STEMI: Il faut u-liser le Ticagrelor

Transcription

1 STEMI: Il faut u-liser le Ticagrelor Ph. Gabriel Steg Hôpital Bichat, Assistance Publique Hôpitaux de Paris Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité INSERM U- 698 Paris, France

2 STEMI: Il faut u-liser le Ticagrelor (sauf pour la thrombolyse) Ph. Gabriel Steg Hôpital Bichat, Assistance Publique Hôpitaux de Paris Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité INSERM U- 698 Paris, France

3 PG.Steg - Rela-ons avec l industrie Bourse de Recherche (Unité INSERM U- 698): NYU School of Medicine, Sanofi, Servier Consultant ou orateur: Amarin, AstraZeneca, Bayer, Boehringer- Ingelheim, BMS, Daiichi- Sankyo/Lilly, GSK, Merck, NovarVs, Otsuka, Pfizer, Sanofi, Servier, The Medicines Company Co- fondateur: Aterovax

4 STEMI: il faut u-liser le -cagrelor Parce que «ca marche» (y compris chez les répondeurs au clopidogrel)

5 Etude PLATO : résultats sur le critère primaire (Décès CV, IDM, AVC) Incidence cumulative du critère primaire (%) Clopidogrel (300 ou 600) Ticagrelor HR 0.84 (95% IC ), p= Nbre de patients Jours suivant la randomisation Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 HR = hazard ratio; IC = intervalle de confiance Wallentin et al. N Engl J Med. 2009;361(11):

6 PLATO : consistency of effect on primary endpoint Wallentin et al NEJM 2009

7 Etude PLATO bénéfice homogène chez les répondeurs et les non-répondeurs au clopidogrel (tests génétiques) Estimation (K-M) du critère primaire en relation avec la perte de fonction de l allèle CYP2C 19 Estimation K-M (%) Clopidogrel non LOF** Clopidogrel LOF* Ticagrelor non LOF** Ticagrelor LOF* Nbre de patients Jours depuis la randomisation Clopidogrel LOF* Clopidogrel non LOF** 1,388 3,516 1,275 3,321 1,259 3,256 1,226 3,186 1,027 2, , ,757 Ticagrelor LOF* Ticagrelor non LOF** 1,384 3,554 1,305 3,352 1,274 3,301 1,250 3,222 1,053 2, , ,761 *Avec perte de fonction de l allèle CYP2C19 ** Sans perte de fonction de l allèle CYP2C19 Wallentin et al. Lancet 2010:376,

8 PLATO: Stent thrombosis in pa-ents with STE- ACS 34% relative reduction in definite stent thrombosis Stent thrombosis,* % Ticagrelor (n=3752) Clopidogrel (n=3792) HR (95% CI) p value Definite Probable or definite Possible, probable, or definite *As per Academic Research Consortium definitions. [Cutlip 2007:A] Denominator is number of patients receiving at least one stent. Cutlip DE, et al. Circulation 2007;155: ; Steg PG, et al. Circulation 2010;122: Ticagrelor better Clopidogrel better

9 K-M estimated rate (% per year) PLATO STEMI: CV death, MI or stroke Clopidogrel (300 ou 600) Ticagrelor HR: 0.85 (95% CI = ), p= No. at risk Ticagrelor Clopidogrel Months 4,201 4,229 3,887 3,892 3,834 3,823 3,732 3,011 3,730 3,022 2,297 2,333 1,891 1,868

10 PLATO: Primary composite endpoint in pa-ents with STE- ACS 10.8% CV death, MI or stroke (%) STE-ACS Ticagrelor Clopidogrel HR (95% CI) = 0.87( ) p= % Days after randomisation Number at risk STE-ACS Ticagrelor Clopidogrel Steg PG, et al. Circulation 2010;122:

11 PLATO: Sensi-vity analyses in pa-ents diagnosed with STE- ACS/STEMI SensiVvity analyses were performed to explore consistency of the results using different definivons of the STE- ACS/STEMI populavon In addivon to the 7544 pavents with an inival diagnosis of STE- ACS (i.e. pavents presenvng with STE or LBBB), an addivonal 886 pavents received a diagnosis of STEMI upon discharge Characteristic n Primary efficacy endpoint at month 12 (%) Ticagrelor Clopidogrel HR (95% CI) Interaction p value Definition of STE-ACS/STEMI 0.91 Persistent STE at presentation ( ) LBBB at presentation ( ) Diagnosis of STEMI at discharge only ( ) Ticagrelor better Clopidogrel better Steg PG, et al. Circulation 2010;122:

