Toxicités des chélates de gadolinium chez le patient insuffisant rénal

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1 Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2010 ; 22, n 2 : 90-5 Toxicités des chélates de gadolinium chez le patient insuffisant rénal E. Ledneva, N. Janus, S. Amet, V. Launay-Vacher, G. Deray ICAR, service de néphrologie, 47 83, boulevard de l Hôpital, hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris, France <elena.ledneva@psl.aphp.fr> Résumé. Les chélates de gadolinium (Gd) sont des produits de contraste utilisés au cours d examen d imagerie par résonance magnétique (IRM). À l origine, ces médicaments étaient présentés comme des produits bien tolérés tant sur le plan rénal qu extrarénal. Toutefois, plusieurs études ont rapporté des cas de néphrotoxicités induites par des produits de contraste à base de chélates de Gd. Dans la majorité des cas, l atteinte rénale était observée après une administration intra-artérielle de ces produits, à des doses supérieures à 0,2 mmol/kg et chez des patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Le mécanisme responsable de cette néphrotoxicité n a pas été clairement décrit. De plus, plusieurs chélates de Gd semblent être responsables d un effet indésirable rare et sévère, chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la fibrose néphrogénique systémique (FNS). Cet effet indésirable semble lié à l utilisation de chélates de Gd de type linéaire, qui, dans certaines conditions, deviendraient instables et libéreraient le Gd de son chélate, provoquant ainsi la FNS. Les facteurs de risque de cette maladie ne sont pas encore connus, à l exception de l insuffisance rénale et de l utilisation de ces produits. Cette revue de la littérature a pour but de faire la synthèse des possibles effets rénaux des produits de contraste à base de chélate de Gd, ainsi que de faire le point sur la FNS. Mots clés : chélate de gadolinium, insuffisance rénale, fibrose néphrogénique systémique Tirésàpart : E. Ledneva Abstract Gadolinium chelate toxicity in renal failure Gadolinium (Gd) chelates are contrast media used during magnetic resonance imaging procedures. Initially, these drugs were regarded as well-tolerated and non-nephrotoxic. However, several studies reported cases of nephrotoxicity induced by Gd based contrast media, in the majority of cases used at doses higher than 0.2 mmol/kg for diagnostic or interventional angiographic procedures after intra-arterial administration in patients with pre-existing renal insufficiency. The mechanism responsible for this nephrotoxicity is not clearly understood and remains doi: /stv

2 a subject of debate. In addition, several Gd chelates appear to be responsible for a rare but severe side effect in chronic renal failure patients: nephrogenic systemic fibrosis. This side effect appears to be related to the use of some Gd chelates which under certain conditions become unstable and release Gd from its chelate, resulting in nephrogenic systemic fibrosis. However, the risk factors of this disease are not yet known, with the exception of pre-existing renal failure. The risk seems higher with some gadolinium chelates than with others. The object of this review is to describe the possible undesirable renal effects of Gd based contrast media, and to summarise recent data on nephrogenicsystemicfibrosis. Key words: gadolinium chelates, renal insufficiency, nephrogenic systemic fibrosis Les produits de contraste à base de gadolinium (Gd) sont indiqués dans les examens d imagerie par résonance magnétique (IRM). Initialement, les chélates de Gd ont été présentés comme des produits non néphrotoxiques et bien tolérés. Toutefois, plusieurs cas de néphrotoxicités induites par les chélates de Gd ont été rapportés, notamment chez le patient insuffisant rénal sans que le mécanisme soit clairement identifié [1]. L hypothèse de l utilisation préférentielle du Gd à la place des produits de contraste iodés dans les examens radiologiques n a pas été retenue. En effet, dans les examens radiologiques et/ou angiographiques, pour obtenir un résultat satisfaisant, la dose du Gd doit être beaucoup plus importante que celle utilisée dans l IRM (par exemple, facteur 51 pour un scanner thoracique). En 2002, la Société européenne de radiologie urogénitale a conclu que chez le patient insuffisant rénal, les produits de contraste à base de Gd aux doses équivalentes utilisées dans les examens radiologiques étaient plus néphrotoxiques que des produits de contraste iodés [2]. Par ailleurs, les chélates de Gd ont récemment été mis en cause dans la survenue de la fibrose néphrogénique systémique (FNS). La FNS est une maladie