Introduction aux Statistiques en Biologie-Médecine

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1 MB6 - Cours 1 Objectifs du cours Introduction aux Statistiques en Biologie-Médecine la démarche expérimentale Comprendre le rôle de la méthodologie et des bio-statistiques dans la génèse des connaissances de manière générale en Biologie-Santé Comprendre l importance de la variabilité Plan du Cours Notions d Epistémologie Notions d Epistémologie L observation La démarche expérimentale La démarche expérimentale en Sciences de la Vie Variabilité et Aléa Randomisation Aveugle Raisonner et statuer sous incertitude épistémê : connaissance + logos : discours Branche de la philosophie des sciences étudiant de manière critique la méthode scientifique et les principes des sciences les contenus, moyens et limites de la connaissance 3 questions: 1. Connaissance? 2. Génèse et constitution de la connaissance? 3. Valeur / validité de la connaissance?

2 Connaissance Justification Nombreuses théories Platon (classique) Connaissance = croyance vraie justifiée justifiée = pourvue de «bonnes» raisons Kant Aucune connaissance ne précède l expérience et toutes commencent avec elles Le réel reste inconnu et on ne connaît que des phénomènes vérité connaissance JUSTIFICATION croyance Question centrale Justifier Prouver, établir un fait Prouver le bien-fondé d une opinion Comment? 2 caractères essentiels: Objectivité Neutralité Deux outils de justification 1. L'observation 2. L'expérimentation L'observation Observation, outil de justification Claude Bernard L'art d'obtenir des faits exacts au moyen d'une investigation rigoureuse "l'observateur écoute la nature et écrit sous la dictée" Mais: s'il est vrai que "tout part de l'observation", si l'observation peut être un outil de justification l'observation empirique a des failles conceptuelles vis-àvis de la neutralité l'observation ne peut générer une théorie Observation Tous les cygnes observés sont blancs Conclusion par raisonnement inductif Tous les cygnes sont blancs

3 Observation, outil de justification observation et neutralité tous les cygnes sont blancs observation 1 théorie corroborée (ne permet pas de conclure à son exactitude) THEORIE tentative de réfutation observation 2 réfutation la théorie est fausse Problèmes: biais d observation et de sélection liés aux choix de l observateur Focalisation de l'attention sur un objet (ou un aspect de l'objet) plutôt qu'un autre exemple: observer des patients en médecine de ville ou des patients hospitalisés Choix de l'outil d'observation exemple: insuffisance rénale vue par le dosage de l urée sanguine ou d un dun autre paramètre Liés à la modification potentielle, par l'observation, du phénomène observé exemple: interroger un patient sur sa prise d alcool peut lui faire prendre conscience d un abus et induire une sousdéclaration de sa consommation ou induire une modification de comportement Observation: conclusion L'expérimentation À partir d'observations Il est possible de bâtir a posteriori une théorie susceptible d'expliquer les faits observés = démarche inductive Mais une seule observation inattendue suffit à la falsifier Le respect de la neutralité pose souvent problème de là, la fragilité de certaines études épidémiologiques cherchant "au hasard" des facteurs de risques de maladies et tdonc mal conduites En Santé L'identification des phénomènes élémentaires relève de l'histoire de la médecine Seuls les "phénomènes complexes" restent à élucider L'approche scientifique impose d'énoncer une hypothèse préalable à tout essai d'explication de tester cette hypothèse par l'expérimentation Popper La théorie scientifique ne représente ni une vérité ni même un de ses fragments Provisoire, elle contribue à un paradigme susceptible d'être réfuté à tout moment par des mises à l'épreuve successives Plus elle est solide, plus elle résistera et sera corroborée Une propriété fondamentale de toute théorie scientifique est d'être falsifiable cad réfutable

4 réfutation Démarche expérimentale hypothèse hypothèse hypothèse THEORIE énoncés réfutables Méthode appliquée en Sciences en Santé (Claude Bernard) orroboration essai de réfutation réfutation démonstration de la essai de réfutation fausseté réfutation cde la théorie Théorie corroborée (mais jamais AVEREE) réfutation Repose sur la méthode expérimentale émettre une hypothèse écrire un protocole: conditions + hypothèse + méthode Expliquer le raisonnement Construire le plan expérimental tester l hypothèse par des expériences répétées valider ou invalider l hypothèse expérience Causalité Expérience «scientifique» en laboratoire Préparation: conditions initiales définies, maîtrisées et stables Expérimentation: mise en jeu d une intervention et d'une seule Évaluation du résultat Peut être répétée à l'identique cause unique? Effet Revient à isoler le phénomène étudié Questions? Est-ce possible en sciences de la vie Comment "prouver" la causalité lien causal = faisceau d'arguments 1. Preuves expérimentales 2. Reproductibilité : caractère systématique ou presque du lien 3. Temporalité: la cause doit précéder son effet 4. Relation dose-effet: plus la "dose" de cause augmente plus son effet (positif ou négatif) est augmenté 5. Suppression de la cause: si la cause est supprimée, l'effet dû à la cause disparaît 6. Spécificité: innocenter d'autres causes 7. Cohérence avec d'autres données scientifiques 8. Force de l'association statistique (RR ou OR élevé)