12 TRITON- TIMI 38 STEMI UA/NSTEMI patients N=10074 All ACS/PCI patients N=13608 STEMI patients N=3534 Primary PCI N=2438 (69%) Secondary PCI N=1094 (31%)* Clopidogrel Prasugrel Clopidogrel Prasugrel N=1235 N=1203 N=530 N=564 * 2 patients were missing data for primary or secondary Montalescot et al. ESC 2008

13 TRITON STEMI: effects according to cohort definition Primary endpoint (CV death, MI Stroke) Clopi Prasu HR (95% CI) All STEMI 9.5% 6.5% 0.68 ( ) Primary PCI 8.2% 6.6% 0.80 ( ) Secondary PCI 12.3% 6.4% 0.50 ( ) p Key secondary endpoint (CV death, MI, Stroke, urgent TVR) Clopi Prasu HR (95% CI) All STEMI 8.8% 6.7% 0.75 ( ) Primary PCI 7.4% 6.8% 0.92 ( ) Secondary PCI 12.1% 6.6% 0.53 ( ) p Montalescot et al. Lancet 2009;373:727

14 STEMI: il faut u-liser le -cagrelor Parce que «ca marche» (y compris chez les répondeurs au clopidogrel) Parce que la mortalité est diminuée

15 7 PLATO: Cardiovascular death over time Cumulative incidence (%) Clopidogrel (300 ou 600) Ticagrelor HR 0.79 (95% CI ), p= Days after randomisation 9,333 8,294 8,822 8, ,482 4,419 9,291 8,865 8,780 8, ,441 4,364 Wallentin et al NEJM 2009

16 K-M estimated rate (% per year) PLATO STEMI : All cause mortality Clopidogrel Ticagrelor HR 0.82 (95% CI = ), p=0.04 No. at risk Ticagrelor Clopidogrel Months 4,201 4,005 3,962 3,876 3,150 2,413 1,993 4,229 4,029 3,989 3,912 3,195 2,471 1,980

17 STEMI: il faut u-liser le -cagrelor Parce que «ca marche» (y compris chez les répondeurs au clopidogrel) Parce que la mortalité est diminuée Parce qu il n y a pas d augmenta-on des saignements dans ce contexte

18 PLATO: major bleeding in pa-ents with STE- ACS (all bleeds, Inten-on- to- Treat analysis) 9.2% 9.0% Major bleeding (%) STE-ACS Ticagrelor Clopidogrel HR (95% CI) = 0.98( ) p=0.76 Days after randomisation Number at risk STE-ACS Ticagrelor Clopidogrel Steg PG, et al. Circulation 2010;122:

19 STEMI: il faut u-liser le -cagrelor Parce que «ca marche» (y compris chez les répondeurs au clopidogrel) Parce que la mortalité est diminuée Parce qu il n y a pas d augmentavon des saignements dans ce contexte Parce qu il n y a pas de contre indica-on ou de restric-on d emploi en phase aigue

20 Periprocedural anti thrombotic medication in primary PCI Recommandations ESC Steg & James et al. Eur Heart J 2012

21 STEMI: il faut u-liser le -cagrelor Parce que «ca marche» (y compris chez les répondeurs au clopidogrel) Parce que la mortalité est diminuée Parce qu il n y a pas d augmentavon des saignements dans ce contexte Parce qu il n y a pas de contre indicavon ou de restricvon d emploi en phase aigue Parce que la stratégie ASA- Ticagrelor est applicable à tous les SCA et simplifie la prise en charge

22 Etude PLATO Ticagrelor est supérieur au Clopidogrel quelle que soit la stratégie thérapeutique initiale (invasive ou conservatrice) Invasive 72% des patients de l étude PLATO Conservatrice 28% des patients de l étude PLATO 14 Ticagrelor (569 / 6732) Clopidogrel (668 / 6676) 14 Ticagrelor (295/2601) Clopidogrel (346/2615) % % % % % 0.84 (0.75, 0.94) P< % 0.85 (0.73, 0.997) P< Ticagrelor Clopidogrel Wallentin et al. N Engl J Med. 2009;361(11):

