II) Neurotransmission dopaminergique. A) Synapse B) Étapes pour un neuromédiateur C) Critères d'un neuromédiateur D) Classification de Delay-Deniker

Transcription

1 Nom du cours UE 2 : Pharmacologie Neurotransmission : introduction générale Semaine : n 1 (du 04/09/17 au 08/09/17) Date : 5/09/2017 Heure : de 11h00 à 12h00 Professeur : Pr. Gressier Binôme : n 9 Correcteur : n 10 Remarques du professeur : L'objectif de ce cours est de connaître les mécanismes d'action de médicaments et les cibles de médicaments au niveau de la neurotransmission. Le support de cours est le livre intitulé «Pharmacologie : des cibles vers l'indication thérapeutique». I) Généralités I) Généralités A) Synapse B) Étapes pour un neuromédiateur C) Critères d'un neuromédiateur D) Classification de Delay-Deniker 1) Les psycholeptiques 2) Les psychoanaleptiques 3) Les normothymiques 4) Les psychodysleptiques 1) Synapse II) Neurotransmission dopaminergique Les neurones sont des cellules excitables qui vont répondre à un stimulus qui se fait par une modification de la charge négative interne de leur membrane en charge positive. On a donc une modification de charge. Ca se traduit par une inversion de polarisation, et celle ci va créer un potentiel d'action. Ce potentiel d'action va se propager tout le long de l'axone des fibres nerveuses et il va atteindre une terminaison présynaptique. A ce niveau, on va avoir une pénétration de calcium par des canaux calciques voltage dépendant et cela induit la libération de neuromédiateurs au niveau de la synapse. Une synapse peut se définir comme une zone de contact entre 2 neurones. Celle ci comprend un élément présynaptique, on parle du neurone présynaptique, une fente synaptique et puis un élément ou neurone postsynaptique. Le neuromédiateur libéré va stimuler le neurone postsynaptique par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques du neuromédiateur. La propriété d'un neuromédiateur est de permettre la transmission des messages d'une part entre des cellules nerveuses puisqu'on va avoir cela de synapse en synapse, jusqu'à des effecteurs musculaires ou glandulaires avec une réponse biologique qui est fonction du neuromédiateur et de la localisation de ces effecteurs musculaires et glandulaires. 1/6

2 Donc la transmission d'un influx nerveux entre 2 neurones a bien lieu au niveau de la synapse. 2) Étapes pour un neuromédiateur On retrouve le neurone pré-synaptique, le neurone post synaptique et au milieu la fente synaptique. Au niveau du neurone synaptique, on a des récepteurs (R1 et R2) et au niveau du neurone pré-synaptique on a aussi des récepteurs (R3). Quelles sont les étapes? La première étape est la synthèse du neuromédiateur a partir d'un précurseur. Ensuite, on a un stockage du neuromédiateur dans des vésicules de stockage. Le stockage du neuromédiateur dans les vésicules se fait a partir de transporteurs qui sont des transporteurs transmembranaires vésiculaires. On a le VMAT qui est le Vesicular Monoamin Transporter, transporteur pour la noradrénaline, la dopamine, et la sérotonine. Autre transporteur, on a la VgaT (vesicular gaba transporter) pour le GABA. Ensuite, on a une libération du neuromédiateur a partir des vésicules de stockage, et le neuromédiateur va pouvoir se fixer sur un certain nombre de récepteurs spécifiques du neuromédiateur. On peut avoir des récepteurs post-synaptiques (R1, R2) mais aussi se fixer sur des récepteurs pré-synaptiques (R3). Souvent, suite a la fixation du présynaptique, ça module la libération du médiateur en question. Autre étape importante, on a un phénomène de recapture ou recaptage du neuromédiateur, par des transporteurs. Cette recapture se fait soit par le neurone présynaptique (comme sur le schéma) ou alors peut se faire par des cellules voisines qui sont situées a proximité de la fente synaptique en particulier qui sont des cellules gliales. Ceci va entrainer cette recapture, une diminution de la concentration du neuromédiateur disponible pour la neurotransmission. On recapture, on diminue la quantité de neuromédiateur disponible pour la neurotransmission. Cette recapture se fait par des transporteur : on distingue les transporteurs a 12 hélices transmembranaires donc pour la recapture de la noradrénaline 2/6