rare, mais sévère, caractérisée par une fibrose étendue des tissus. Elle a été pour la première fois décrite, en 2000, chez des patients dialysés [3]. Depuis, environ 190 cas diagnostiqués par biopsie cutanée ont été rapportés dans la littérature à travers le monde [4]. Mais ce n est qu en 2006 qu un lien de causalité a été suggéré entre la survenue de la FNS chez les patients insuffisants rénaux, et l administration de chélate de Gd [5, 6]. La prévalence/incidence de la FNS est très variable. En effet, jusqu à 18 % des patients insuffisants rénaux terminaux exposés au gadodiamide développent une FNS [7], alors qu aucun cas n a été décrit sous Dotarem. En France, la fréquence de la FNS semble beaucoup plus basse [8]. Caractéristiques des produits à base de Gd Le Gd est un métal de la famille des lanthanides, dite «terres rares». Ses propriétés ferromagnétiques permettent de l utiliser comme agent de contraste pour l IRM. Cependant, au vu de la toxicité de sa forme ionique (Gd 3+ ) [9], le Gd est associé à un chélateur ou à un ligand qui inhibe ses propriétés toxiques. Les chélates de Gd peuvent se présenter selon plusieurs formulations, une structure moléculaire cyclique ou linéaire et ionique ou non ionique (tableau 1) [10]. Actuellement, il existe plusieurs produits à base de Gd disponibles en Europe et aux États-Unis (tableau 1). Pharmacocinétique des chélates de Gd Les concentrations en chélates de Gd atteignent rapidement un équilibre entre le plasma et le compartiment interstitiel (figure 1). Les chélates de Gd ne sont pas métabolisés et sont excrétés dans les urines sous forme inchangée [11]. L excrétion rénale des chélates de Gd est augmentée d un facteur 500 par rapport à celle de la forme libre du Gd. Chez le sujet ayant une fonction rénale normale, environ 98 % de la dose administrée est éliminée dans les 24 heures. Cependant, chez le patient insuffisant rénal, les paramètres pharmacocinétiques sont modifiés. Dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la demi-vie d élimination du gadobénate diméglumine a été augmentée d un facteur 2,8 à 4,9 par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale [12]. Dans une autre étude portant sur des patients insuffisants rénaux, les auteurs ont montré que la demi-vie d élimination et l aire sous la courbe d un autre produit de contraste à base de Gd, le gadoversetamide, étaient significativement augmentées comparativement à celles des sujets ayant une fonction rénale normale [13]. 91

3 Tableau 1. Chélates de gadolinium Nom commercial DCI Type Examen Dose (mmol/kg) Dotarem Gadotérate (Gd-DOTA) Ionique Cyclique Gadovist Gadobutrol (Gd-BT-DO3A) Non ionique Cyclique Magnevist Gadopentétate diméglumine (Gd-DTPA) Ionique MultiHance Gadobénate diméglumine (Gd-BOPTA) Ionique Omniscan Gadodiamide (Gd-DTPA-BMA) Non ionique Non cyclique OptiMARK Gadoversetamide (Gd-DTPA-BMEA) Non ionique ProHance Gadotéridol (Gd-HP-DO3A) Non ionique Cyclique Vasovist Gadofosvés et trisodique Ionique IRM 0,1-0,2 IRM, ARM 0,1-0,3 IRM 0,1-0,3 IRM 0,05-0,1 IRM 0,1-0,3 IRM 0,1 IRM 0,1-0,2 IRM 0,01-0,05 IRM : imagerie par résonance magnétique ; ARM : angiographie par résonance magnétique. Plasma Administration du chélate de Gd Espace interstitiel Figure 1. Pharmacocinétique des chélates de Gd. Toxicité rénale des chélates de Gd Une néphrotoxicité liée aux produits de contraste est définie par une augmentation de la créatininémie supérieure ou égale à 0,5 mg/dl (44 μmol/l) ou bien supérieure ou égale à 25 % par rapport à la créatininémie initiale, pendant trois jours après une administration intravasculaire d un produit de contraste [14]. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, l utilisation de chélates de Gd n est en général pas néphrotoxique. De plus, il existe des études rapportant une bonne tolérance rénale des chélates de Gd chez des patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Dans la plupart de ces études, ces produits sont utilisés à des posologies relativement faibles, de 0,1 à 0,3 mmol/kg en administration intraveineuse (i.v.), pour une IRM ou une angiographie. Dans une étude portant sur 21 patients présentant une insuffisance rénale, légère à terminale, non dialysés, les auteurs ont conclu que le gadobutrol, administré par voie i.v. à la posologie de 0,1 à 0,3 mmol/kg, a été bien toléré sans apparition d effets néphrotoxiques [15]. Dans une autre étude portant sur 29 patients présentant une insuffisance rénale dont la créatininémie moyenne était de 318 μmol/l (clairance de la créatinine non précisée), le gadopentétate diméglumine a été administré à la posologie de 0,34 mmol/kg pour une angiographie diagnostique ou interventionelle [16]. Un