23 Aspirine et Ticagrelor dans les SCA: une stratégie unique quelle que soit la présentation clinique et la stratégie thérapeutique STEMI ATL Primaire SCA ST- Stratégie Médicale AngioplasVe Pontage Pas de données et pas d indication du ticagrelor dans la thrombolyse

24 Conclusion Comparé au clopidogrel (300 ou 600 mg) Le Vcagrelor réduit le risque de décès CV, infarctus et AVC, ainsi que la mortalité CV dans les SCA Cet effet est homogène pour les SCA ST+ et ST- Il réduit le risque de thrombose de stent et n augmente pas le risque hémorragique Il est simple d emploi et n a pas de restricvon d emploi en phase aigue. Il simplifie la prise en charge des SCA en urgence

25 Merci!

26 Backup slides

27 PLATO: Major bleeding in pa-ents with STE- ACS by type of major bleeding Kaplan Meier estimated rate (% after 1 year) * *p Value not reported because there were less than 20 events. ACS, acute coronary syndromes; NS, not significant; STE, ST-segment elevated; TIMI, thrombolysis in myocardial infarction. Steg PG, et al. Circulation 2010;122:

28 PLATO: Non- CABG- and CABG- related major bleeding in pa-ents with STE- ACS Ticagrelor (n=3719) Kaplan Meier estimated rate (% after 1 year) NS 3.7 Non-CABG PLATO major bleed NS Non-CABG TIMI major bleed Clopidogrel (n=3752) 5.1 NS 5.8 CABG PLATO major bleed ACS, acute coronary syndromes; CABG, coronary artery bypass graft; NS, not significant; STE, ST-segment elevated; TIMI, thrombolysis in myocardial infarction. Steg PG, et al. Circulation 2010;122:

29 Back- up slides

30 Primary and secondary endpoint comparisons: Primary versus STE- ACS subgroup popula-ons Data values appear to differ between the STE- ACS subgroup analysis and the main PLATO cohort The data have not changed, they simply reflect a different approach to looking at the STEMI populavon that focuses on presenvng characterisvcs: Main PLATO cohort: pavents with Final, confirmed diagnosis of STEMI STE- ACS cohort: pavents with IniVal diagnosis on hospitalisavon, i.e., STE- ACS, or LBBB Or Final diagnosis aler further tesvng, i.e., STEMI The outcomes observed in the STE- ACS subgroup analysis are consistent with those observed in the main PLATO populavon The best way to compare the efficacy and safety of Vcagrelor with clopidogrel is to use the overall PLATO cohort ACS, acute coronary syndromes; LBBB, left bundle-branch block; STE, ST-segment elevated; STEMI, ST-elevation myocardial infarction. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: ; Steg PG, et al. Circulation 2010;122:

31 Primary and secondary endpoint comparisons: Primary versus STE- ACS subgroup popula-ons Endpoint Ticagrelor Clopidogrel (n=4201) [Steg 2010] (n=3752) (n=4201) [Steg 2010] (n=3792) HR (95% CI) p Value % CV death + MI + stroke ( ) 0.02 % Total death + MI + stroke ( ) 0.01 % CV death + MI + stroke + ischaemia + TIA + arterial thrombosis ( ) 0.01 MI ( ) 0.01 CV death ( ) 0.09 Stroke ( ) 0.07 All-cause mortality ( ) 0.04 ACS, acute coronary syndromes; CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction; STE, ST-segment elevated; TIA, transient ischaemic attack. Steg PG, et al. Circulation 2010;122:

32 Long-term DAPT after MI: PEGASUS N ~ 21,000 Stable pts with history of MI 1-3 yrs prior + 1 additional atherothrombosis risk factor* RANDOMIZE DOUBLE BLIND * Age >65 yrs, diabetes, 2 nd prior MI, multivessel CAD, or chronic non-end stage renal dysfunction Planned treatment with ASA mg & Standard background care Ticagrelor 90 mg bid Ticagrelor 60 mg bid Placebo Follow-up Visits Q4 mos for 1 st yr, then Q6 mos Min 12 mos and median 26 mos follow-up Event-driven trial Primary Efficacy Endpoint: CV Death, MI, or Stroke Primary Safety Endpoint: TIMI Major Bleeding