5 Démarche en sciences de la vie L homme, un sujet si particulier Contexte Phénomènes complexes Chez l'humain Problèmes difficulté d expérience scientifique «construite» difficulté de la répétition à l identique variabilité des individus des conditions, outils d'observation multitude de paramètres difficiles à isoler isoler un seul paramètre éloigne de la réalité naturelle «L expérience analyse, dissocie les phénomènes afin de les réduire à des relations et à des conditions de plus en plus simples» «L homme entier, organisme complexe et irréductible, oblige à expérimenter sans un contrôle exhaustif des paramètres en jeu; il faut apporter des correctifs statistiques, utiliser la modélisation, mais limiter les conclusions au modèle sélectionné (notion de noninclusion) Fisher (1925)» Démarche en sciences de la vie variabilité se rapprocher de la méthode expérimentale démarche émettre une hypothèse écrire un protocole: conditions + hypothèse + méthode tester l hypothèse par une «expérimentation» Sur groupe(s) de sujets aussi déterminé(s) que possible Effectuer les mesures Calculer et comprendre les résultats valider ou invalider l hypothèse sur le(s) groupe(s) en tenant compte de l incertitude Généraliser à une population deux niveaux de VARIABILITE génétique phénotype environnement (,, social) Instrumentale (technique de mesure) Pré-instrumentale (technique prélèvement) Intra-sujet Inter-sujet variabilité analytique variabilité biologique fonde la notion de HASARD et d INCERTITUDE d ALEATOIRE

6 variabilité Variabilité: randomisation Méthode expérimentale Faire le bilan des variables ayant une action sur le système étudié Trouver une situation où toutes les variables sont fixes sauf 2 (la cause et l effet à observer) Appliquer la cause et observer la relation entre cause et effet Or Impossible de faire le bilan de toutes les variables Exemple: jouent sur l effet d un médicament: le médicament, l état du patient, sa psychologie, son régime alimentaire. La relation entre cause et effet sera entachée d un aléa résultant de l action des variables non maîtrisées dans l expérience Tirage au sort (randomisation) Idée pour «répartir de façon homogène» les sujets et donc les variables qui jouent sur la relation cause-effet L aléa, l incertitude, encore appelé «hasard» (cad effet des variables autres que la cause sur la relation) a alors un caractère probabiliste L aléa pourra alors être «modélisé mathématiquement» par des tests et des intervalles de confiance On pourra alors juger, en probabilité («d avoir raison quand on dit l effet est lié à la cause») Variabilité: randomisation Le tirage au sort de groupes de sujets à partir de la même population Permet d éviter les bais de sélection (ex: éviter de choisir seulement des patients «bon répondeurs» à un traitement) Permet de travailler sur un ou des échantillon(s) «représentatif(s) de la population» comparables sur tout sauf la cause Autorise la comparaison des groupes et des résultats Permet de «généraliser» à la population les résultats obtenus (l existence ou non d une relation entre une cause et un effet) Variabilité: exemple Savoir si un traitement est actif dans une maladie infectieuse Population de malades tirage au sort tirage au sort Groupe 1 Groupe 2 traitement pas de traitement Y guérissent avec le traitement X guérissent spontanément Si Y n est pas voisin (en probabilité) de X : traitement actif Si Y est voisin (en probabilité) de X : traitement inactif On utilisera ou pas le traitement pour soigner la maladie infectieuse

7 Variabilité: l AVEUGLE Variabilité: l AVEUGLE Dans l expérimentation Maîtriser la variabilité des caractéristiques du phénomène étudié pour obtenir des résultats t interprétables sans trop d ambiguïté Mais, observer, c est aussi agir sur le phénomène étudié Observateur(s) Sujet(s) observé(s) Interpréteur(s) des résultats de l expérimentation Et donc parfois le modifier Il faut conserver les 2 caractéristiques Objectivité Neutralité Les variables Cause, effet Autres variables Doivent être recueillies, pour chacune, de la même manière et dans les mêmes conditions Pour avoir la même signification décidée au départ être prises en compte dans les calculs de résultats SOLUTION: l AVEUGLE Le fait de ne pas connaître les modalités de la cause Variabilité: l AVEUGLE variabilité: l AVEUGLE Exemple: dans un essai thérapeutique avec 2 groupes (avec traitement 1 et avec traitement 2) AVEUGLE De l observateur: ne sait pas à quel groupe a été affecté le patient qu il observe donc n aura pas tendance à juger plus positifs les résultats du traitement qu il croit le meilleur De l observé ne sait pas dans quel groupe il a été alloué donc n aura pas tendance à donner des informations plus positives ou négatives De l interpréteur des résultats ne sait pas quelle molécule a été allouée à tel groupe donc n aura pas tendance à sur ou sous estimer les résultats en fonctions de ses avis personnels Simple AVEUGLE le patient ne sait pas Double AVEUGLE ni le médecin, ni le patient ne savent Triple AVEUGLE ni le médecin, ni le patient ni l interpréteur ne savent Procédure Employée systématiquement Sauf quand impossible: ex: études chirurgicales

