Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

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1 WHO/IVB/11.08F Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique Vaccination, Vaccins et Produits biologiques

2 WHO/IVB/11.08F Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique Vaccination, Vaccins et Produits biologiques

3 Le Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques exprime ses remerciements aux donateurs dont le soutien financier sans objet désigné a permis la rédaction du présent document. Le présent document est publié par le Programme élargi de vaccination (PEV) du Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques Référence : WHO/IVB/11.08F Imprimé en avril 2014 La présente publication est accessible sur Internet à : Des exemplaires de cette publication et d autres documents sur la vaccination, les vaccins et les produits biologiques peuvent être obtenus sur demande à l adresse suivante : Organisation mondiale de la Santé Département Vaccinations, Vaccins et Produits biologiques CH-1211 Genève 27 (Suisse) Télécopie : Courriel : vaccines@who.int Organisation mondiale de la Santé 2014 Tous droits réservés. Il est possible de se procurer les publications de l Organisation mondiale de la Santé auprès des Éditions de l OMS, Organisation mondiale de la Santé, 20 avenue Appia, 1211 Genève 27 (Suisse) (téléphone : ; télécopie : ; adresse électronique : bookorders@who.int). Les demandes relatives à la permission de reproduire ou de traduire des publications de l OMS que ce soit pour la vente ou une diffusion non commerciale doivent être envoyées aux Éditions de l OMS, à l adresse ci-dessus (télécopie : ; adresse électronique : permissions@who.int). Les appellations employées dans la présente publication et la présentation des données qui y figurent n impliquent de la part de l Organisation mondiale de la Santé aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorités, ni quant au tracé de leurs frontières ou limites. Les lignes en pointillé sur les cartes représentent des frontières approximatives dont le tracé peut ne pas avoir fait l objet d un accord définitif. La mention de firmes et de produits commerciaux ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agréés ou recommandés par l Organisation mondiale de la Santé, de préférence à d autres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique qu il s agit d un nom déposé. L Organisation mondiale de la Santé a pris toutes les dispositions voulues pour vérifier les informations contenues dans la présente publication. Toutefois, le matériel publié est diffusé sans aucune garantie, expresse ou implicite. La responsabilité de l interprétation et de l utilisation dudit matériel incombe au lecteur. En aucun cas, l Organisation mondiale de la Santé ne saurait être tenue responsable des préjudices subis du fait de son utilisation. Les opinions exprimées dans la présente publication n engagent que les auteurs cités nommément. Imprimé par les services de production des documents de l OMS, Genève, Suisse ii

4 Table des matières Abréviations...v Glossaire...vi Introduction...1 Arrière-plan...1 Aperçu des différentes stratégies d évaluation des programmes...4 Lignes directrices pour les enquêtes sérologiques concernant l hépatite B...6 Objectifs de l enquête...6 Moment choisi pour l enquête par rapport à l introduction du programme vaccinal...6 Groupe d âge à sonder pour l évaluation du programme vaccinal...7 Groupe d âge à sonder pour obtenir la prévalence initiale...8 Plan de l enquête et échantillonnage...8 Protocole d échantillonnage...8 Taille de l échantillon...11 Préparer le départ sur le terrain...12 Ressources humaines...13 Méthodes sur le terrain...14 Algorithme des épreuves de laboratoire...19 Conservation des échantillons de sang...20 Assurance de la qualité...20 Fournitures et budget...24 Saisie, nettoyage, et stockage des données...25 Analyse des données...25 Interprétation de l analyse statistique...26 Biais et limites...27 Considérations éthiques...27 Modèle de protocole...28 Bibliographie...29 iii

5 Appendice 1 : Considérations concernant les laboratoires...31 Appendice 2 : Prévalence de l infection à VHB avant et après l introduction de la vaccination contre l hépatite B...34 Appendice 3 : Exemples de formulaires...35 Appendice 4 : Exemples de questionnaires...38 Appendice 5 : Indications pratiques pour le prélèvement de sang chez un enfant ou un nouveau-né (adapté de Lignes directrices de l OMS applicables aux prélèvements sanguins : les meilleures pratiques en phlébotomie 2010 WHO/EHT/10.01)...40 Appendice 6 : Logistique...45 Appendice 7 : Exemple de tableau pour l analyse des données prévues...46 iv

6 Abréviations Anti-HBc Anti-HBs CHC EDTA EMR EP HBe Ag HBs Ag MAPI OR OMS PEV VHA VHB VHE VIH WPR Anticorps dirigé contre l antigène capsidique du virus de l hépatite B Anticorps dirigé contre l antigène de surface du virus de l hépatite B Carcinome hépatocellulaire Acide éthylènediaminetétraacétique Bureau régional de l OMS pour la Méditerranée orientale Effet du plan d échantillonnage Antigène «e» du virus de l hépatite B Antigène de surface du virus de l hépatite B Manifestation post-vaccinale indésirable Rapport des cotes Organisation mondiale de la Santé Programme élargi de vaccination Virus de l hépatite A Virus de l hépatite B Virus de l hépatite E Virus de l immunodéficience humaine Bureau régional de l OMS pour le Pacifique occidental v

7 Glossaire Anti-HBc Anti-HBs CHC HBe Ag Anticorps dirigés contre l antigène capsidique du virus de hépatite B (antigène HBc, ou HBc Ag) une protéine présente dans la nucléocapside du virus. Anticorps dirigés contre l antigène de surface du virus de l hépatite B. Carcinome hépatocellulaire, ou cancer primitif du foie une complication majeure de l infection chronique par le VHB ; son issue est généralement fatale. Antigène «e» du virus de l hépatite B, ou antigène HBe dénote une infectivité plus forte de l infection en cours. HBs Ag Antigène de surface du virus de l hépatite B, ou antigène HBs : une protéine provenant de l enveloppe du virus. Un test positif pour l HBs Ag dénote une phase active d infection par le VHB. La réaction immunitaire à l antigène HBs constitue le fondement de l immunité contre le virus de l hépatite B, l antigène HBs étant le composant principal de ce virus. Séroprévalence Proportion d une population positive pour un antigène particulier (par ex. HBs Ag) ou pour un anticorps particulier (par ex. anti- HBc). vi