33 PLATO Trial results Forest plot of Log of HRs by country Ticagrelor better 1.0 Clopidogrel better

34 Forest plot of Log of HRs by country

35

36 PLATO: Hierarchical testing major efficacy endpoints All patients* Ticagrelor (n=9,333) Clopidogrel (n=9,291) HR for (95% CI) p value Primary objective, n (%) CV death + MI + stroke 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 ( ) <0.001 Secondary objectives, n (%) Total death + MI + stroke 901 (10.2) 1,065 (12.3) 0.84 ( ) <0.001 CV death + MI + stroke + ischaemia + TIA + arterial 1,290 (14.6) 1,456 (16.7) 0.88 ( ) <0.001 thrombotic events Myocardial infarction 504 (5.8) 593 (6.9) 0.84 ( ) CV death 353 (4.0) 442 (5.1) 0.79 ( ) Stroke 125 (1.5) 106 (1.3) 1.17 ( ) 0.22 Total death 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 ( ) <0.001 The percentages are K-M estimates of the rate of the endpoint at 12 months. Wallentin et al NEJM 2009

37 CV death, MI and stroke PLATO Diabetes vs No Diabetes Total mortality Ticagrelor (solid lines) Clopidogrel (dotted lines) Major bleeding Diabetes (blue lines) No diabetes (red lines). James S et al. Eur Heart J 2010;31:

38 ATLANTIC: Pre- treatment in STEMI

39 Etude PLATO SCA non ST+ (risque moyen à élevé) & IDM ST+ (si Angioplastie I aire ) l Traités ou non par clopidogrel l Randomisés dans les 24h suivant l évènement (N=18 624) Clopidogrel l Pré-traités : pas de dose de charge l Naïfs : dose de charge 300 mg puis 75 mg/j (300 mg supplémentaires autorisés si angioplastie) Ticagrelor l Dose de charge 180 mg puis 90 mg/j 2x/j en entretien (dose de charge supplémentaire de 90 mg en pré-angioplastie) 6 12 mois de traitement Critère primaire l Décès cardiovasculaire + IDM + AVC *Intervention coronaire percutanée Critère primaire de tolérance l Saignements majeurs James SK et al. Am Heart J 2009

40 Etude PLATO : un protocole conforme aux recommandations européennes et à la pratique l Le design de l étude PLATO permettait l inclusion de tous les types de SCA, quelle que soit la prise en charge (angioplastie, chirurgie ou médicale) l Inclusion de patient pré-traités par clopidogrel l Randomisation précoce, immédiatement au point de diagnostic l Possibilité d une dose de charge de clopidogrel de 600 mg si angioplastie l Randomisation avant décision thérapeutique l Hémorragies graves analysées en ITT Wallentin et al. N Engl J Med. 2009;361(11):

41 Etude PLATO Ticagrelor : absence de sur-risque hémorragique majeur quelle que soit la définition utilisée Taux estimé K-M (% par années) NS NS NS Ticagrelor Clopidogrel NS 5.8 NS Saignement majeur PLATO Saignement majeur TIMI Transfusion sanguine Saignement fatal/ mise en danger de la vie PLATO Saignement fatal Wallentin et al. N Engl J Med. 2009;361(11):

42 PLATO: CABG and NonCABG Major Bleeding* K-M estimated rate (% per year) NS P=0.03 P=NS Ticagrelor/clopidogrel PLATO Major Bleeding NonCABG CABG NS P=0.03 P=NS Ticagrelor/clopidogrel TIMI Major Bleeding NonCABG CABG *Both groups included aspirin; Patients may be counted in more than 1 bleeding event category. The graded areas in the middle of the columns represent patients with both a CABG bleed and a non-cabg bleed Wallentin et al. N Engl J Med. 2009;361:

43 PLATO STEMI: major bleeding K-M estimated rate (% per year) Clopidogrel Ticagrelor HR 0.96 (95% CI = ), p= No. at risk Ticagrelor Clopidogrel Months 4,165 3,431 3,254 3,137 2,440 1,786 1,640 4,181 3,430 3,297 3,159 2,441 1,804 1,635