patient présentant une sténose sévère de l artère rénale a développé une insuffisance rénale aiguë (IRA) [augmentation de la créatininémie supérieure à44μmol/l, 72 heures après l administration du produit de contraste]. Cependant, les auteurs ont suggéré qu une maladie des emboles de cholestérol était à l origine de cette atteinte rénale, et que l administration de produits de contraste, à base de Gd, était bien tolérée et non néphrotoxique. Toutefois, il existe des données rapportant que l utilisation des chélates de Gd, même à de faibles doses, peut entraîner une néphrotoxicité, en particulier, chez les patients à risque (insuffisance rénale préexistante, myélome, diabète, hypovolémie réelle ou efficace, prise simultanée d autres médicaments néphrotoxiques). Dans une étude rétrospective portant sur 195 patients ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) moyen à 38 ml/min par 1,73 m 2, sept patients (3,5 %) ont développé une IRA, dont trois patients (1,5 %) après une administration i.v. de gadopentétate diméglumine 92

4 pour une angioirm (dose : 0,31 à 0,41 mmol/kg), et quatre patients (2,0 %) après une administration intra-artérielle (IA) de gadopentétate diméglumine pour une angiographie numérisée soustraite (dose : 0,27 à 0,42 mmol/kg) [17]. Dans une autre étude rétrospective portant sur 91 patients insuffisants rénaux, dont le DFG était compris entre15et59ml/minpar1,73m 2, une IRA était observée chez 12,1 % des patients insuffisants rénaux après des procédures angiographiques par IRM, dans lesquelles les différents produits à base de Gd (Gd-DTPA, Gd-DOTA et gadodiamide) étaient utilisés aux posologies de 0,2 mmol/kg en administration i.v. [18]. Dans un cas clinique, les auteurs rapportent une altération de la fonction rénale chez un patient présentant une néphropathie diabétique (créatininémie à 280 μmol/l), après une angioirm des artères rénales, réalisée avec un chélate de Gd administré à la dose de 0,14 mmol/kg [19]. Enfin, dans une étude rétrospective portant sur 25 patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine était inférieure à 40 ml/min, où différents chélates de Gd (gadodiamide ou gadobutrol) ont été utilisés à la posologie moyenne de 0,6 ± 0,3 mmol/kg pour une angioirm [20]. Sept patients (28 %) ont développé une IRA après une administration d un chélate de Gd (gadodiamide ou gadobutrol), alors que dans le même temps, deux patients (6,5 %) ont développé une IRA après l administration d un produit de contraste iodé (iodixanol). Par conséquent, les auteurs ont conclu que l utilisation des produits de contraste à base de chélates de Gd, en remplacement des produits de contraste iodé, ne diminuait pas le risque de néphropathie induite par le produit de contraste. Par conséquent, les produits de contraste à base de Gd ne sont pas dépourvus de néphrotoxicité chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Fibrose néphrogénique systémique La FNS est une maladie rare, qui a été pour la première fois décrite en 1997, chez 15 patients hémodialysés [3]. Depuis, de nombreux cas et études ont été rapportés dans la littérature internationale sur ce sujet. La FNS se manifeste par une atteinte cutanée qui débute le plus souvent au niveau des membres inférieurs, et qui va ensuite s étendre aux membres supérieurs et au tronc. Le visage et le cou sont systématiquement épargnés. Les lésions se présentent sous la forme de plaques ou de papules indurées et brunâtres, avec un aspect en peau d orange. Un prurit, des sensations de douleurs et de brûlures de la peau sont également fréquemment observés. Ces lésions cutanées peuvent induire un trouble de l extension des articulations et rendre le patient impotent. Par ailleurs, des lésions systémiques peuvent être observées avec des atteintes d organes tels que le cœur ou les poumons, pouvant entraîner le décès du patient [5, 6, 21-23]. Une année après la première publication des cas [3], cette complication prend le nom de dermopathie néphrogénique fibrosante [24], l aspect systémique n étant pas encore décrit. Ce n est que quelques années plus tard, que les atteintes systémiques sont mises en évidences [25], et que le terme de fibrose néphrogenique sytémique devient le nom officiel de cette complication [26]. En 2006, deux publications majeures mettent pour la première fois en évidence un lien potentiel entre la FNS et l utilisation de chélates de Gd au cours des examens IRM chez les patients insuffisants rénaux [5, 6]. Ce lien potentiel sera dans les années suivantes largement confirmé par le nombre impressionnant de cas rapportés, et aussi par quelques études cas-témoins [27, 28] et expérimentales, conduites à partir d échantillons