S, Tyring SK, Fleischmann WR et al. "The interferons. Mechanisms of action and clinical applications. " JAMA, 1991, 266, Hiramatsu N, Hayashi N, Kasahara A et al. "Improvement of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients treated with natural interferon alpha" J Hepatol, 1995, 22, Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. "Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis" Lancet, 1995, 346, (5 sur 5) [24/06/ :20:11]