8 Introduction Arrière-plan L hépatite B : évolution naturelle de l infection et charge de morbidité L infection par le virus de l hépatite B (VHB) représente un problème de santé publique majeur partout dans le monde. Environ 30 % de la population mondiale, soit environ 2 milliards de personnes, présentent des signes sérologiques d infection par le VHB présente ou passée. Parmi elles, près de 360 millions présentent une infection chronique, et personnes meurent chaque année des suites d hépatite aiguë liée au VHB, de carcinome hépatocellulaire (CHC, une forme de cancer du foie) et de cirrhose. 123 L infection par le VHB vient en deuxième position derrière le tabac pour ses effets cancérogènes bien connus chez l homme. Les personnes souffrant d une infection concomitante par le VIH sont exposées à un risque encore plus grand de maladies graves associées au VHB, telles que la cirrhose, l insuffisance hépatique au stade terminal, et le CHC. 4 L infection par le VHB peut être asymptomatique ou peut causer une hépatite aiguë. Ces affections disparaissent spontanément avec le développement de l immunité, ou entraînent une infection chronique pouvant persister toute la vie. La transmission mère-enfant du VHB à la naissance entraîne une infection chronique chez 90 % des nourrissons dont les mères sont porteuses de l antigène de surface de l hépatite B (HBs Ag) et de l antigène «e» de l hépatite B (HBe Ag), et environ 10 % des mères HBs Ag-positives/HBe Ag-négatives. En l absence de vaccination, plus de 20 % des décès liés au VHB sont la conséquence d une infection périnatale. De 80 à 90 % des nourrissons infectés au cours de la première année de vie seront atteints d une infection chronique ; ce risque diminue pour les enfants infectés entre l âge de 1 et 4 ans, qui seront encore 30 à 50 % à développer une infection chronique (Figure 1). Chez les adolescents et les adultes, ou l infection à VHB se transmet par la voie sexuelle ou par exposition à des produits du sang infectés ou des seringues et des aiguilles contaminées, 2 à 5 % des individus deviennent alors des porteurs chroniques. 5 1 Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, Bell BP, Mast EE, Margolis HS. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol Dec; 34(6): Shepard CW, Simard EP, Finelli L, Fiore AE, Bell BP. Hepatitis B virus infection: epidemiology and vaccination. Epidemiol Rev. 2006;28: Vaccins anti-hépatite B. Relevé épidémiologique hebdomadaire. Octobre2009, vol. 84, N 40 : pages McGovern BH. The epidemiology, natural history and prevention of hepatitis B: implications of HIV coinfection. Antivir Ther. 2007;12 Suppl 3:H WHO/IVB/11.08F 1

9 L endémicité de l hépatite B est définie par la séroprévalence de l HBs Ag dans la population générale. Dans les pays de forte endémie (> 8 % de HBs Ag (+)) et d endémie intermédiaire (2-7 %), la charge de morbidité liée au VHB est due au cancer du foie et à la cirrhose à l âge adulte, résultant d une infection chronique à VHB contractée à la naissance ou dans la petite enfance. La majorité (88 %) de la population mondiale vit dans des zones de forte endémie ou d endémie intermédiaire. 6 Figure 1: Suites de l infection par le VHB en fonction de l âge lors de l infection % d infections avec suites Infection symptomatique Infection chronique 0 Naissance 1-6 mois 7-12 mois 1-4 ans Enfants plus âgés et adultes Âge lors de l infection On est obligé de recourir à ces définitions basées sur la séroprévalence de l infection chronique, parce qu il est difficile de mesurer l hépatite B à l échelle des populations par d autres méthodes. Beaucoup d infections sont asymptomatiques, les maladies provoquées (hépatite aiguë et chronique, cancer du foie) ont de multiples causes différentes qui ne peuvent être distinguées qu à l aide de méthodes de laboratoire complexes et la maladie passe souvent inaperçue auprès des services de santé. Pour toutes ces raisons, les enquêtes de séroprévalence constituent également le meilleur moyen d évaluer l impact des programmes de lutte contre la maladie. Vaccins et vaccination contre l hépatite B On dispose depuis 1982 d un vaccin sûr et efficace contre l hépatite B, qui prévient l infection par le VHB lorsqu il est administré avant ou peu de temps après l exposition au virus. L objectif premier de la vaccination contre l hépatite B est de prévenir l infection chronique à VHB et ses conséquences. La principale stratégie consiste à éviter la transmission du VHB périnatale et dans la petite enfance, par l administration en temps voulu du vaccin anti-hépatite B à la naissance (dans les 24 heures suivant cette dernière) et l achèvement de la série de primovaccination avant l âge de six mois Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

