MEDICAMENTS ET GROSSESSE

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1 MEDICAMENTS ET GROSSESSE Professeur Marie-Claude Saux Vendredi 04 mai

2 HISTOIRE DE LA THALIDOMIDE 1953: Synthèse de la thalidomide par Ciba :pas d utilité 1954: Cession du produit à une firme allemande hypnotique sédatif ; Sans effet indésirable!! : Utilisation dans de nombreux pays sauf USA (véto de la FDA) cas de malformations recensés (malformations des membres, anomalies cardiaques et rénales) engendrant par la suite la crainte que n importe quel médicament pris au cours de la grossesse puisse représenter un danger. Entre : Procès de la thalidomide en Allemagne. Interdiction Internationale de vente. 2

3 HISTOIRE DE LA THALIDOMIDE 1954 Résultats miraculeux chez un patient grabataire atteint de lèpre. Etudes cliniques dans cette pathologie par OMS qui révèlent un taux important de succès Laboratoire Celgéne (USA) Reprend l étude du produit Met en évidence l effet stimulant sur les lymphocytes T. Développe les analogues de la thalidomide Un chercheur d Harvard découvre les propriété anti-angiogéniques de la thalidomide, possible impact sur certains cancers? 1990 Publication des premiers résultats dans le myélome Thalidomide reconnue dans le traitement de la lèpre aux USA Thalidomide en ATU en France dans diverses pathologie ciblées avec surveillance stricte (+++) 2009 AMM de la Thalidomide en Europe dans le myélome multiple. C est l histoire de la Thalidomide, médicament tératogène 3

4 Tératogène : médicament, substance chimique, virus ou polluant qui perturbe le développement normal de l embryon et du fœtus MAIS Malformations congénitales sont mises en évidence à la naissance chez environ 3% de la population générale La cause précise des malformations est retrouvée dans moins de 50 % des cas. Le risque tératogène n a été correctement étudié que pour très peu de médicaments 4

5 Quelles sont les particularités de la prise en charge médicamenteuse au cours de la grossesse? La femme enceinte et le futur nouveau-né sont solidaires sur les plans physiologique et métabolique. Le placenta n est pas une barrière. Sauf pour de grosses molécules comme l héparine, l insuline, l interféron α Tout médicament administré à la mère peut traverser le placenta et peut avoir des répercussions immédiates ou lointaines sur l embryon, le fœtus et le nouveau-né. L analyse du risque médicamenteux nécessite la connaissance du calendrier de développement de l embryon, des paramètres pharmacocinétiques de chaque produit et la prise en compte des modifications physiologiques consécutives à l état de grossesse. 5

6 Nature du risque en fonction de la période de la grossesse Avant l implantation J0 à J12 Echanges pauvres avec la mère On peut penser que le rôle des médicaments est faible Période embryonnaire (J13-J56) Organogénèse Risques d atteinte morphologique +++ 6

7 Nature du risque en fonction de la période de la grossesse Période fœtale (fin 2 e mois accouchement) Période de croissance, de maturation histologique et enzymatique Agression pendant cette période peut entraîner: Retard Croissance Intra Utérin Anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives Cancérogénèse à distance Les troubles de la maturation sont souvent difficiles à déceler à la naissance mais peuvent apparaître à distance 7

8 Nature du risque en fonction de la période de la grossesse Période néonatale Pendant la vie intra-utérine l organisme maternel est «l organe épurateur» du fœtus A la naissance le nouveau-né a des fonctions d épuration partiellement matures ½ vie d élimination est 2 à 4 fois plus longue chez le NN que chez l adulte encore plus longue chez prématuré En tenir compte à l accouchement si un traitement médicamenteux est nécessaire 8

9 Nature du risque en fonction de la période de la grossesse Durant toute la grossesse Risque de fausse couche ou mort fœtale Risque à distance : cancérogénèse (distilbène), troubles du comportement (valproate) Tenir compte de la T1/2 élimination du médicament 9

10 Modifications de la pharmacocinétique des médicaments chez la femme enceinte Chez la mère Résorption Augmentation: Vidange et temps de transit ph gastrique Sécrétion de mucus Flux sanguin gastro intestinal Diminution: Motilité et péristaltisme intestinaux Rôle de l évolution hormonale Résorption digestive très modifiée dans le sens de l augmentation mais aussi de la diminution 10

11 Modifications de la pharmacocinétique des médicaments chez la femme enceinte Distribution Augmentation Volume sanguin total et répartition différente des volumes liquidiens Débits sanguins: cardiaque, rénal, utérin et hépatique Rôle de la liaison des médicaments aux protéines?? Distribution modifiée

