Induction de l ovulation hors FIV Les anti-estrogènes

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Jean-Bernard Déry
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1 Enseignement National DES Gynécologie Médicale Paris 13 et 14 Juin 2013 Induction de l ovulation hors FIV Les anti-estrogènes Marie-Pierre TEISSIER Limoges

2 Induction de l ovulation Soumise à recommandations AFSSPS «Bonne Pratique» Avril 2004, HAS 2007 PEC infertilité couple troubles de l ovulation : 30 % des couples Aucune stimulation initiée sans avoir vérifié qualité ovulation, trompes et sperme.

3 Induction de l ovulation Différents cadres et différents moyens -Correction simple F. ovulation -Ou stimulation en vue IIU ou FIV, Choix thérapeutique guidé par exploration hormonale +++ les rappels

4 RAPPELS PHYSIOLOGIQUES Croissance folliculaire et maturation ovocytaire

5 CONTRÔLE FOLLICULOGENESE Théorie centrale GONADOTROPHINES FSH LH STEROIDES Androgènes Estrogènes Progestérone Théorie périphérique FACTEURS CROISSANCE IGFs/insuline Activine/Inhibine EGF TGF FGF GDF Cytokines

6 REGULATION AXE GONADOTROPE HYPOTHALAMUS Produit GnRH responsable de la pulsatilité des gonadotrophines HYPOPHYSE FSH, (LH ) PRL OVAIRES E2, Pg, Androgènes

7 GnRH bolus 60 à 90 LH pulsée Cyclicité Modulation Adrénergique, Dopamine, Stéroides, FSH,LH, F.croissance Endorphines

8 FOLLICULOGENESE et CROISSANCE OVOCYTE Induction CC

9 COURBE TEMPERATURE DUREE (REGULARITE) CYCLE INDIQUE OVULATION : DATE (Nadir)? QUALITE? DUREE PLATEAU LUTEAL GUIDE examens complémentaires /fertilité SURVEILLE LA REPONSE AU TRT INDIQUE UNE GROSSESSE

10 HORMONOLOGIE du cycle menstruel normal

11 OVULATION J1 J10 J14 J28 = J1 cycle

12 estradiol Ph. Fol Ph lut FSH ovulation

13 LES DOSAGES HORMONAUX EVALUENT FONCTION OVARIENNE Folliculogénèse (FSH, E2 + LH ), Ovulation (pics E2 et LH), Corps jaune (Pg) 2 NIVEAUX à EXPLORER au minimum - OVAIRES (E2, Androgènes + Pg ) - HP (FSH, LH, PRL) Plus ou moins bilan thyroïde et surrénales

14 TDC ORIENTATION DIAGNOSTIQUE CHOIX TRT ABSENCEDEGROSSESSE bhcg<0 FSH, LH, E2Normaux ProlactineNormale TestoNormaleoubasse Dysov. eugonadotrope LH>>FSH- ratio>2 Placeéchoovaires OPK Testo augmentée FSHet LHaugmentées 17bestradiol Noubas Dys. hypergonadotrope LH, FSHnormalesoubasses 17bestradiol bas Dysov. hypogonadotrope organiqueoufonctionnelle Testo > 1, 2 ng/ml Chercher tumeur ovaires ou surrénales Selon contexte clinique +++ Bilan thyroïdien Bilan surrénalien : 21-OH Prolactine élevée

15 Les systèmes de classification tels que celui de l OMS ou De Leyendecker, pour les anomalies ovulatoires contribuent à s assurer que chaque patiente recevra le traitement le plus approprié.

16 Classification des aménorrhées Leyendecker -stade 1 : Pg +, CC + -Stade 2 : Pg+, CC - -stade 3 : dit profond Pg (CC : inutile) OMS en fonction des gonadotrophines Type I : (FSH-LH bas), non tumoral HP Type II : IIa (FSH N > LH) II b (LH >FSH) Type III : (FSH et LH augmentées) Orientation TRT : étage «central» ou périphérique?

