PRODIGE 45 - HIGH-LIGHT

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1 PRODIGE 45 - HIGH-LIGHT Phase II randomisée évaluant l'efficacité et la tolérance de 2 stratégies thérapeutiques combinant le bévacizumab à la chimiothérapie : désescalade versus escalade chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique non résécable et non pré-traité Phase : II Type d'essai : Interventionnel Etat de l'essai : Ouvert Objectif principal Evaluer le taux de patients sans échec de la stratégie 16 mois après la randomisation. L'échec de la stratégie est défini par : la progression (définie dans chaque bras)* en utilisant les critères RECIST v1.1 ou le décès (toutes causes confondues) ou toute toxicité conduisant à l'arrêt définitif d un des produits de la chimiothérapie (oxaliplatine et irinotécan) ou le refus du patient de poursuivre la stratégie ou la décision de l'investigateur d'arrêter la stratégie *La progression a une définition différente selon le bras de traitement car les deux stratégies sont différentes : Dans le bras standard (escalade), la progression sera considérée comme un échec : ère Si elle survient durant la 1 chimiothérapie par LV5FU2 + bévacizumab et que la 2 chimiothérapie par FOLFIRI + bévacizumab ne peut pas être administrée. Si elle survient durant la 2 chimiothérapie par FOLFIRI + bévacizumab et si la 3 chimiothérapie par FOLFOX + bévacizumab) ne peut être administrée. Si elle survient durant la 3 chimiothérapie. Dans la stratégie expérimentale (désescalade), la progression est considérée comme un échec : Si elle se produit au cours de la chimiothérapie par FOLFOXIRI modifié + bévacizumab ou FOLFIRI + bévacizumab. La progression survenant pendant le traitement par capécitabine + bévacizumab n est pas un échec de la stratégie. Objectifs secondaires La meilleure réponse selon RECIST version 1.1 à 16 mois. Le temps jusqu à meilleure réponse au cours de la stratégie. Le temps jusqu'à l'échec de la stratégie. La survie sans progression (SSP) à 2 ans et 3 ans au cours de la stratégie.

2 La survie globale (SG) à 2 ans et 3 ans. La tolérance des deux stratégies. La dose intensité pour chaque traitement et la durée de la stratégie. La qualité de vie (EORTC QLQ-C30). La relation entre la survie sans progression et l IMC. Résumé / Schéma de l'étude Stratégie standard (stratégie d escalade bras A) : ère Les patients débuteront la stratégie par une 1 chimiothérapie à base de LV5FU2 (ou capécitabine) + bévacizumab. Après progression, ils recevront une 2 chimiothérapie par FOLFIRI + bévacizumab. Après progression, ils recevront une 3 chimiothérapie par FOLFOX4 + bévacizumab. Lorsque la progression se produit au cours de la 3 chimiothérapie ou si la 3 chimiothérapie ne peut être administrée, les patients seront traités selon le choix de l'investigateur. La durée d'un cycle de chimiothérapie est de 14 jours ou de 21 jours si le patient reçoit de la capécitabine. Stratégie expérimentale (stratégie de désescalade bras B) : Les patients recevront 4 cycles de FOLFOXIRI modifié + bévacizumab puis 4 cycles de FOLFIRI + bévacizumab puis un traitement d entretien avec capécitabine et bévacizumab jusqu'à progression. Après la progression au cours du traitement d'entretien, le patient reprendra le traitement par 4 cycles de FOLFOXIRI modifié + bévacizumab puis 4 cycles de FOLFIRI + bévacizumab puis le traitement d entretien avec capécitabine et bévacizumab jusqu'à progression. La durée d'un cycle de chimiothérapie est de 21 jours pour les cycles d entretien avec capécitabine. Si la progression se produit pendant le traitement par FOLFOXIRI modifié + bévacizumab ou FOLFIRI + bévacizumab, les patients sont en échec de la stratégie et seront traités selon le choix de l'investigateur. Critères d'inclusion Cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé (sur tumeur primitive et/ou métastases). Métastases non resecables et non prétraitées BRAF non muté. Patient considéré apte à recevoir les stratégies de traitement. Au moins une lésion cible mesurable > 1 cm selon RECIST 1.1. Evaluation tumorale selon RECIST, réalisée au maximum 21 jours avant la randomisation. Age 18 ans. Indice de performance OMS 2. Espérance de vie supérieure à 3 mois Bilan biologique : PNN 1 500/mm, plaquettes /mm, hémoglobine > 9 g/dl. 10 Clairance de la créatinine (formule de Cockcroft et Gault) > 30mL/mn, créatininémie < 1,5 x LSN. 11 Bilan hépatique : bilirubinémie totale < 1,5 x LSN, ASAT/ALAT < 5 x LSN, phosphatases alcalines < 2,5 x LSN (ou < 5 x LSN en cas d'envahissement hépatique), si protéinurie sur bandelette urinaire > 2+ alors la protéinurie des 24 h < 1g. 12 Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes (ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer) doivent s engager à utiliser un moyen de contraception efficace, sans interruption pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant la dernière administration Consentement éclairé clinique signé. Patient affilié à un régime de sécurité sociale. Critères de non-inclusion Tout patient présentant un cancer colorectal potentiellement résécable, c'est-à-dire pour lequel le but de la