12 Modifications de la pharmacocinétique des médicaments chez la femme enceinte Métabolisme Activité métabolique hépatique augmentée Excrétion rénale Filtration glomérulaire augmentée: 100 à 170 ml par min 12

13 Modifications de la pharmacocinétique des médicaments chez la femme enceinte Chez le fœtus et le Nouveau Né Variation du flux sanguin placentaire Variation de la vitalité fœtale Fraction libre des médicaments variable Métabolisme placentaire faible Métabolisme fœtal existe (réactions d oxydation) mais les fonctions hépatiques sont immatures Fonction rénale fœtale et du nouveau né immatures Elimination des médicaments très modifiée en général augmentation par 2 ou 4 des demi- vies 13

14 Médicaments pendant la grossesse Consommation médicamenteuse non négligeable Selon les études, entre 5 et 10 médicaments pris pendant la grossesse, dont environ 30 % par automédication. Exposition d une grossesse à des agents exogènes Inquiétudes provoquant Arrêt intempestif du traitement (décompensation de la pathologie en cours de grossesse) Mauvaise prise en charge des patientes enceintes et tentation de sous traiter risque majeur pour la mère Interruptions de grossesse non totalement justifiés Au cours d une grossesse connue (ou prévue) des traitements médicamenteux peuvent être nécessaires voir indispensables L évaluation correcte du bénéfice attendu d une thérapeutique au regard des risques connus ou potentiels est posée. 14

15 La notice du VIDAL laisse trop souvent dans l incertitude «Bien que les études tératologiques effectuées sur les animaux n aient pas mis en évidence d effet tératogène comme pour d autres médicaments, on ne doit cependant administrer cette substance au cours de la grossesse ou pendant l allaitement que dans le cas d une réelle nécessité et sous contrôle direct du médecin». 15

16 1-Nuancer le risque Fréquence de base des malformations congénitales dans la population générale : 2 à 3 % selon les études Risque «zéro» n existe pas pour les malformations La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100 % de malformations, au pire 20 à 30 % ( isotrétinoïne Roaccutane et thalidomide) 16

17 2-Evaluer la balance bénéfice/risque Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif ou foetotoxique mais sont indispensables à la mère. Bénéfice maternel +++ Perte de chances si abstention thérapeutique Donc médicament «à risque» ne veut pas forcément dire «contre-indiqué» en cours de grossesse 17

18 3 Evaluer le risque des médicaments chez la femme enceinte Le croisement des résultats chez l animal et chez l homme détermine un niveau de risque. Principe fondamental : prépondérance des données humaines sur l animal Un risque identifié n est pas toujours quantifiable (méthotrexate, misoprostol) Prise en compte du bénéfice attendu et du profil pharmacocinétique. Le diagnostic anténatal peut permettre de dépister d éventuelles anomalies en cours de grossesse. 18

19 Evaluation du risque tératogène ECHELLE FDA Risk A : études contrôlées démontrant aucun risque chez l homme Risk B : données animales non tératogènes Risk C : effets retrouvés chez animal ;évaluer le rapport bénéfice-risque pour chaque cas Risk D : effets chez fœtus mais réel bénéfice du traitement maternel Risk X : contre-indiqué au cours de la grossesse car effet tératogène clairement démontré et pas de bénéfice chez la mère. 19

20 4-Prendre en charge le risque Le diagnostic anténatal peut permettre de dépister d éventuelles anomalies en cours de grossesse. Lithium : cœur Certains anti-convulsivants : acide valproïque (Dépakine ), carbamazépine (Trégrétol ) : tube neural, face, squelette Anticoagulants oraux : face, squelette Carbimazole (Néomercazole ): abdomen, thyroïde 20

21 1/ Médicaments tératogènes A proscrire en cours de grossesse, sauf indication exceptionnelle dans certains cas comme l acide valproïque (Dépakine, Dépakote, Dépamide ) Antimitotiques : méthotrexate, cyclophosphamide Isotrétinoïne par voie orale (Roaccutane ), Acitrétine (Soriatane ) Mycophénolate (Cellcept, Myfortic ) Thalidomide Utilisables en cours de grossesse en l absence d alternative thérapeutique plus sûre (avec diagnostic anténatal adapté) Carbamazépine (Tégrétol ), Lithium Anticoagulants oraux (AVK) 2/ Médicaments contre-indiqués pendant la vie fœtale AINS et aspirine à posologie anti-inflammatoire IEC et antagonistes du récepteur à l angiotensine II (sartans) 21

22 Lithium Malformation cardiaque dans 4 à 8 % des cas (communication inter-ventriculaire canal artériel) En cas de grossesse débutée sous lithium il n est pas légitime de conseiller systématiquement une interruption de grossesse. Diagnostic anténatal par équipe spécialisée est recommandé (échographie cardiaque à partir de la 20 ème semaine) Conduite à Tenir : - contre indication pendant les 45 premiers jours - ensuite lithémie conseillée < 1 mg/l - forte réduction doses en fin de grossesse. 22