17 MOYENS THERAPEUTIQUES Induction de l ovulation Hors FIV/ les anti-estrogènes

18 Les anti-estrogènes = SERM Classe résumée par le Citrate de Clomifène CC = SERM de 1e génération (Clomid, Pergotime) Autres produits utilisés? Tamoxifène Anti-aromatases «confidentiel» Induction simple : non réglementée Tout médecin peut prescrire CC si test Pg positif

19 Citrate de clomifène 1re intention : anovulation ou dysovulation avec «synthèse estrogénique conservée» Pas d intérêt si aménorrhée avec test Pg < 0 qui signe hypoestrogénie. Efficace si activité gonadotrope et estrogénique conservées, en l absence d étiologie spécifique anovulation eugonadotrope et SOPK = OMS I et II ou Stade 1 leyendecker

20 Mécanismes actions Clomifène CC imite E2 au niveau central Agoniste estrogénique non stéroïdien (SERM) Par compétition : se lie au Rec- E2 au niveau HT-HP agit folliculogénèse en stimulant FSH par effet de rétro-contrôle taux E2 sur Hypothalamus via GnRH stimule FSH CI si aménorrhée avec test Pg < 0 Actions ovariennes? Possibles Mais aussi actions anti-glaire (15 50 %) et antiendomètre (pas de grossesse < 8 mm épaisseur)

21 EFFICACITE/TOLERANCE Si l indication est correcte : absence autre facteur méconnu (endocrinien, mécanique ou masculin + correction F. environnementaux) La plupart des grossesses surviennent au cours des 4 à 6 premiers cycles : 20 % /cycle Parmi les effets secondaires : Anti-glaire (15 à 50 %), Hyperstimulation ovaire et/ou Kyste (14 %), BDC (11%), Pesanteur pelvis (7 %), nausées (2%) Céphalées, troubles visuels (2%), allergie

22 EFFETS INDESIRABLES Information éclairée donnée au couple +++ Grossesses multiples : 2 à 17 % Fausses couches spontanées (FCS) : % Malformations : pas différent vs G spontanée GEU : RR 3 à 10 Carcinogénèse ovaire?: 1 seule étude RR 2,3 après 12 cycles induits ou plus reco.

23 QUI TRAITER? Indications Anovulation ou Dysovulation HT-HP fonctionnelles Prolactine N Hypophyse N Fct gonadotrope OK Ou OPK Contre-indiqué si Allergie Tbles oculaires Hépatopathies Tr glaire + Hyperprolactinémie Atteinte axe HT-HP IOP

24 Pas d intérêt CC Si bilan FSH > 15 mui/ml Femmes > 45 ans 17 B estradiol < 50 pg/ml Test progestatif < 0 Sans contrôle perméabilité tubaire Qualité sperme médiocre

25 COMMENT TRT? Cp à 50 mg (Clomid, Pergotime ) Débuter le plus tôt possible dans cycle : J2 1 cp/j = 50 mg/j x 5 (J2-J7) Adapté par palier de 50 mg jusqu à 150 mg/j (3/j) en fonction de la réponse ovarienne en écho. Modulé / âge, résultat (CT, dosages, écho) Ré-évalué si échec après 6 à 9 cycles Ne pas dépasser 9 cycles

26 TRT ASSOCIE? A priori non Restaure ovulation, donc corps jaune Parfois HCG pour déclencher l ovulation d 1 follicule à maturité (monitorage) Si OPK : traiter excès de poids Adaptation dose à l IMC? Place metformine avant ou avec? : hors AMN

27 COMMENT SURVEILLER Courbe ménothermique Echo à J12 et dosage 17 B estradiol TPC : effet glaire? ou Pg à J6 plateau thermique CC inefficace si 17 b E2 < 50 pg/ml Changer de stratégie thérapeutique Penser aussi à «phase lutéale courte»

28 RESULTATS Si anovulation ou dysovulation eugonadotrope : Stade II OMS (97 % des patientes) Ovulation : x 7,5 60 à 80 % des cas à 6 mois Grossesse : 20 % par cycle Discutables avec IIU (si F.cervical ou normo ovulation) : Tx Gros. CC vs naturel : 7%vs 6%; 8,3vs 3,8 % (15 % HMG vs 6% nat.)

29 RESULTATS CC-IIU Contesté /effet anti-endomètre et mauvaise maitrise recrutement folliculaire Discuté en association HMG car : Réduit nombre ampoules Donc le côut 0 étude comparative randomisée

30 CONCLUSION CC Efficace si bonne indication+++,1ere intention (dysovulation stade II OMS) Vérifier absence facteurs associés A ré-évaluer, donc sous contrôle Pas > 9 mois sans résultats changer Voir recommandations de bonne pratique AFSSAPS.

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