3 c'est transporteur NET, le transporteur DAT pour la dopamine, SERT pour la sérotonine, et GAT pour le GABA. Et on a des transporteurs a 8 hélices transmembranaires, en particulier pour la recapture du glutamate qui fait partie des acides aminés excitateur, et le transporteur est le EEAT (excitatory amino acid transporter) La dernière étape est le catabolisme du neuromédiateur. 3) Critères d'un neuromédiateur Quels sont les critères pour qualifier une molécule de neuromédiateur? La molécule doit être contenue dans les terminaisons neuronales pré-synaptiques. Les enzymes qui permettent la synthèse de cette molécules doivent être contenues dans les neurones. La stimulation du neurone présynaptique doit entrainer la libération de la molécule. Les effets de la stimulation du neurone et les effets de la molécule apportée expérimentalement a dose physiologique doivent être identiques. Il doit exister des récepteurs postsynaptiques spécifiques de la molécule. Les mécanismes qui assurent l'inactivation ou la dégradation de la molécule doivent être présents au niveau de la synapse. Quelques exemples de neuromédiateurs centraux : Des amines comme la noradrénaline, la dopamine, l'histamine, la sérotonine, l'acétyl choline. Des acides aminés comme l'acide glutamique, l'acide aspartique (qui sont tous deux excitateurs), et l'acide gamma aminobutyrique (GABA, qui est inhibiteur). Des neuropeptides tels que la bradykinine, la substance P (qui est un neuropeptide qui permet la transmission de la douleur), les endorphines, enképhalines, dynorphines (ils possèdent un effet analgésique central). 4) Classification de Delay-Deniker Classification des psychotropes : médicaments qui agissent sur le psychisme des individus. Il y a plusieurs classifications, celle ci est la plus reconnue et divise 4 classes. A) Les psycholeptiques Ce sont des médicaments qui vont diminuer l'activité du SNC. Les hypnotiques Molécules qui abaissent le niveau de vigilance et entrainent le sommeil. Les barbituriques Ils sont très peu utilisés mais il y en reste quand même. On a le phénobarbital (Gardenal*) qui est un antiépileptique. On a également le Thiopental qui est utilisé en anesthésie. Les benzodiazépines : ils sont très utilisés. Ils peuvent etre utilisés comme hypnotiques surtout quand l'anxiété est repsonsable de l'insomnie. Ils ont un effet sédatifs et entrainent le sommeil. On a l'estazolam (Nuctalon*), le nitrazépam (Mogadon*), le loprazolam (Havlane*) et le lormétazépam (Noctamide*). 3/6

4 On a des molécules apparentés aux benzodiazépines qui sont très utilisés : le zopiclone (Imovane*) et le zolpidem (Stilnox*). Le zolpidem est maintenant classé dans les stupéfiants. Problème car beaucoup de personnes agées qui utilisent cette moélcule et il va falloir les sevrer pour donner des molécules autres que celles ci. Comme elles ont un effet sédatif, ca peut entrainer une chute chez la personne âgée. Les neuroleptiques Ce sont des médicaments qui créent un état d'indifférence psychomotrice et qui vont déprimer l'humeur. Ce sont essentiellement des anti-psychotiques. C'est le traitement des psychoses. Les phénothiazines : Chlorpromazine (Largactil*) (autrefois appelé la camisole chimique), Cyamémazine (Tercian*), lévomépromazine (Nozinan*). Remarque : certaines phénothiazines peuvent etre utilisées comme hypnotiques comme la prométhazine (Phénergan*). C'est aussi une molécle anatagoniste des récepteurs H1 et qui a des propriétés antiallergiques. Il y a aussi l'alimémazine (Théralène*). Les butyrophénones Halopéridol (Haldol*), Dropéridol (Droleptan*). Les dérivés du benzamide Sulpiride (Dogmatil*), Amisulpride (Solian*). Autres : ce sont des neuroleptiques atypiques. Clozapine (Léponex*), Loxapine (Loxapac*), Olanzapine (Zyprexa*), Aripiprazole (Abilify*). Les tranquillisants ou anxiolytiques Ce sont des médicaments anxiolytiques qui vont diminuer l'hyperactivité et l'hyperémotivité de certaines névroses. On peut voir que certains psychotropes peuvent avoir plusieurs indications. Les benzodiazépines : Clorazépate (Tranxène*), Cromazépam (Lexomil*), Diazépam (Valium*), Lorazépam (Témesta*), Alprazolam (Xanax*), Oxazépam (Séresta*). Autres dérivés qui ne sont pas des benzodiazépines ( les benzodiazépines agissent sur des récepteurs de facon allostérique aux récepteurs GABA A) Buspirine qui agit sur des récepteurs sérotoninergiques en particulier 5HT1A présynaptique et sur des récepteur dopaminergiques (Buspar*). Il n'est pas sédatif. Hydroxyzine (Atarax*), possède des propriétés antagonistes aux récepteurs H1 qui passe la BHE et un entraine un effet sédatif, et aussi des propriétés anti-allergique. B) Les psychoanaleptiques Ce sont des médicaments qui vont stimuler l'activité du SNC. 4/6