10 Une série de trois doses de vaccin anti-hépatite B induit des niveaux protecteurs d anticorps contre l HBs Ag (anti-hbs) chez plus de 95 % des nourrissons et des enfants en bonne santé, prévenant ainsi l infection à VHB aiguë et chronique. L administration d une toute première dose à la naissance est particulièrement importante pour empêcher l infection périnatale qui conduirait au portage. L intervalle entre les doses ultérieures dans le calendrier des nourrissons n a pas une influence déterminante sur la réponse immunitaire 7. Des lignes directrices sur la vaccination contre l hépatite B sont disponibles (Introduction du vaccin contre l hépatite B dans les services de vaccination infantile. Lignes directrices relatives à l organisation générale, notamment à l information destinée aux agents de santé et aux parents. (WHO/V&B/01.31)) 8. Les marqueurs sérologiques de l hépatite B et de l immunité associée sont récapitulés dans l Appendice 1. Progrès accomplis dans la lutte contre l hépatite B L OMS recommande que tous les pays intègrent le vaccin anti-hépatite B dans leurs calendriers de vaccination systématique pour tous les enfants, et que la première dose soit administrée aussi tôt que possible après la naissance, idéalement dans les 24 heures suivant cette dernière. Avec une couverture vaccinale élevée, la séroprévalence de l HBs Ag est généralement ramenée à 1 % ou en-deçà. À la fin de l année 2008, 177 pays (soit 92 % des États membres de l OMS) avaient adopté le vaccin. Cependant, compte tenu de la couverture mondiale par la 3 e dose du vaccin anti-hépatite B qui était de 69 % en , et du fait que beaucoup de pays n ont pas recours à la dose à la naissance, des millions d enfants demeurent sans protection chaque année, servant ainsi de réservoir pour la transmission continue du VHB. En 2007, la Région OMS du Pacifique occidental est devenue la première région de l OMS à fixer un objectif de lutte contre l hépatite B, consistant à ramener à moins de 2 % la prévalence de l infection chronique par le VHB d ici La Région du Pacifique occidental a élaboré une procédure de certification pour valider la réalisation de l objectif national de lutte contre l hépatite B. 10 Cette certification sera basée sur la prévalence de l HBs Ag chez les enfants de 5 ans ou plus âgés nés après l introduction de la vaccination des nourrissons contre l hépatite B dans tout le pays. Au moins une enquête sérologique représentative est requise. 7 Inskip HM, Hall AJ, Chotard J, Loik F, Whittle H. Hepatitis B vaccine in the Gambian Expanded Programme on Immunization: factors influencing antibody response. Int J Epidemiol Sep;20(3): Département Vaccins et Produits biologiques de l OMS. Introduction du vaccin contre l hépatite B dans les services de vaccination infantile. Lignes directrices relatives à l organisation générale, notamment à l information destinée aux agents de santé et aux parents. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; Rapport n : WHO/V&B/ Données mondiales sur la vaccination, octobre Organisation mondiale de la Santé ; Bureau régional de l OMS pour le Pacifique occidental. Guidelines for certification of achievement of hepatitis B control goal in the Western Pacific Region. Manille, Philippines; WHO/IVB/11.08F 3

11 En 2008, le Groupe stratégique consultatif d experts sur la vaccination (SAGE) a vivement recommandé que l ensemble des Régions OMS et pays associés fixent des objectifs de lutte contre l hépatite B adaptés à leurs situations épidémiologiques. Dans le compte-rendu de cette réunion, 11 ils établissent le fondement du recours aux objectifs de lutte et la manière dont ces derniers devraient être mesurés, comme suit : «De tels objectifs de lutte sont indispensables pour les Régions et les pays dans lesquels l endémie de l infection par le virus de l hépatite B est intermédiaire ou forte, ou pour les sous-populations présentant ces niveaux d infection. De plus, on pourrait continuer à baser les indicateurs de bon déroulement en vue de ces objectifs sur la couverture de la troisième dose du vaccin anti-hépatite B et sur celle de la dose à la naissance (avec une meilleure définition et une meilleure surveillance de celle-ci). Mais le recours à la mesure des résultats est essentiel pour vérifier que ces objectifs ont bien été atteints. Des enquêtes sérologiques sur la prévalence de l HBs Ag, représentatives de la population cible, seront le principal outil de mesure de l effet de la vaccination et de l accomplissement des objectifs de lutte, et seront complétées par la surveillance de l hépatite aiguë et des données de la mortalité.» Le Comité régional de l OMS pour la Méditerranée orientale, en octobre 2009, a adopté un objectif régional de réduction de la prévalence de l infection chronique par le virus de l hépatite B à moins de 1 % chez les enfants de moins de 5 ans d ici Aperçu des différentes stratégies d évaluation des programmes But de l évaluation Les différentes options possibles pour évaluer la performance ou l impact d un programme de vaccination contre l hépatite B sont récapitulées dans l Encadré 1. Selon les buts de l évaluation, on choisira telle ou telle méthode. Pour analyser la performance d un programme, on peut s intéresser à certains ou à tous les aspects de la mise en œuvre de ce programme, la couverture vaccinale et l efficacité du vaccin. L impact du programme est quant à lui régulièrement analysé par des enquêtes transversales qui mesurent l infection en cours (HBs Ag) et passée (anti-hbc), et par la surveillance des formes aiguës et chroniques des maladies liées au VHB. Les séquelles de l infection chronique à VHB (cancer et cirrhose) se manifestent généralement à l âge adulte, et l infection aiguë chez les jeunes enfants est habituellement asymptomatique. Pour évaluer l efficacité de la lutte contre l hépatite B, l approche la plus pratique et la plus opportune consiste à suivre la couverture vaccinale (pour apprécier la prestation des services), ainsi que la prévalence de l infection en cours (pour apprécier l impact). L évaluation de la lutte contre l hépatite B nécessitera en effet l étude de ces deux paramètres. 11 Réunion du Groupe stratégique consultatif d experts sur la vaccination, novembre conclusions et recommandations. Relevé épidémiologique hebdomadaire 9 Janvier 2009 ; vol. 84, N 1-2, pages Comité régional de l OMS pour la Méditerranée orientale. Résolution : La menace croissante de l hépatite B et C dans la Région Méditerranée orientale : appel à l action ; octobre Rapport n : EM/RC56/R.5. Consultable à : 4 Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

12 Encadré 1. Méthodes d évaluation des programmes de vaccination contre l hépatite B Performance d un programme Analyse programmatique (revue du PEV, évaluation post-introduction) environnement politique (priorités et processus nationaux, certification) à l échelle du système (conduite des affaires, ressources humaines, finance, prestation de services) spécifique du programme (services de vaccination, surveillance et suivi, approvisionnement et qualité des vaccins, logistique, formation, actions de sensibilisation et de communication) organisation générale (objectifs, stratégies, résultats, portée, ressources, innovation) Évaluation économique (rapport coût/efficacité, utilisation des services de santé) Couverture vaccinale données administratives enquête de couverture Efficacité et qualité du vaccin étude cas-témoins réponse immunitaire (anti-hbs) Surveillance des manifestations post-vaccinales indésirables (MAPI) Impact d un programme Enquêtes sérologiques infection en cours (antigène HBs) infection passée (anti-hbc) infectivité (antigène HBe/anticorps) Maladie incidente (immunoglobuline M (IgM) anti-hbc) Surveillance maladie aiguë (hépatite aiguë, ictère) Maladie chronique (cirrhose, cancer du foie) En pratique, une revue du PEV ou une enquête de couverture vaccinale complète inclura une évaluation de la vaccination contre l hépatite B. Dans la mesure du possible, la surveillance des formes aiguës de la maladie ainsi que les registres des maladies relatifs aux personnes atteintes d infections chroniques, de cirrhose, et de carcinome hépatocellulaire peuvent fournir des informations supplémentaires, en particulier pour les groupes plus âgés au sein desquels les manifestations cliniques sont plus fréquentes. Ensemble, ces méthodes fournissent des informations détaillées sur la lutte contre l hépatite B et la performance du programme de vaccination Le présent document porte spécifiquement sur l évaluation de l impact par le biais d enquêtes sérologiques. Il peut s agir d une méthode séparée ou d une méthode intégrée dans une évaluation plus large de la lutte contre l hépatite B. Des enquêtes de ce type ont été menées dans plusieurs régions du monde, comme l illustre l Appendice 2. WHO/IVB/11.08F 5

