Modèles d Analyse de la Survie

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1 Modèles d Analyse de la Surve Le Modèle de Cox Pr Roch Gorg roch.gorg@unv-amu.fr SESSTIM, Faculté de Médecne, Ax-Marselle Unversté, Marselle, France

2 Modèles de régresson Dfférentes méthodes exstes pour estmer la dstrbuton de durée de surve Possblté de comparer (tester) des dstrbutons Beson de modèles de régresson pour gérer smultanément pluseurs co-varables 2

3 Modèle de Cox (1) t, z t exp 0 βz 0 (t) : taux de mortalté de base z : vecteur de covarables : vecteur de paramètres assocés à z 3

4 Modèle de Cox (2) C est un modèle lnéare généralsé pour la probablté de surve Taux cumulé : Surve : Log[ S( t, z)] ( t, z) ( t)exp 0 ( t)exp βz 0 t Log[ Log[ S( t, z)]] Log[ ] βz 0 βz exp( βz) z S( t, z) exp t, S ( t) 0 t () t u du o 4

5 Hypothèse des Taux Proportonnels (1) 1, 0, homme Exemple : femme z t, z texpβz 0 - Taux de décès chez les femmes : - Taux de décès chez les hommes : t, z 1 t exp t, z 0 t Taux relatf de décès des femmes r/r hommes : exp() Taux Relatf de décès ndépendant du temps ( t, z1,..., z,..., zm) ( t, z,...,0,..., z ) 1 m exp z 5

6 Hypothèse des Taux Proportonnels (2) 6

7 Taux Non Proportonnels 7

8 Hypothèse des Taux Proportonnels (3) L effet d un tratement reste le même à 1 an, 2 ans, 5 ans, 10 ans - Pas forcement Kaplan-Meer curves for progresson-free survval Source : Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Sajo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichnose Y, Nshwak Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jang H, Duffeld EL, Watkns CL, Armour AA, Fukuoka M. Geftnb or carboplatn-pacltaxel n pulmonary adenocarcnoma. N Engl J Med 2009;361(10):

9 Hypothèse des Taux Proportonnels (4) Modélsaton à tort de l effet d un facteur par un modèle à taux proportonnel - Estmaton d un effet moyen - Possble concluson à tort à l absence d effet 9

10 Hypothèse de Lnéarté (1) Exemple : On a : et donc : z age t, z 0 texpβz z 26 et z 25 ou z 83 et z ( t, z z1) ( t, z z ) 0 exp ( t, z z1) Log ( t, z z0) z z 1 0 z z 1 0 Le Log du taux relatf de décès est une foncton lnéare des covarables log ( t, z1,..., z 1,..., zm) z 1 z0 ( t, z1,..., z0,..., zm) 10

11 Hypothèse de Lnéarté (2) Modélsaton à tort de l effet d un facteur par une foncton lnéare - Estmatons basées - Possble concluson à tort à l absence d effet 11

12 Modèle de Cox t, z t exp 0 βz exp( ) : taux relatf des sujets pour lesquels z =1 par rapport à ceux pour lesquels z =0, toutes choses égales par alleurs - exp( ) > 1 : effet néfaste - exp( ) = 1 : pas d effet - exp( ) < 1 : effet protecteur 0 (t) : taux de mortalté de base (z=0) Estmaton des paramètres : méthode du maxmum de vrasemblance 12

13 Maxmum de Vrasemblance Vrasemblance d une valeur donnée - Probablté d obtenr une valeur telle que celle observée Estmateur du maxmum de vrasemblance - Estmateur qu assoce aux observatons la valeur pour laquelle la probablté de l observaton est la plus forte dans le modèle Vrasemblance d un modèle - Valeur de la vrasemblance des estmatons du maxmum de vrasemblance de ses paramètres 13

14 Vrasemblance Partelle de Cox (1) A l nstant t (=1,,n décès), l y a R ndvdus encore à rsque La probablté de décès en t de chaque sujets j est j 0 t exp z t La probablté que ce sot le sujet qu décède est v z z 0 ( ) zj z 0 t e t e jr jr t e t e j V( ) n n v 1 1 jr e z e z j 14

15 Vrasemblance Partelle de Cox (2) Les censures ne partcpent pas au calcul de la vrasemblance : - Hypothèse de censures non-nformatves - Hypothèse d ndépendance entre les temps de censures et les temps de décès La vrasemblance partelle ne dépend pas de 0 (t) V( ) n n v 1 1 jr e z e z j 15

16 Estmaton des Paramètres () Maxmsaton de la log-vrasemblance 1 ( ) log j n z j L z e R L estmaton du maxmum de vrasemblance est la valeur de qu rend maxmum L() (ou V()) ˆ ˆ ˆ 0 L U Au maxmum : 1 1 ( ) [ ] [ ( )] j j z kj n n j k k k k z j e z U z z z e R R On a, pour la k ème composante du vecteur score : 16