3 1 Tout patient présentant un cancer colorectal potentiellement résécable, c'est-à-dire pour lequel le but de la chimiothérapie serait de rendre l ensemble des métastases résécables Neuropathies périphériques sensorielles de Grade > 1. Patient ayant des métastases symptomatiques. Tumeur symptomatique et en place (occlusion, hémorragie). Ulcère gastroduodénal évolutif, plaie ou fracture osseuse. Maladie inflammatoire chronique de l intestin, résection étendue du grêle. Maladie cardiaque active cliniquement significative ou infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. Hypertension non suffisamment contrôlée. 9 Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et Intervalle QT/QTc > 470 msec pour les femmes à l ECG réalisé à l inclusion K+ < LIN, Mg2+ < LIN, Ca2+ < LIN. Déficit connu en DPD (Dihydropyrimidine déshydrogénase). 12 Acte chirurgical abdominal ou extra-abdominal majeur (exceptée la biopsie diagnostique) ou irradiation dans les 4 semaines précédant le début de la randomisation Chimiothérapie adjuvante dans les 4 mois avant la randomisation. Traitement antérieur par un anti-angiogénique ou irinotécan. Métastases ou suspicion de métastases du syst nerveux central. 16 Antécédents de pathologies malignes dans les cinq dernières années à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col utérin correctement traités. 17 Carcinose péritonéale macro-nodulaire. 18 Antécédents d'hémoptysie > grade 2 (définie comme > 2,5 ml de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant l inclusion Hypersensibilité connue à tout composant du bévacizumab ou à l'un des traitements à l'étude. Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse au début du traitement. 21 Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ou saignement gastrointestinal actif dans les 6 mois précédant le début de la stratégie. 22 Femme enceinte ou allaitante. 23 Participation concomitante à une autre étude clinique portant sur un médicament pendant la phase de traitement et 30 jours avant de commencer la stratégie à l'étude. 24 Patient incapable de se soumettre au suivi médical pour des raisons de nature géographique, sociale, psychologique ou juridique. Calendrier prévisionnel Lancement de l'étude : Septembre 2016 Fin estimée des inclusions : Septembre 2019 Nombre de patients à inclure : 168 Informations complémentaires Biologique : Démontrer l impact des mutations RAS sur la réponse au bevacizumab dans le CCRm. Démontrer l impact du polymorphisme de la thymidilate Synthase (TS). Déterminer prospectivement la fréquence des patients atteints d une tumeur présentant un faible taux d allèles RAS mutés. Evaluer l utilisation de nouvelle technique hautement sensible pour la détermination du statut RAS dans le sang. Analyser la corrélation entre le taux d allèles RAS mutés dans la tumeur primitive et le sang périphérique.

4 Analyser l évolution du taux d allèles RAS mutés au cours du temps. Evaluer le VEGF circulant (au moment du diagnostic et toutes les 2 cures). Imagerie : Evaluer la relation entre la SSP et la taille de la tumeur au moment du diagnostic. Evaluer la relation entre la SSP et la graisse viscérale (mesure par tomodensitométrie à l'inclusion). Etablissement(s) participant(s) > Centre Azuréen de Cancérologie (CAC) (06) ALPES-MARITIMES Dr. Benjamin HOCH Investigateur principal Coordonnateur(s) Pr. Jean-Marc PHELIP Hôpital Nord - CHU Saint Etienne Téléphone : j.marc.phelip@chu-st-etienne.fr Promoteur(s) Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) Mme Lila GABA Chef de Projet Téléphone : lila.gaba@u-bourgogne.fr Dernière mise à jour le 12 juin 2017

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