13 Lignes directrices pour les enquêtes sérologiques concernant l hépatite B Le présent document est destiné essentiellement aux investigateurs principaux, afin de les aider à concevoir les enquêtes. Objectifs de l enquête La première étape de planification d une enquête sérologique concernant l hépatite B consiste à fixer les objectifs de l enquête. Le présent document s adresse aux personnes qui ont pour objectif soit de déterminer la prévalence initiale de l infection à VHB chez les enfants avant l introduction du vaccin anti-hépatite B, soit d évaluer l impact du programme de vaccination contre l hépatite B. Un exemple d objectif pourrait donc être «d évaluer la prévalence de l infection chronique à VHB au sein d un échantillon représentatif à l échelle nationale, composé d enfants nés après l introduction du vaccin anti-hépatite B dans les programmes de vaccination des nourrissons». L objectif de l enquête déterminera la tranche d âge de la population cible. Dans une enquête de référence, il sera peut-être souhaitable de mesurer la prévalence de l infection dans l ensemble de la population. Vous devrez alors vous référer aux cibles établies par votre région pour que votre enquête soit conforme aux exigences. Pendant que vous mènerez cette enquête sérologique, vous souhaiterez peut-être entreprendre une évaluation supplémentaire, par exemple mesurer la prévalence d autres marqueurs biologiques (par ex. VHA, VHC, VHE, VIH, tétanos, ou marqueurs nutritionnels), estimer l efficacité du vaccin ou déterminer la prévalence de l HBS Ag et de l HBe Ag chez les femmes en âge de procréer, ce qui vous permettrait ainsi d évaluer l importance de la transmission périnatale et le besoin dans votre pays d une administration dans les délais d une dose de naissance du vaccin anti-hépatite B (voir les recommandations en ligne concernant ces objectifs «supplémentaires»). Étant donné que le présent document ne concerne que la réalisation d enquêtes sérologiques devant servir de référence ou à évaluer des programmes, les objectifs supplémentaires tels que ceux cités ci-dessus ne seront pas abordés davantage ici. Moment choisi pour l enquête par rapport à l introduction du programme vaccinal L idéal est de disposer de données de référence sur la charge de morbidité, représentatives à l échelle nationale, couvrant la période précédant l introduction du programme de vaccination. Dans les faits, ce n est pas toujours possible. Il est toutefois envisageable d étudier des individus plus âgés pour estimer la prévalence de l infection à VHB dans une cohorte née avant l introduction du vaccin, parallèlement à la conduite de l enquête sérologique destinée à évaluer le programme de vaccination. 6 Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

14 Les lignes directrices relatives à la certification de la réalisation de l objectif de lutte contre l hépatite B dans la Région du Pacifique occidental sont assez souples et laissent une certaine latitude dans le choix du moment auquel effectuer l enquête sérologique, en fonction du temps qui s est écoulé depuis l introduction du programme vaccinal. Le Groupe technique consultatif pour la Région du Pacifique occidental a recommandé que les États membres qui ont introduit le vaccin anti-hépatite B il y a plus de 10 ans évaluent son impact. En général, plus l introduction du programme de vaccination date de longtemps, plus il y a de chances que l objectif visé par la certification soit atteint. Cela est dû au fait que l immunité collective augmente à mesure que la proportion de la population qui est immunisée suite à la vaccination augmente. Lorsqu il s agit d évaluer la réalisation d un objectif de lutte tel que ceux fixés dans la Région du Pacifique occidental ou dans la Région de la Méditerranée orientale, il faut sonder les enfants âgés d au moins 5 ans une fois que le programme vaccinal est mature (autrement dit, quand on a atteint au moins 80 % de couverture des nourrissons pendant au moins 5 ans). Par exemple : si votre programme avait une couverture par Hep3 (3 e injection du vaccin antihépatite B) pour l année 1 de 50 %, pour l année 2 de 65 %, pour l année 3 de 80 %, pour l année 4 de 82 %, pour l année 5 de 81 %, il serait probablement judicieux de sonder la cohorte de l année 3 lorsque les enfants ont atteint l âge de 5 ans. Groupe d âge à sonder pour l évaluation du programme vaccinal Dans le cadre de l évaluation d un programme de vaccination, l enquête doit s intéresser aux enfants qui ont au moins 5 ans. Ces enfants auront eu la possibilité d être vaccinés, et auront franchi la période au cours de laquelle ils ont le plus de risques de contracter une infection chronique. L hypothèse retenue est que vous avez obtenu une forte couverture par le vaccin anti-hépatite B pendant au moins 5 ans. S il n y a pas eu de données de prévalence initiale recueillies avant la mise en œuvre du programme de vaccination, vous pouvez sonder en plus les enfants plus âgés nés avant l introduction de ce programme. La prévalence de l infection en cours chez ces enfants plus âgés reflètera la prévalence qui existait avant que le programme vaccinal ne soit introduit. Par exemple, si votre programme a été introduit il y a 10 ans, vous pouvez sonder les enfants âgés de 11 à 15 ans pour avoir une estimation de la prévalence initiale. Ne sondez pas les enfants de plus de 15 ans si votre but est d estimer la prévalence initiale, car d autres modes de transmission peuvent affecter les personnes ayant plus de 15 ans, limitant leur possibilité d être comparés aux enfants de 5 à 10 ans en termes d exposition à l hépatite B. Lors de la planification de votre enquête, consultez les exigences de l OMS spécifique à la Région concernant l évaluation des objectifs de lutte, afin de savoir quelles seraient les données de couverture vaccinale nécessaires, et dans quels groupes d âge. Votre enquête devra sonder aussi bien les garçons que les filles, puisque l infection en cours touche de manière égale les garçons et les filles au moins jusqu à l âge de 10 ans. WHO/IVB/11.08F 7