5 Les antidépresseurs Ce sont des molécules qui suppriment la dépression psychique. Ce sont des médicaments efficaces mais qui n'agissent pas très vite, il faut un certain temps. Antidépresseurs imipraminiques : Ce sont des thymoanaleptiques qui vont exciter l'humeur déprimée. Imipramine (Tofranil*), Clomipramine (Anafranil*) et Amitriptyline (Laroxyl*). Ces médicaments, en particulier l'amitriptyline peut etre donnée a dose plus faible pour certaines douleurs neurogènes. IMAO : inhibiteurs de la mono amine oxydase. Ils vont etre des thymérétiques : ils stimulent une humeur déprimée ou non. Peu d'imao utilisés comme antidépresseurs : Iproniazide (Marsilid*), Moclobémide (Moclamine*). Ils ont beaucoup d'effets secondaires donc la balance bénéfice risque est peu favorable. Antidépresseurs non imipraminiques non IMAO : On retrouve des inhibiteurs de la recapture de la sérotinine (IRS). Fluoxétine (Prozac*), Paroxétine (Deroxat*), Sertraline (Zoloft*), Citalopram (Seropram*). Les psychostimulants Dérivés xanthiques La caféine est un dérivé xanthique psychostimulant qu'on peut retrouvé associé à d'autres molécules, en particulier dans l'alepsal* qui est une association phénobarbital + caféine. Le phénobarbital est un barbiturique utilisé comme anti-épileptique, il entraine le sommeil. Le patient hypnotique n'a pas envie de dormir H24 donc pour limiter les effets sédatifs on utilise la caféine. La caféine permet d'augmenter également la biodisponibilité du principe actif, on le retrouve dans d'autres spécialités. Les dérivés amphétaminiques et apparentés : Méthylphénidate (Ritaline*) qui est utilisé dans le traitement de la narcolepsie et qui peut être utilisé pour le traitement des troubles de l'attention chez l'enfant hyperactif. Cela améliore la vigilance a l'école. Modafinil (Modiodal*) pour le traitement de la narcolepsie. C) Les normothymiques Ce sont des molécules qui régulent le psychisme. Les sels de lithium Ils sont utilisés pour le traitement des troubles bipolaires et le traitement d'accès maniaque. Le carbonate de lithium (Téralithe*). Traitement très efficace mais index thérapeutique très étroit, cela nécessite des dosages réguliers de la lithiémie. Une intoxication peut entrainer un coma. Les autres normothymiques On a le valpromide (Dépamide*), divalproate de sodium (dépakote*). Ce sont des médcaments proches du valproate de sodium (Dépakine*) qui est un anti-épileptique, qui est efficace sur tous types d'épilepsie mais qui est tératogène. Carbamazépine (Tégrétol*). Ce sont pour les traitements des épisodes maniques chez les patients avec troubles bipolaire, mais aussi anti-épileptiques, et ce sont des médicaments qui peuvent etre utilisé chez certaines douleurs, en 5/6

6 particulier pour les douleur neuropathiques. D) Les psychodysleptiques Ce sont des molécules qui dévient l'activité mentale et provoquent des hallucination. On retrouve des dérivés de la cocaïne, du cannabis qui sont des stupéfiants. Mais maintenant on retrouve des dérivés du cannabis utilisés comme médicaments. Et on a des dérivés opiacés. II) Neurotransmission dopaminergique 1) Localisation des systèmes dopaminergiques cérébraux 2) métabolisme de la dopamine 3) récepteurs dopaminergiques 4) antagonistes dopaminergiques - anti émétiques - neuroleptiques 5) molécules utilisées dans la maladie de parkinson. 6/6