17 Estmaton des Paramètres Cox : a pror pour les Possblté d estmaton du taux cumulé de mortalté de base : généralsaton de l estmateur de Nelson (d/n) ˆ () t 0 ˆ z t t e j d j Estmaton de la foncton de surve ˆ ˆ, z exp 0 t exp βz Sˆ t 17

18 Tests de l Hypothèse Nulle des (1) H 0 : = (0) Dans le cas d une seule varable Wald (maxmum de vrasemblance) ˆ2 Var ˆ ~ 2 à 1 ddl Rapport de vrasemblance ˆ 0 2 L L ~ 2 à 1 ddl Score U Var U ~ 2 à 1 ddl 18

19 Tests de l Hypothèse Nulle des H 0 : = (0) Généralsaton = 1,,p Wald (maxmum de vrasemblance) 0 T 1 ˆ I ˆ ˆ 0 ~ 2 à p ddl Rapport de vrasemblance ˆ 0 2 L L ~ 2 à p ddl Score 1 T U I U ~ 2 à p ddl où I est la matrce d nformaton de Fsher 19

20 Représentaton Graphque des Tests L L ˆ L 0 Wald ou maxmum de vrasemblance Rapport de vrasemblance Score 0 ˆ 20

21 Exemple (Peto, 1979) : Données Temps Tratement Foncton rénale Temps partcpaton Tratement Foncton rénale 8 A AN 220 A N 8 A N 365* A N 13 B AN 632 B N 18 B AN 700 B N 23 B AN 852* A N 52 A AN 1296 B N 63 A AN 1296* A N 63 A AN 1328* A N 70 B N 1460* A N 76 B N 1976* A N 180 B N 1990* B N 195 B N 2240* B N 210 B N * Censures ; N : normale ; AN : anormale 21

22 Exemple (Peto, 1979) : Tratement Modèle : t, z texp z avec z 1 =1 s tratement B coef exp(coef) se(coef) z p TRT exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 TRT Log Vrasemblance ntale = Log Vrasemblance fnale = Lkelhood rato test= 1.26 on 1 df, p=0.261 Wald test = 1.21 on 1 df, p=0.271 Score (logrank) test = 1.24 on 1 df, p= ( ) /

23 Exemple (Peto, 1979) : Foncton Rénale Modèle : t, z texp z avec z 2 =1 s foncton rénale AN coef exp(coef) se(coef) z p FR exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 FR Log Vrasemblance ntale = Log Vrasemblance fnale = Lkelhood rato test= 18.7 on 1 df, p= Wald test = 10.9 on 1 df, p= Score (logrank) test = 24.9 on 1 df, p=5.96e

24 Exemple (Peto, 1979) : Ajustement Modèle : t, z texp z z z 1 =1 s tratement B et z 2 =1 s foncton rénale AN coef exp(coef) se(coef) z p TRT FR exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 TRT FR Log Vrasemblance ntale = Log Vrasemblance fnale = Lkelhood rato test= 23.5 on 2 df, p=7.86e-006 Wald test = 13.9 on 2 df, p= Score (logrank) test = 28.3 on 2 df, p=7.32e

25 Codage des Varables Catégorelles (1) t, z texp z z z t, z texp 1z1 t, z texp 2z2 t, z texp z 3 0 exp z Z1 Z2 Z3 Stade Stade Stade Stade t : taux de décès pour les patents en stade pour les patents en stade pour les patents en stade 3 pour les patents en stade : taux relatf de décès pour les patents en stade par rapport aux patents stade 1 25

26 Codage des Varables Catégorelles (2) t, z texp z z z Z1 Z2 Z3 Stade Stade Stade Stade t, z texp 1z1 t, z texp 1z1 2z t, z texp z z z 0 t : taux de décès pour les patents en stade en stade en stade 3 en stade exp z : taux relatf de décès pour les patents en stade +1 par rapport aux patents stade 26

27 Codage des Varables Quanttatves Exprmée dans son unté - Hypothèse de lnéarté - Transformaton de la varable telle que le taux de mortalté augmente lnéarement avec f(varable) Regroupement par classes - Perte d nformaton - Hypothèse des taux proportonnels L étude des «résdus» permet d ader dans ce chox 27

28 Modèle de Cox Stratfé (1) t, z t exp 0k βz Stratfcaton sur une varable catégorelle (le centre dans un essas thérapeutque, ) à K classes Les strates répartssent les sujets dans des groupes dsjonts Le taux de base est dfférent dans chaque strates Le taux relatf des autres covarables est dentque dans chacune des strates 28

29 Modèle de Cox Stratfé (2) Vrasemblance du modèle stratfé l K l k 1 k Le vecteur score devent U K U k 1 k Matrce d nformaton de Fsher I K I k1 k 29