15 Groupe d âge à sonder pour obtenir la prévalence initiale Si vous n avez pas encore introduit de programme de vaccination contre l hépatite B, ou si le programme est en place depuis moins de 5 ans, vous pouvez envisager de sonder les enfants entre l âge de 5 et 15 ans afin d estimer la prévalence initiale de l infection en cours avant que le programme vaccinal n ait un impact important. Ces enfants auront franchi la période au cours de laquelle ils ont le plus de risques de contracter une infection chronique. La tranche d âge précise à sonder pour déterminer la prévalence initiale dépendra depuis combien de temps le programme de vaccination est en place. Pour estimer la prévalence initiale, ne sondez pas les enfants nés au moment où la couverture vaccinale était faible ou en train d augmenter, car les résultats seront alors difficiles à interpréter. Réfléchissez soigneusement aux groupes d âge à sonder compte tenu de l endroit où les enfants concernés peuvent se trouver (à la maison, à la garderie, à l école). Il est plus difficile d enquêter sur des enfants qui sont tous à l école que d enquêter sur une tranche d âge qui englobe des enfants à l école, des enfants à la garderie et les autres qui sont à la maison ou qui ne sont plus scolarisés. Plan de l enquête et échantillonnage Le plan d étude le plus approprié est celui de l enquête transversale. Assurez-vous que l échantillon sélectionné est une représentation nationale de la population d enfants du pays. Les échantillons dits «de commodité» (par ex. les enfants en consultation dans un centre de santé) ne sont pas représentatifs de la population générale. Un échantillonnage scolaire peut convenir si plus de 95 % des enfants dans le groupe d âge concerné fréquentent l école. Si ce n est pas le cas, il faudra utiliser une forme ou une autre d échantillonnage communautaire (voir section suivante). Dans certaines situations où la fréquentation scolaire est élevée, sonder les enfants non scolarisés dans la communauté peut s avérer suffisant. Protocole d échantillonnage La méthode d échantillonnage dépend en partie des ressources et des informations disponibles. Il est à peu près certain que vous utiliserez un plan d enquête complexe (par ex. échantillon en grappes, à plusieurs degrés, stratifié, avec sélection aléatoire à chaque étape). Consultez le manuel (en anglais) Sample Design and Procedures for Hepatitis B Immunization Surveys: A Companion to the WHO Cluster Survey Reference Manual 13 pour savoir comment élaborer une stratégie de sondage pour votre enquête Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

16 Le sondage en grappes permet de sélectionner des individus parmi un échantillon de sous-groupes (par ex. des districts) et permet donc à l équipe chargée de l enquête de travailler dans des zones géographiques choisies, à des coûts réduits sur place. Le sondage en grappes stratifié permet de calculer et de comparer la prévalence de l HBs Ag dans différents groupes de population, par ex. zones urbaines vs. rurales. Les principes de l échantillonnage pour les enquêtes sont évoqués dans le manuel (en anglais) Immunization coverage cluster survey - reference manual (WHO/IVB/04.23). 14 Une remarque sur l erreur Quand les pays se rapprochent de la certification, la prévalence de l HBs Ag devient plus faible et se retrouve distribuée de manière plus inégale au sein de la population. Dans ce scénario, on peut voir apparaître parfois au cours d une enquête sérologique certains types d erreurs, que l on appelle les erreurs non liées ou non dues à l échantillonnage. Des exemples d erreur non due à l échantillonnage sont l erreur de non réponse et l erreur de couverture. Une erreur de non réponse survient lorsque la raison pour laquelle un individu n a pas envie ou n est pas en mesure de participer à l enquête est liée au fait qu il est ou non HBs Ag-positif. Si une certaine stigmatisation est associée au fait d être HBs Ag-positif, les individus HBs Ag-positifs peuvent être moins enclins à répondre à l enquête et une erreur de non réponse apparaîtra. Une erreur de couverture survient si la probabilité de simplement atteindre des membres de la population est liée au fait qu ils soient ou non HBs Ag-positifs. Si la positivité pour l HBs Ag est plus répandue dans les zones éloignées, qui sont également celles qui ont le moins de chances d être sondées du fait de leur difficulté d accès, on est en présence d une erreur de couverture. Il faudra tenir compte de ces deux types d erreur, et savoir les traiter, lorsque vous concevrez votre enquête. Si vous pensez que l erreur de non réponse ou l erreur de couverture vous posera un problème, nous vous encourageons vivement à demander l avis d un expert en méthodes d enquête lorsque vous concevrez votre enquête. Exemples de protocoles d échantillonnage Exemple 1 : La Chine. Une enquête sérologique représentative au niveau national a été menée en Chine en 2006, 14 ans après l introduction du programme de vaccination contre l hépatite B. L ensemble du pays a d abord été divisé en 3 strates à partir des caractéristiques géographiques : l Est, le Centre, et l Ouest, puis en zones urbaines et rurales. Les zones urbaines ont ensuite été subdivisées en trois sous-strates fondées sur la proportion de population non agricole élevée, intermédiaire et faible puis encore subdivisées en trois unités. Les zones rurales ont été subdivisées en trois sous-strates en fonction du produit intérieur brut (PIB) élevé, intermédiaire et faible puis en trois unités en fonction de leur population totale. 160 comtés ont été sélectionnés de manière aléatoire au sein des unités urbaines et rurales (le rapport des comtés urbains/ruraux était de 2/3). 14 Département Vaccins et Produits biologiques de l OMS. Immunization coverage cluster survey - Reference manual. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; Rapport n : WHO/IVB/ WHO/IVB/11.08F 9