8 Conclusion Population et échantillon Etude de phénomènes complexes avec des causes souvent intriquées des effets variables (gradient) selon les individus Variabilité entre individus entre groupes (échantillons) d individus Aléa ou Incertitude «modéliser» l aléa lé ou incertitude? «raisonner» et «statuer» sous incertitude? Généralisation «généraliser» sous incertitude? Série statistique: collection d objets de même nature suffisamment semblables pour pouvoir être étudiés ensemble demande critères inclusion et non-inclusion Population: série exhaustive finie ou infinie critères précis d appartenance Échantillon: sous-ensemble fini extrait d une population représentatif de la population P si extrait au hasard de P Population et échantillon Variable et variable aléatoire population probabilités PARI sur la distribution des variables tirage au sort JUGEMENT sur échantillon statistique inférentielle échantillon Variable Élément dont la mesure peut prendre différentes valeurs Variable aléatoire (VA) Variable dont la valeur de la mesure, pour un sujet donné, ne peut têtre prédite avec certitude donc à laquelle est associée une loi de probabilité Exemples sexe glycémie à jeun nombre de lymphocytes / ml de sang

9 Types de variables aléatoires Mesure d une variable quantitative : Valeur = mesure une quantité Quantitative continue ex : taille, poids, glycémie Quantitative discrète ex : nombre d enfants, nb de selles/jour qualitative : Valeur = comptage de catégories exclusives Qualitative nominale : catégories sans relation d ordre ex : groupe sanguin, couleur des yeux dichotomique o ( booléenne, e, binaire) ex : sexee Qualitative ordinale : catégories ordonnées ex : score douleur (nulle-modérée-forte), protéinurie (0,+,++ ) censurée : survenue d un événement Combinaison: comptage + délai évènement ex : Survenue d un décès dans l année qui suit opération Expérimentation = mesure fiable de variables bien choisies Fiabilité Reproductibilité dans le temps entre observateurs Honnêteté: ex consommation d alcool Sensible aux changements (à la cause) Sens non ambigu Mesures objectives: ex dosages Mesures subjectives: ex douleur, qualité de vie Peu de données manquantes AVEUGLE Estimer les lois de probabilité Estimation des lois de probabilité raisonnement mathématique expérimentation sur grands échantillons recherche clinique épidémiologie Statuer sous incertitude: les problèmes population? population tirage au sort? échantillon Pour une variable X : on connaît les paramètres dans la population à quoi peut-on s attendre dans un échantillon? tirage au sort échantillon Pour une variable X : on a calculé les paramètres dans un échantillon à quoi peut-on s attendre dans la population? échantillon de 20 femmes distribution des valeurs échantillon de 1000 femmes loi de probabilité tirage au sort échantillon 1 + population effet? CAUSE - tirage au sort échantillon 2 Pour une variable X : on a calculé les paramètres dans 2 échantillons peut-on conclure à un effet de la cause dans la population?

10 Statuer sous incertitude: exemple Statuer sous incertitude: exemple lignée de souris présentant 20% de tumeurs malignes spontanées lignée de souris présentant 20% de tumeurs malignes spontanées sur 1 échantillon de 100 souris 100 échantillons de 100 souris 100 échantillons de 100 souris substance X % lots substance X 31 Observé: 31 souris avec tumeur maligne Question: la substance X est-elle cancérigène? tous les échantillons ne sont pas à 20% de tumeurs 31% est une valeur possible fluctuations d échantillonnage % lots on aurait pu observer une autre valeur que 31% 20% est une valeur observable Statuer sous incertitude: exemple Statuer sous incertitude: exemple lignée de souris présentant 20% de tumeurs malignes spontanées échantillon de 100 souris Question: la substance X est-elle cancérigène? substance X constaté: 31 souris avec tumeur maligne on a constaté une différence : 31% - 20% = 11% mais existent les «fluctuations d échantillonnage Question quelle est la probabilité d observer au moins cette différence si X n est pas cancérigène? à partir de quelle probabilité peut-on considérer X comme cancérigène? cette probabilité «seuil» sera le «risque d erreur» conclure en fonction du «seuil de significativité» que l on s est donné Faire un test statistique (cad: tenant compte des fluctuations d échantillonnage) qui donnera la probabilité d observer au moins cette différence si X n est pas cancérigène? conclure en fonction du «seuil de significativité» que l on s est donné Raisonnement hypothèse (nulle) X non cancérigène = l échantillon provient au hasard de la population avec taux 20% Test: Comparaison fréquences Calcul probabilité(h0) P = 0,06 Conclusion / seuil (5%) P > 0,05 donc non rejet de H0 (H0 n est pas réfutée) Conclusion clinique: on ne peut pas dire S cancérigène

11 Conclusions La démarche expérimentale s applique dans les sciences de la Vie malgré la «variabilité», «l aléa» grâce à une formulation probabiliste Sous conditions de rigueur dans l énoncé des hypothèses dans le choix et le recueil des variables à mesurer pour représenter la cause et l effet et les autres dans la sélection de la population dans la sélection des échantillons (groupes) par randomisation dans les analyses statistiques et les conclusions