30 Modèle de Cox Stratfé (3) Avantages - Produt un ajustement naturel pour une varable de confuson - Ne repose plus sur l hypothèse de proportonnalté pusque l on a 1 modèle de Cox par strates Inconvénents - Pas d estmaton drecte de l mportance de l effet de la strate - La précson dans l estmaton des coeffcents et la pussance de l analyse dmnue avec le nombre de strate 30

31 Modèle Ajusté - Modèle Stratfé x : varable quanttatve z : varable qualtatve à 3 classes (z = z 1, z 2 ) Modèle Ajusté (t, x, z) = (t, 0, 0)exp(x + z) 1 (t, x) = (t, 0, 0)exp(x) 2 (t, x) = (t, 0, 0)exp(x)exp( 1 ) 3 (t, x) = (t, 0, 0)exp(x)exp( 2 ) exp( ) : taux relatfs du modèle (Proportonnalté) Modèle Stratfé (t, x) = (t, 0)exp(x) 1 (t, x) = 1 (t, 0)exp(x) 2 (t, x) = 2 (t, 0)exp(x) 3 (t, x) = 3 (t, 0)exp(x) Un modèles de Cox dans chaque strate 31

32 Exemple (Peto, 1979) : Ajusté - Stratfé Modèle ajusté coef exp(coef) se(coef) z p TRT FR exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 TRT FR Log Vrasemblance ntale = Log Vrasemblance fnale = Lkelhood rato test= 23.5 on 2 df, p=7.86e-006 Wald test = 13.9 on 2 df, p= Score (logrank) test = 28.3 on 2 df, p=7.32e-007 Modèle stratfé sur la FR coef exp(coef) se(coef) z p TRT exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 TRT Log Vrasemblance ntale = Log Vrasemblance fnale = Lkelhood rato test= 6.07 on 1 df, p= Wald test = 4.93 on 1 df, p= Score (logrank) test = 5.79 on 1 df, p=

33 Résdus Permettent d étuder la relaton fonctonnelle entre une varable et les taux de décès On recherche une transformaton de la varable z telle que la varable résultante résdus obésse à la même lo pour tous les sujets S z a un effet de la forme f(z), alors ses résdus sont approxmatvement proportonnels à f(z) Méthodes graphques 33

34 Résdus Martngales Ils comparent, pour un sujet, l observaton de l événement ( ) à celle qu est attendue, condtonnellement au modèle testé, et mesurée par le taux cumulé de la populaton res ˆ ( t ) Évaluaton de la forme : représentaton du nuage de ponts (z ; res ) et superposton de f(z) 34

35 Exemple : Cancer du Poumon (1) Données : Veteran s Admnstraton lung cancer tral, Kalbflesch-Prentce,1980 Tratement : standard ou test Score pronostc de Karnofsky : (- ; +) Age : années Tratement antéreur : ou non TDagnostc : temps entre le dagnostc et l entrée dans l étude Type de cellules : 4 types dfférents 35

36 Exemple : Cancer du Poumon (2) Résdus martngales 36

37 Résdus de Schoenfeld Correspondent à la contrbuton au score de chaque décès Une covarable, pas d ex-aequo : contrbuton du ème décès (s ex-aequo, somme des résdus) z z ( ˆ ) Pluseurs covarables : chaque covarable fournt sont résdu zk z k (ˆ ) 37

38 Résdus Standardsés de Schoenfeld Résdus de Schoenfled dvsés par leur varance Permettent de vérfer l hypothèse de proportonnalté des taux de décès - Test - Représentaton graphque 38

39 Exemple : Cancer du Poumon (3) Test des résdus standardsés de Schoenfeld rho chsq p Tratement Age Karnofsky Dag.tme prortrt GLOBAL NA

40 Exemple : Cancer du Poumon (4) Représentaton graphque des résdus standardsés de Schoenfeld 40

41 Taux Relatfs Dépendants du Temps (1) Le modèle de Cox mpose que l effet estmé sot le même au cours du temps (proportonnalté) ; pas toujours vérfé Dans ce cas Devent t, z t exp 0 βz p t, z 0 t exp t z 1 41

42 Taux Relatfs Dépendants du Temps (2) Dagnostc Méthode graphque : log(-log(s)) Résdus de Schoenfeld 42

43 Taux Relatfs Dépendants du Temps (3) Prse en compte Stratfer sur la varable + Smple - Pas de test, varables qualtatves seulement, pussance Parttonner le temps (proportonnel par morceaux) Estmer les paramètres du modèles avec des fonctons dépendantes du temps 43

44 Références Cox DR. Regresson models and lfe tables. Journal of the Royal Statstcal Socety, Seres B 1972; 34: Kalbflesch JD, Prentce RL. The statstcal analyss of falure tme data. Wley, Ney York, Therneau T, Grambsch PM. Modelng survval data: Extendng the Cox model. New York: Sprnger-Verlag