17 1 à 4 cantons ont été sélectionnés de manière aléatoire dans chaque comté (le nombre exact de cantons sondés dans chaque comté dépendait de la population d enfants âgés de 1 à 4 ans dans les cantons). Un unique village a été sélectionné de manière aléatoire dans chaque canton, et des individus ont été sélectionnés de manière aléatoire dans chaque village. Si le village comptait un nombre insuffisant d enfants âgés de 1 à 4 ans, le village le plus proche était identifié et le complément d enfants était sondé au sein de ce village. Exemple 2 : La Gambie Le vaccin anti-hépatite B a été introduit dans le programme du PEV en Gambie en utilisant un plan d étude par étapes. Figure 2: Gambia : HBV Vaccination Team 40 EPI EPI+HBV Time in years since start of programme Study Group 1 Pour évaluer l impact du programme de vaccination contre l hépatite B en Gambie, une enquête sérologique représentative au niveau national a été menée en Gambie en 2007/2008, environ 20 ans après l introduction du programme. Des régions ont été sélectionnées intentionnellement pour représenter celles où le vaccin a été introduit plus tôt ou plus tard, calquées sur une zone géographique. Deux zones dans la région de Central River et deux zones dans la région d Upper River ont été sélectionnées. Des villages situés dans ces zones ont été choisis au hasard. Des individus habitant ces villages ont été choisis au hasard à l aide de la méthode du porte-à-porte du PEV Département Vaccins et Produits biologiques de l OMS. Training for mid-level managers (MLM) Module 7: The EPI coverage survey. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; Rapport n : WHO/IVB/ Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

18 Il est à noter que ces enquêtes ont été conçues tout spécialement pour ces communautés et qu elles ne peuvent donc pas nécessairement être reproduites, telles quelles, dans d autres contextes. Taille de l échantillon La taille de l échantillon est le nombre total minimum d enfants que nécessite l étude. La taille d échantillon requise dépend de la prévalence de l HBs Ag à mesurer, de l effet du plan d échantillonnage (qui est fonction de la méthode d échantillonnage utilisée), du niveau de signification voulu (par ex. 0,05, pour un seuil de confiance de 95 %) et de la largeur de l intervalle de confiance voulue autour de la prévalence estimée de l HBs Ag. Vous pouvez utiliser cette feuille de calcul pour calculer la taille de l échantillon dont vous aurez besoin pour votre étude. Tableau 1 : Différents scénarios de taille d échantillon pour une enquête sérologique visant à évaluer la vaccination universelle contre l hépatite B, dans l hypothèse d un effet du plan d échantillonnage de 2 et d un intervalle de confiance à 95 %. Prévalence de l HBs Ag attendue Largeur de l intervalle de confiance 0,005 * 0,01 0,02 0, , , * autrement dit, précision absolue de 0,5 % Des calculateurs de taille d échantillon sont également disponibles dans le logiciel EpiInfo et d autres progiciels. Vous trouverez ci-dessous trois exemples concrets de détermination de la taille d un échantillon. Exemple 1 Le pays X a commencé à vacciner les nourrissons il y a 5 ans. Il mène une enquête chez les enfants âgés de 6 à 10 ans pour déterminer la prévalence initiale de l HBs Ag avant le début de la vaccination. Vous souhaitez connaître le nombre minimal d enfants à sonder si la prévalence de l HBs Ag attendue chez les enfants de 6 à 10 ans est de 10 % et la largeur voulue de l intervalle de confiance est de ± 3 %. Avec cette feuille de calcul, et dans l hypothèse d un effet du plan d échantillonnage de 2, on constate qu il faut une taille d échantillon minimale de 768. Pour un échantillon à 30 grappes, on a besoin d un minimum de 768/30 = 25,6 enfants par grappe - donc on arrondit à 26 enfants par grappe, pour une taille d échantillon totale de 30 x 26 = 780. Si on utilise 20 grappes, on a besoin au minimum de 768/20 = 38,4 enfants par grappe, chiffre arrondi à 39 enfants par grappe pour une taille d échantillon totale de 20 x 39 = 780. WHO/IVB/11.08F 11

19 Exemple 2 Le pays Y vise la certification. Vous souhaitez connaître le nombre minimal d enfants à sonder si la prévalence de l HBs Ag attendue dans le groupe d âge cible est de 2 % et la largeur voulue de l intervalle de confiance est de ± 0,5 %. Avec cette feuille de calcul, et dans l hypothèse d un effet du plan d échantillonnage de 2, on constate qu il faut une taille d échantillon minimale de Pour un échantillon à 30 grappes, on a besoin d un minimum de 6024/30 = 200,8 enfants par grappe - donc on arrondit à 201 enfants par grappe, pour une taille d échantillon totale de 30 x 231 = Si on utilise 20 grappes, on a besoin au minimum de 6024/20 = 301,2 enfants par grappe, chiffre arrondi à 302 enfants par grappe pour une taille d échantillon totale de 20 x 302 = De même, pour détecter une séroprévalence des HBs Ag (+) de 1 % avec une précision de ± 0,5 %, un seuil de confiance de 95 % nécessiterait une taille d échantillon de 3043 individus. Pour comparer des estimations entre régions ou dans le temps, vous aurez besoin du chiffre attendu pour la différence de prévalence de l HBs Ag entre les deux régions ou enquêtes. Pour suivre dans le temps la séroprévalence dans le même groupe d âge (et la même base de sondage), la taille de l échantillon doit être suffisante pour déceler une différence de prévalence de 1 % par rapport à la prévalence estimée dans l enquête précédente. Il est plus compliqué de comparer des estimations entre régions ou dans le temps que d estimer une seule proportion de population. Exemple 3 Le pays Z réalise une enquête en grappes stratifiée pour estimer la prévalence initiale de l HBs Ag avant de débuter la vaccination des nourrissons. L enquête est stratifiée par zones urbaines et rurales. Des données d études de moindre envergure indiquent que la prévalence de l HBs Ag sera d environ 15 % dans les zones urbaines et de 22 % dans les zones rurales. Vous souhaitez connaître le nombre minimal d enfants à sonder afin de pouvoir déceler la prévalence dans chaque zone avec une précision absolue de 3 % de façon à pouvoir déceler une différence de prévalence de 6 % entre les zones urbaines et rurales. Avec cette feuille de calcul, et dans l hypothèse d un effet du plan d échantillonnage de 2, on constate qu il faut une taille d échantillon minimale pour chaque zone de 3159, soit en d autres termes, une taille d échantillon totale de Pour un échantillon à 30 grappes par région, on a besoin au minimum de 3159/30 = 105,3 enfants par grappe - donc on arrondit à 106 enfants par grappe, pour une taille d échantillon totale pour chaque zone de 30 x 106 = 3180 dans chaque région. Si on utilise 20 grappes, on a besoin au minimum de 3159/20 = 158 enfants par grappe, pour une taille d échantillon totale de 20 x 158 = 3160 dans chaque région. Il est à noter qu aucun des plans de sondage en grappes décrits ci-dessus ne sélectionne individuellement les enfants avec une probabilité proportionnelle à la taille de la grappe : le même nombre d enfants est sélectionné au sein de chaque grappe quelle que soit sa taille. Vous devrez donc utiliser des poids de sélection dans toutes les analyses, en plus de rendre compte du plan de sondage complexe. Pour en savoir plus sur les poids de sélection, se reporter à l Annexe A du manuel (en anglais) Immunization coverage cluster survey reference manual (WHO/IVB/04.23). Pour obtenir des informations sur l évaluation de la couverture vaccinale à des fins de certification, consultez les lignes directrices relatives à la certification pour votre région. Préparer le départ sur le terrain Avant d aller sur le terrain, le personnel doit être formé sur la façon de remplir les 12 Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