23 Valproate de Na Valproate de sodium Anomalie de fermeture du tube neural (AFTN) dans 1 à 2 % des cas (1 dans la population générale) Anomalies des membres et de la face (oreilles, nez...). -diagnostic anténatal par échographie + amniocentèse + alpha foetoprotéine maternelle sanguine Risque de syndrome hémorragique néonatal -acide folique 2 mois avant et 1 mois après la conception sans dépasser 5 mg/24h Mais pas de preuve réelle d efficacité. Carbamazépine donne des anomalies proches de celles du valproate de Na... -apport de Vit K1 recommandé. 23

24 AINS y compris les Inhibiteurs cox 2 + Aspirine > 500 mg par jour Toxicité cardio -pulmonaire par constriction partielle ou totale in utero du canal artériel. Insuffisance Cardiaque droite mort in utéro, HTAP post natale Fuite tricuspidienne, hypertrophie de la paroi inter-ventriculaire Toxicité rénale Insuffisance Rénale fœtale et/ou néonatale Oligoamnios, anamnios 24

25 Tous les AINS sont formellement CI à partir de 5 mois révolus (24 semaines) en prise ponctuelle Y compris les AINS faiblement dosés pris comme antalgiques quelque soit la voie d administration (sauf oculaire) Les AINS doivent être évités avant 24 SA Si douleurs Paracétamol 25

26 Fluoroquinolones Animal Absence d effet malformatif «classique» pour toutes les FQ Effet sur le cartilage articulaire Pas décrit lors de l administration pendant la gestation. Effet en postnatal chez le rat et le chien, Effet in vitro chez la souris et le poulet. 26

27 Fluoroquinolones Passage placentaire Etude sur cotylédon humain perfusé in vitro pour 3 FQ Semble faible : ~ 5 % pour ciprofloxacine et 6 % pour ofloxacine et lévofloxacine. Données cliniques Données nombreuses avec norfloxacine et ciprofoxacine Ciprofloxacine (Ciflox ) : ~ 700 grossesses au 1 er trimestre : pas d augmentation du taux de malformations ~ 200 grossesses 2 ème trimestre et/ou 3 ème trimestre : pas d effet fœtal ou néonatal particulier Pas d atteinte fœtale articulaire décrite en transplacentaire quelle que soit la FQ 27

28 Fluoroquinolones En pratique Pas d inquiétude si exposition à une FQ en début de grossesse Prescription «possible» avec surveillance+++ Ciprofloxacine (Ciflox ) : quel que soit le terme de la grossesse. 2 ème intention : ofloxacine (Oflocet ), lévofloxacine (Tavanic ) 3 ème intention : moxifloxacine (Izilox ). Pas de problème par voies auriculaire et oculaire. 28

29 Bêta mimétiques d action brève 1 ère intention salbutamol et terbutaline 2 ème intention fénotérol (Bronchodual ) Données cliniques très nombreuses et rassurantes pour 1 ière intention plus rares pour fénotérol Absorption faible après inhalation (10 %) Pas de malformation chez l animal Attention en fin de grossesse pour les formes IV, SC ou orales : la β2 sélectivité disparaît quand les doses augmentent Risques de trouble fœtal et/ou néonatal transitoire : Tachycardie // à celle de la mère Perturbations glycémie (hypo ou hyperglycémies) 29

30 Bêta mimétiques d action prolongée 1ère intention : voie inhalée Salmétérol Formotérol 2 ème intention : voie orale Terbutaline LP Bambutérol Données nombreuses et rassurantes Passage systémique faible Possibilité d effets indésirables en fin de grossesse Préférer la voie inhalée 30

31 Asthme Le maintien d un équilibre thérapeutique de l asthme est indispensable chez la femme enceinte Toutes les mesures destinées à éviter une hypoxie aigue ou chronique doivent être entreprises pour le bénéfice de la mère, du fœtus (gravité +++ de l hypoxie pour le fœtus) et de l enfant. 31

32 Prescription en cours de grossesse : 4 conduites à tenir dans le Vidal Utilisation possible ou envisageable Fonction de la quantité et qualité des données humaines Et de la période concernée par les données Utilisation à éviter par précaution Données parcellaires mais pas d élément inquiétant Utilisation déconseillée Suspicion (homme ou animal) à confirmer ou à infirmer Ne sont pas des contre-indications Utilisation contre-indiquée Contre-indication Risque prouvé chez l homme mais Si bénéfice maternel ++ (médicament indispensable sans alternative thérapeutique) : la contre-indication est alors levée au cours de la grossesse. 32