SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES METABOLISME LIPIDIQUE II INTRODUCTION C - SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES

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1 METABLISME LIPIDIQUE II SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES C - SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES INTRDUCTIN I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE INTRDUCTIN La biosynthèse des acides gras a lieu dans le foie, le tissu adipeux et l intestin. Elle a lieu dans le cytosol et par des voies métaboliques différentes de la dégradation oxydative. Elle nécessite essentiellement 2 substrats: l acétyl-coa et le NADPH ainsi que de l ATP. INTRDUCTIN (suite) D où proviennent ces 2 substrats? La synthèse des AG requiert la coopération de plusieurs voies métaboliques situées dans des compartiments cellulaires différents. * le NADPH est fourni soit par la voie des pentoses phosphates, soit par la réaction catalysée par l enzyme malique: Malate + NADP + Pyr + NADPH + C 2 * l acétyl-coa provient essentiellement de la dégradation des glucides. La glycolyse aboutit au pyruvate qui est transformé en acétyl- CoA dans la mitochondrie. La sortie de l acétyl-coa se fait de manière indirecte par l intermédiaire du citrate qui utilise le transporteur des tricarboxylates. Dans le cytosol, l acétyl-coa est reformé par la réaction catalysée par la citrate lyase: Citrate + ATP + CoA-SH A + Acétyl-CoA + ADP + Pi NB: l acétyl-coa stimule la citrate synthase 1

2 SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES Le donneur activé d unités dicarbonées est le malonyl-coa INTRDUCTIN I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS 1 Formation du malonyl-coa 2 Synthèse de l Ac Gras par le complexe AGS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES CH 3 C S-CoA Acétyl-CoA Acétyl-CoA Carboxylase (biotinylée) + HC ATP - C CH 2 C S-CoA + ADP + Pi + H + III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE Etape d engagement irréversible: rôle-clé dans la régulation de la biosynthèse Acétyl-CoA carboxylase ou ACC SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES ATP ADP + Pi INTRDUCTIN Liaison à un résidu Lys E - Biotine C 2 E - Biotine ~ C - Carboxybiotinyl enzyme I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS 1 Formation du malonyl-coa 2 Synthèse de l Ac Gras par le complexe AGS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE Acétyl-CoA 2

3 Synthèse des Acides Gras Structure de l AGS de mammifères: la forme active est un dimère Les intermédiaires de la synthèse des AG sont attachés à une protéine de transport d acyles ou La synthèse des acides gras consiste en plusieurs séries de réaction: - condensation - réduction - deshydratation - réduction Les différentes activités enzymatiques sont réunies en une seule chaîne polypeptidique appelée Acide Gras Synthase ou AGS: - domaine 1: unité d entrée et de condensation des substrats - domaine 2: unité de réduction - domaine 3: unité de libération de l acide gras Transfert de l acétyle et du malonyle sur l AGS Entrée des substrats Structure de l AGS de mammifères: la forme active est un dimère - C-CH 2 C S CoA CH 3 C S CoA Acétyl-CoA MT (malonyl-coa- transacylase) HS-CoA AT (acétyl-coa transacylase) - C-CH 2 C S Malonyl- CH 3 C S CAS Acétyl-CAS 3

4 - C-CH 2 C S Malonyl- + CH 3 C S CAS Acétyl-CAS CH 3 CHH CH 2 C S H-butyryl- (3-H-acyl-) Condensation des substrats C 2 CH 3 C CH 2 C S 1ére réduction CH 3 CHH CH 2 C S CAS (3-cétoacyl- synthase) NADPH NADP+ Acéto-acétyl- (Acéto-acyl-) CAR (3-cétoacyl- réductase) 3-H-butyryl- (3-H-acyl-) Addition de 2 carbones à chaque cycle H 2 H CH 3 C C C 2 1 S H NADPH NADP+ CH 3 CH 2 CH 2 C S Deshydratation (HAD) Crotonyl- ( 2-Enoyl-) 2éme réduction (ER) Butyryl- (Acyl-) Structure de l AGS de mammifères: la forme active est un dimère Au bout de 7 cycles: on obtient le palmityl- Dernière étape: libération de l acide palmitique par la palmityl thioestérase ou thiolase, enzyme du domaine 3. 4