20 questionnaires d enquête et sur les procédures de prélèvement de sang. Il serait bon de réaliser une étude pilote afin d identifier les problèmes qui pourraient se poser. Ressources humaines Vous devez décider qui conduira l enquête. Les différentes possibilités sont de confier l enquête à une équipe nationale qui serait aidée par des personnes de l extérieur, ou à une équipe nationale opérant seule. L aide extérieure pourrait accomplir les tâches suivantes : vérification du plan de l étude ; assistance pour résoudre les problèmes de statistiques, notamment le calcul de la taille de l échantillon ; élaboration ou examen du protocole de l enquête ; formation du personnel sur le terrain ; pilotage du protocole ; conseil sur les questions qui concernent les laboratoires ; conduite d analyses de laboratoire. Équipe nationale avec aide extérieure Plusieurs éléments plaident en faveur d une telle équipe : Les capacités nationales s en trouveront renforcées Les parties prenantes dans le pays seront mobilisées Le savoir-faire apporté par l aide extérieure pourra combler les lacunes techniques du pays Mais d autres éléments plaident contre : La ou les institutions nationales concernées peuvent ne pas avoir le temps de conduire une enquête sérologique Équipe nationale seule Plusieurs éléments plaident en faveur d une telle équipe : Les capacités nationales s en trouveront renforcées plus largement que dans le cas où l enquête est conduite avec une aide extérieure. Les parties prenantes dans le pays seront mobilisées Les instances nationales pourront se voir accorder la maîtrise totale de l enquête, ce leur permettra de pleinement se l approprier Mais d autres éléments plaident contre : Il se peut que la nature technique de la conduite d une enquête sérologique sur l hépatite B représentative au niveau national dépasse les capacités nationales La ou les institutions nationales concernées pourraient ne pas avoir le temps de conduire l enquête WHO/IVB/11.08F 13

21 Méthodes sur le terrain Questionnaire Des investigateurs de terrain qualifiés recueilleront les données démographiques de base, les antécédents de vaccination (idéalement par le biais de la carte de vaccination ; si celle-ci n est pas disponible, en faisant appel aux souvenirs des parents) et prélèveront 5 ml de sang sur les sujets. Un modèle de questionnaire pour les enfants et un questionnaire plus complet comprenant des questions sur les facteurs de risque associés à l infection et à l absence de vaccination est proposé à l Appendice 4. Données démographiques Pour tous les participants à l étude, il faut collecter les données de base suivantes : nom, nom du père et/ou de la mère, date de naissance, sexe et numéro de grappe. Un numéro unique d identification devra être donné à chaque participant à l étude et utilisé pour étiqueter leur prélèvement sanguin. Ces numéros peuvent contenir des «numéros de contrôle», permettant de déceler des erreurs de copie lorsqu ils sont inscrits sur les différents formulaires et les échantillons (voir Smith et Morrow pour des détails sur les méthodes d enquête sur le terrain). 16 Données de vaccination Le statut vaccinal vis-à-vis de l hépatite B, et le statut vaccinal pour tous les autres vaccins, sont récupérés par l intermédiaire des enregistrements dans le carnet de vaccination. Si le carnet de vaccination est disponible, les dates des vaccinations peuvent être copiées à partir de celui-ci (on appelle cela recueillir les données du statut vaccinal «par carnet», «by card» en anglais). S il n y a pas de carnet de vaccination disponible, on demandera à la personne qui s occupe de l enfant si ce dernier a reçu le vaccin anti-hépatite B et dans l affirmative, le nombre de doses qu il a reçues (on appelle cela recueillir les données du statut vaccinal «par interrogatoire», «by history» en anglais). Les informations relatives au statut vaccinal recueillies «par interrogatoire» et «par carnet» sont à garder séparées. On peut vérifier le statut vaccinal établi «par interrogatoire» en comparant la prévalence des anti-hbs chez les enfants ayant des antécédents de vaccination contrôlés «par carnet» à la prévalence chez les enfants ayant des antécédents de vaccination contrôlés «par interrogatoire». 17 Si les deux concordent, cela indique que la vaccination «par interrogatoire» est raisonnablement exacte. Une autre possibilité pour vérifier le statut vaccinal obtenu «par interrogatoire» consiste à rechercher chez les enfants la présence d anticorps dirigés contre l anatoxine tétanique Smith PG, Morrow RH. Field trials of health interventions in Developing Countries: A toolbox. MacMillan de la Hoz F, Perez L, Wheeler JG, de Neira M, Hall AJ. Vaccine coverage with hepatitis B and other vaccines in the Colombian Amazon: do health worker knowledge and perception influence coverage? Trop Med Int Health Apr;10(4): Research protocol: Assessment of the impact of hepatitis B vaccination in Bangladesh, a seroprevalence study. Dhaka, Bangladesh: International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh; Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

