Métabolisme du Fer Chez le Sujet Normal

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1 Métabolisme du r Chez le Sujet Normal Olivier Loréal INSERM U522 et Service des Maladies du Foie Nancy, Université d Eté de la Société Francophone de Dialyse Juin 2005

2

3

4 r

5 Organisme

6 Milieu Extérieur Secteur Plasmatique Sites d utilisation Sites de stockage duodénum P L A S M A Autres sites d utilisation Secteur Hématologique Foie Rate Peau Rein Tube digestif

7

8 Organisme Cellule

9 Compartiments Cellulaires Pool de stockage Pool de transit Pool Fonctionnel

10 Les Acteurs

11 Molécule Identification Transferrine rritine 1937 Récepteur de la transferrine Céruloplasmine IRPs 1987

12 Milieu Extérieur Secteur Plasmatique Sites d utilisation Sites de stockage duodénum P L A S M A Autres sites d utilisation Secteur Hématologique Foie Rate Peau Rein Tube digestif

13 Molécule Identification Transferrine rritine 1937 Récepteur de la transferrine Céruloplasmine IRPs 1987 HFE 1996 DMT Frataxine 1997 Récepteur de la transferrine Héphaestine 1999 rroportine 2000 Dcytb 2001 Hepcidine 2001 Hémojuvéline 2003

14 Milieu Extérieur Secteur Plasmatique Sites d utilisation Sites de stockage duodénum P L A S M A Autres sites d utilisation Secteur Hématologique Foie Rate Peau Rein Tube digestif

15 Absorption Lumière duodénale Pôle basal entérocytaire Villosité intestinale Pôle basal

16 r héminique Absorption Lumière duodénale -hème HO

17 r héminique Absorption Lumière duodénale 3+ -hème HO 2+ DMT1 Dcytb

18 r héminique Absorption Lumière duodénale 3+ -hème HO Hephaestine 2+ Dcytb DMT1 IREG1 (ferroportine)

19 Secteur plasmatique Compartiments Cellulaires P L A S M A Pool de transit Pool de stockage Pool Fonctionnel

20 Transferrine (Tf)

21 Récepteur de la Transferrine SS SS

22 Récepteur de la Transferrine SS SS

23 Récepteur de la Transferrine SS SS SS SS RTF 2

24 r Non Lié à la Transferrine ApoTf -Tsf -Tsf -Tsf -Tsf -Tsf -Tsf 3+ FNLT Reductase 2+

25 Secteur plasmatique Compartiments Cellulaires P L A S M A Pool de transit Pool de stockage Pool Fonctionnel

26 Pool de stockage Pool de transit Pool Fonctionnel Pool de transit = pool de fer labile pool de fer de bas poids moléculaire pool de fer facilement chélatable

27 Pool de stockage Pool de transit Pool Fonctionnel

28 rritine H ferritine L ferritine

29 Pool de stockage Pool de transit Pool Fonctionnel

30 Compartiments Cellulaires Pool de stockage Pool de transit Pool Fonctionnel

31 Compartiments Cellulaires - IRE acug ARNm - IRP acug

32 rritine acug ARNm non traduit 5 3 Récepteur de la transferrine acug 5 3 ARNm stabilisé

33 rritine acug ARNm traduit 5 3 Récepteur de la transferrine acug 5 3 ARNm détruit

34 Secteur plasmatique Compartiments Cellulaires P L A S M A Pool de transit Pool de stockage Pool Fonctionnel

35 Céruloplasmine et rroportine Céruloplasmine plasma rroportine Membrane Plasmique 2+ cytosol

36 Milieu Extérieur Secteur Plasmatique Sites d utilisation Sites de stockage duodénum P L A S M A Autres sites d utilisation Secteur Hématologique Foie Rate Peau Rein Tube digestif

37 Entérocytes Macrophages Lumière duodénale

38 La Mise en Scène

39 Absorption 1 à 2 mg par jour Pertes 1 à 2 mg par jour

40 HFE s s C282Y Hémochromatose génétique der JN, Nature Genetics 1996, 13,

41 entérocyte Apical Villosité duodénale Lumière duodénale Absorption du fer Entérocyte apical maturation entérocytaire entérocyte Cryptique entérocyte cryptique Détecteur de fer

42 Duodénum (entérocytes) Rate (macrophages) r Plasmatique Bio-disponible Signal?

43 Portrait de l hepcidine Plasma Krause et al, FEBS Lett DTHFPICIFCCGCCHRSKCGMCCKT Urine Park et al, J Biol Chem, résidus cystéine Hunter et al, Blood, 2002.

44 Hepcidine : Portrait L hepcidine est exprimée par les hépatocytes Expression tissulaire Foie Hepatocytes Hepatocytes NPC Hepcidine mrna 28s 18s Pigeon al., J Biol Chem 2001

45 Induction de l hepcidine par le fer CHF µmole de fer/g de foie sec Hepcidine Actine Pigeon al., J Biol Chem 2001

46 Souris invalidées pour le gène USF2 -Surcharge en fer - Non expression de HEPC Hypothèse : Nicolas et al., PNAS, 2001, 98,

47 Hepcidine et métabolisme du fer Enterocytes Macrophages Nemeth et al. Science, 2004

48 Hepcidinémie normale : Effet Biologique Entérocytes Macrophages Hepcidine

49 Régulateurs de l expression de l hepcidine r et autres facteurs liés au métabolisme du fer Inflammation / infection -LPS -IL6 - Stock en fer Hepcidine Contenu en fer de l alimentation Anémie EPO HFE, RTF2, Hémojuvéline Différenciation Phénotype Hépatique Prolifération Hépatopathie chronique

50 et le Rein? - Description d une production de prohepcidine au niveau du rein. - Impact de l insuffisance rénale? Kulaksiz H, J Endocrinol, 2005

51 Hepatocytes Une diminution du niveau d hepcidine augmente la biodisponibilité du fer plasmatique Enterocytes Macrophages Hepcidine

52 Hepatocytes Une augmentation du niveau d hepcidine diminue la biodisponibilité du fer plasmatique Enterocytes Macrophages Hepcidine

53 Molécule Identification Pathologie Transferrine rritine 1937 Récepteur de la transferrine Céruloplasmine IRPs 1987 HFE 1996 DMT Frataxine 1997 Récepteur de la transferrine Héphaestine 1999 rroportine 2000 Dcytb 2001 Hepcidine 2001 Hémojuvéline 2003

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