5 Equation globale de la synthèse du palmitate Synthèse du palmitate à partir d 1 acétyl-coa et de 7 malonyl-coa: Acétyl-CoA NADPH + 20 H + Palmitate + 8 CoASH + 14 NADP H C 2 Synthèse des 7 malonyl-coa: 7 Acétyl-CoA + 7 C ATP ADP + 7 Pi + 14H + Synthèse du palmitate à partir de 8 acétyl-coa et 14 NADPH: 8 Acétyl-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H + Palmitate + 8 CoASH + 14 NADP H ADP + 7 Pi La synthèse et la dégradation des acides gras se font selon des processus différents Synthèse dans le cytoplasme Dégradation dans la mitochondrie Intermédiaires de synthèse liés à l Intermédiaires de dégradation liés au CoASH Les coenzymes d oxydo-réduction sont le NADPH pour la synthèse, le NAD + et le FAD pour la dégradation Le produit de dégradation est l acétyl-coa alors que l unité dicarbonée pour la synthèse est activée sous forme de malonyl-coa SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES Les Acides gras sont mis en réserve dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides INTRDUCTIN I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE: Rôle-clé de l acétyl-coa carboxylase 1 Régulation allostérique 2 Régulation hormonale *Les acides gras proviennent : - soit d une synthèse endogène (ce que l on vient de voir) - soit de l alimentation : AG exogènes, majoritaires (alimentation équilibrée) *Le glycérol, sous forme de glycérol phosphate, provient de la glycolyse (par réduction de la dihydroxyacétone phosphate) L estérification des 3 fonctions alcool du glycérol par 3 acides gras aboutit à la formation d un triglycéride : R 2 C CH 2 CH CH 2 C C R 1 R 3 Principal site de synthèse et de stockage des TG: cytosol des adipocytes 5

6 SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES INTRDUCTIN I BISYNTHESE DES ACIDES GRAS II BISYNTHESE DES TRIGYCERIDES III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE: Rôle-clé de l acétyl-coa carboxylase 1 Régulation allostérique 2 Régulation hormonale III - REGULATIN DE LA BISYNTHESE: La biosynthèse des acides gras est régulée: - par la disponibilité des substrats: acétyl-coa et NADPH apport alimentaire glucidique et lipidique - et par des régulations enzymatiques: phosphorylation/déphosphorylation Rôle-clé de l acétyl-coa carboxylase (ACC): 1 Régulation allostérique: l acétyl-coa carboxylase est: - activée par le citrate ( lève partiellement l inhibition produite par la phosphorylation de l enzyme) - inhibée par le produit final acyl-coa (palmityl-coa) 2 Régulation par phosphorylation/déphosphorylation - sous dépendance hormonale: insuline, adrénaline, glucagon - dans les situations de carence énergétique (AMP élevé): rôle de la protéine kinase AMP-dépendante ou AMPK Adrénaline Glucagon AMP + + ADP PKA AMPK P ACC inactive PP2A H 2 Insuline ACC Pi ATP active Conclusion: - l insuline stimule la synthèse des acides gras et des triglycérides, - quand l énergie fait défaut, l AMPK phosphoryle l enzyme et les acides gras ne peuvent pas être synthétisées - l abondance de citrate lève l inhibition de la phosphorylation de l ACC + Réserves Energétiques: homme de 70kg kg kj Disponibilité TG (tissu adipeux) lente (dizaine de mn) Protéines musculaires lente (dizaine de mn) Glycogène musculaire 0, rapide (dizaine de sec) Glycogène hépatique 0, rapide (dizaine de sec) ATP Créatine phosphate 5 instantanée (< 1 seconde) 15 instantanée (< 1 seconde) Métabolisme basal = kj/jour (2000 kcal/jour) Consommation chez un sportif: jusqu à kj/jour Survie théorique en cas de grève de la faim 80 jours 6