22 Sang La méthode pour obtenir un échantillon de sang dépend de la technique envisagée pour analyser cet échantillon : soit un test réalisé au point de prestation de services (c est-à-dire pratiqué et interprété devant la personne même) soit des épreuves de laboratoire standard. On peut choisir une combinaison des deux (de plus, il est possible d obtenir assez de sang à partir d une piqûre au doigt, considérée comme un test au point de prestation de services, sur un papier-filtre, pour pouvoir retester un sousgroupe d échantillons à des fins d assurance de la qualité, ou pour permettre 1 épreuve supplémentaire). Les méthodes d analyse permettant de mettre en évidence l antigène de surface du VHB sont extrêmement sensibles et la concentration d antigène dans les échantillons peut être très élevée. Des contaminations croisées entre échantillons, qui conduisent à des résultats faussement positifs, peuvent donc se produire très facilement. Ainsi, quelle que soit la méthode choisie, il faut employer des techniques stériles strictes, avec un matériel jetable à usage unique, afin d éliminer les sources possibles de contamination des échantillons. Le Tableau 2 résume les points dont il faut tenir compte pour choisir le type de test à utiliser. WHO/IVB/11.08F 15

23 Tableau 2 : Aspects à prendre en compte lors du choix entre les épreuves de laboratoire et les tests aux points de prestation de services Aspects à prendre en compte Épreuves de laboratoire Tests aux points de prestation de services Validité Sensibilité et spécificité élevées Sensibilité moyenne, spécificité élevée (voir tableaux S.1 et S.2 en ligne) Prélèvements de sang Ponction veineuse à l aide d une aiguille Piqûre au doigt ou au talon avec une lancette Fournitures Fournitures pour ponction veineuse Fournitures pour piqûre au doigt ou au talon Nécessaire d épreuve aux points de prestation de services Transport des échantillons Nécessite de pouvoir séparer le sérum avant l expédition Transport des échantillons jusqu au laboratoire (chaîne du froid) N est pas nécessaire Formation Agents de santé qualifiés Assistants bien formés Résultats Après analyse par le laboratoire Immédiats Tests Tous les marqueurs du VHB HBs Ag uniquement* Informations en retour Leur obtention demande un certain délai Il est possible de les obtenir immédiatement~ Éthique Consentement éclairé Consentement éclairé Coût Plus élevé Plus faible Il sera nécessaire de décider à l avance s il faut ou non transmettre les résultats des tests aux parents/ tuteurs. * éventuellement 1 épreuve supplémentaire en cas de recueil de sang sur un papier-filtre ~ Prévoir d étudier ce que cela implique pour chaque individu en termes de traitement, de pronostic et de stigmatisation potentielle Quel que soit le nécessaire d épreuve choisi, l épreuve doit avoir au minimum 95 % de spécificité et 95 % de sensibilité. Les épreuves que l on a choisi d utiliser doivent avoir été évaluées et approuvées par les autorités réglementaires nationales ou préqualifiées par l OMS. Obtenir un échantillon de sang de chaque enfant participant est l aspect qui pose le plus de problèmes dans ces enquêtes. Il est essentiel d obtenir une quantité de sang suffisante pour permettre la réalisation de tous les tests sélectionnés. Il y a plusieurs possibilités : 16 Impact de la vaccination contre l hépatite B : meilleures pratiques pour mener une enquête sérologique

24 Test au point de prestation de services (piqûre au doigt ou au talon) uniquement c est la méthode la plus simple à utiliser. On se sert d une nouvelle lancette stérile pour piquer la peau au bout du doigt ou du talon, et on presse le sang qui coule contre la bandelette de test. Le test indique si l individu est HBs Ag-positif ou pas. Comme indiqué précédemment, il est possible de faire couler suffisamment de sang du bout du doigt sur un papier filtre pour être en mesure de retester un sous-groupe d échantillons à des fins d assurance de la qualité ou pour 1 épreuve supplémentaire. Vous devrez discuter avec le laboratoire pour être sûr d obtenir suffisamment de sang pour les épreuves de laboratoire si vous choisissez cette option. Avantages : possibilité de communiquer immédiatement les résultats en retour ; rapidité ; technique peu coûteuse Inconvénients : incapacité de distinguer les vrais positifs des faux positifs Il est à noter qu en cas d épreuves complémentaires, telles que la recherche d anti-hbc ou la recherche d HBe Ag chez les femmes/mères HBs Ag (+), il faudra obtenir du sang veineux. Test au point de prestation de services avec prélèvement de sang veineux chez les personnes HBs Ag-positives (pour confirmation de la mise en évidence d HBs Ag et d anti-hbc) dans ce cas, on se sert de la bandelette de test pour identifier les personnes qui sont HBs Ag-positives. Ensuite, on leur prélève un échantillon de sang veineux pour les tests de confirmation en laboratoire. Avantages : permet de réaliser des tests de confirmation de l HBs Ag ; peut déterminer les faux positifs (HBs Ag (+)/anti-hbc (-)) Inconvénients : plus coûteux que le test au point de prestation de services uniquement Prélèvement de sang veineux de tous les participants Avantages : faible probabilité d obtenir des faux positifs pour présence d infection, car on considère que seuls les anti-hbc (+)/HBs Ag (+) sont ceux qui ont une infection en cours au moment du test (les anti-hbc (+)/HBs Ag (-) ont contracté une infection dans le passé qui est maintenant guérie, et les anti-hbc (-)/ HBs Ag (-) n ont jamais été infectés) ; Inconvénients : ne permet pas un retour d informations immédiat aux participants à l enquête ; plus coûteux que le test au point de prestation de services ; problèmes logistiques possibles, par exemple pour la centrifugation sur le terrain ; les résultats mettent plus longtemps à être obtenus qu avec les tests au point de prestation de services Gouttes de sang séché (non testée aux points de prestation de services) pour tous dans cette situation, on pratique une piqûre au doigt et on adsorbe le sang sur un papier filtre qu on laisse ensuite sécher. Cette option demande une discussion approfondie avec le laboratoire pour être sûr que la quantité de sang obtenue est suffisante pour les analyses à exécuter. WHO/IVB/11.08F 17