Contrôle de l expression génétique chez les eucaryotes

Transcription

1 Contrôle de l expression génétique chez les eucaryotes 1 ère partie : la transcription - Chapitre II : Les récepteurs nucléaires Cours de Mr Le Dréan

2 I - Introduction Rôle physiologique des récepteurs nucléaires

3 I - Introduction Rôle physiologique des récepteurs nucléaires Ligands = hormones (stéroïdes, T3), vitamines (A & D), molécules du métabolisme (prostaglandine, leucotriène, acides biliaires, ) Interconnections avec les autres voies de signalisation

4 I - Introduction Rôle physiologique des récepteurs nucléaires Intérêts pharmacologiques

5 I - Introduction La super-famille des récepteurs nucléaires

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7 I - Introduction La super-famille des récepteurs nucléaires Existence d isoformes

8 I - Introduction La structure des récepteurs nucléaires

9 II Mode d action des récepteurs nucléaires Chap II : Les récepteurs nucléaires Les récepteurs nucléaires de type I ; les récepteurs aux stéroïdes Récepteurs aux oestrogènes Récepteur aux glucocorticoïdes Récepteurs à la progestérone Récepteur aux androgènes Récepteur aux minéralocorticoïdes

10 II Mode d action des récepteurs nucléaires Les récepteurs aux stéroïdes

11 II Mode d action des récepteurs nucléaires Chap II : Les récepteurs nucléaires Les récepteurs nucléaires de type II ; les récepteurs partenaires de RXR

12 II Mode d action des récepteurs nucléaires Chap II : Les récepteurs nucléaires Les récepteurs nucléaires de type II ; les récepteurs partenaires de RXR Les récepteurs nucléaires de type III ; les récepteurs orphelins Intrinsèquement actif?

13 III La liaison du ligand Structure des ligands

14 III La liaison du ligand Structure du domaine E (LBD) Poche hydrophobe où vient se loger le ligand

15 III La liaison du ligand Structure du domaine E (LBD) Conservation de la structure générale du LBD au sein de la super famille

16 III La liaison du ligand Structure du domaine E (LBD)

17 III La liaison du ligand Structure du domaine E (LBD) Interactions directes entre le ligand et les acides aminés du LBD

18 III La liaison du ligand Spécificité du ligand

19 III La liaison du ligand Spécificité du ligand

20 NB : les récepteurs nucléaires ne sont pas les seules cibles moléculaires des petites molécules issues du métabolisme

21 IV La liaison à l ADN 2 zones de dimérisation Exception à la règle

22 IV La liaison à l ADN La structure du domaine C (DBD)

23 IV La liaison à l ADN Rôle des boites P et D du DBD

24 IV La liaison à l ADN 1 er doigt à zinc du GR Zn G S V 3 mutations Zn G S V E G A La sélectiivité de la reconnaissance de l élement de réponse dépend de la boite P

25 V Les éléments de réponse Orientation et espacement des demi-sites GR, PR, MR, AR ER AGGTCA autres récepteurs nucléaires Palindrome Direct Repeat Inverted Palindrome DR0 => COUP-TF DR1 => RXR homodimère, RXR/RAR, COUP-TF, RXR/PPAR DR2 => RXR/RAR, COUP-TF DR3 => VDR/RXR, COUP-TF DR4 => RXR/TR DR5 => RXR/RAR, COUP-TF DR6 => VDR Pal0 => TR, RXR/TR, RXR/RAR, COUP-TF Pal3 => ER IP3 =>TR, TR/RXR IP4 => TR, TR/RXR IP5 => TR, TR/RXR, COUP-TF

26 V Les éléments de réponse Orientation et espacement des demi-sites

27 V Les éléments de réponse Orientation et espacement des demi-sites

28 V Les éléments de réponse Cas particulier des récepteurs orphelins se fixant sous forme de monomère

29 VI Activation transcriptionnelle Chap II : Les récepteurs nucléaires

30 VI Activation transcriptionnelle TF initiateur Liaison aux co-facteurs assurée principalement par les domaines AF-1 & AF-2 Environ 200 co-facteurs peuvent interagir avec les récepteurs nucléaires Rôle dans la spécificité cellulaire

31 VI Activation transcriptionnelle Activation ligand-dependent : AF-2 La fixation du ligand induit un changement de conformation

32 VI Activation transcriptionnelle Activation ligand-dependent : AF-2 LBD du récepteur aux estrogènes Hélice d interaction du coactivateur GRIP Hélice 12 Ligand =diethyl stilbesterol (agonist) Ligand = 4- hydroxytamoxifen

33 VI Activation transcriptionnelle Chap II : Les récepteurs nucléaires

34 VI Activation transcriptionnelle Modulation de l activité des récepteurs nucléaires par phosphorylation