tissulaires de patients atteints de FNS [29, 30]. La majorité des patients ayant développé une FNS ont été exposés à des chélates de Gd [31], dont un en particulier, le gadodiamide [4]. De plus, plusieurs études confirment la présence de Gd libre dans les tissus des patients atteints de FNS [4]. Plusieurs chélates de Gd sont actuellement disponibles (tableau 1). Ces molécules peuvent être de plusieurs types, de configuration cyclique ou linéaire, de forme ionique ou non ionique et de stabilité thermodynamique variable. Chez le patient insuffisant rénal, les modifications des paramètres pharmacocinétiques entraînent une augmentation de l exposition des patients à ces produits [12, 13]. Cette augmentation de l exposition, chez les patients insuffisants rénaux, pourrait être à l origine d un phénomène de transmétallation où les Gd 3+ seraient échangés avec un autre ion (zinc, cuivre ) [32]. La stabilité du chélate de Gd serait alors un facteur important dans la survenue de la FNS. Toutefois, l origine multifactorielle de cette maladie semble de plus en plus probable, et les facteurs de risques potentiels de cette instabilité du chélate de Gd doivent encore être identifiés. En effet, des antécédents de chirurgie vasculaire [26], une acidose métabolique [5], l utilisation d agents stimulant l érythropoïèse [33] ont été, par exemple, évoqués comme de potentiels facteurs de risque et sont toujours en cours de discussion. En 2006 et 2007, la FDA (Food and Drug Administration), l EMEA (European Medicine Agency) et l Afssaps ont publié des recommandations sur l utilisation des chélates de Gd chez le patient insuffisant rénal. Pour l EMEA et l Afssaps, l utilisation de gadodiamide et de gadopentetate est contre-indiquée chez les patients insuffisants rénaux sévères et terminaux (stades 4 et 5) (tableau 2). De plus, 93

5 Tableau 2. Chélates de Gadolinium, FNS et recommandations en France Nom commercial DCI Patients avec un DFG < 30 ml/min par 1,73 m 2 (stades 4 et 5) Patients avec un DFG : ml/min par 1,73 m 2 (stade 3) Dotarem Gadotérate Gadovist Gadobutrol Magnevist Gadopentétate diméglumine MultiHance Gadobenate diméglumine Omniscan Gadodiamide ProHance Gadotéridol Vasovist Gadofosvéset trisodique À utiliser avec précaution À utiliser avec précaution Contre-indiqué À éviter Contre-indiqué À utiliser avec précaution À utiliser qu après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque, À utiliser avec précaution À utiliser avec précaution À utiliser avec précaution DCI : dénomination commune internationale ; DFG : débit de filtration glomérulaire. l utilisation de ces deux produits doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux modérés (stade 2). La FDA considère que l utilisation des chélates de Gd, chez le patient insuffisant rénal, doit être reconsidérée. De plus, plusieurs auteurs suggèrent d éviter l administration du gadodiamide, chez les patients insuffisants rénaux chroniques, quel que soit le stade [8, 34]. Enfin, d autres auteurs suggèrent de préférer les chélates de Gd macrocyclique chez les patients insuffisants rénaux sévères et terminaux (stades 4 et 5). En effet, ces produits présentent une meilleure stabilité thermodynamique [35]. Pour les patients insuffisants rénaux présentant un DFG inférieur à 30 ml/min par 1,73 m 2 et ayant besoin d une IRM, il existe plusieurs possibilités. La première consiste à réaliser une IRM sans injection de chélate de Gd (avec l accord du radiologue). La deuxième consiste à avoir recours à un produit de contraste iodé. Toutefois, cette deuxième approche a l inconvénient d exposer le patient à un risque de néphropathie induite par produit de contraste. La troisième option consiste à préférer les chélates de Gd les plus stables pour lesquels les risques de FNS sont les plus faibles, comme les macrocycliques, et tout en tenant compte de la balance bénéfice/risque [8]. Conclusion Les chélates de Gd ne sont donc pas dépourvus de néphrotoxicité chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante [36]. Dans la majorité des cas rapportant une néphrotoxicité de ces produits, l atteinte rénale était observée après une administration IA, à des doses supérieures à 0,2 mmol/kg et chez des patients ayant une insuffisance rénale préexistante, associée de surcroît à un diabète et/ou à une hypertension artérielle [1]. Cependant, les chélates de Gd administrés en i.v., dans le cadre d examens IRM et angio-irm, ne semblent pas être néphrotoxiques chez les sujets à fonction rénale normale ou ayant une insuffisance rénale préexistante aux posologies recommandées pour un examen IRM, soit inférieures ou égales à 0,2 mmol/kg. Par conséquent, chez le patient insuffisant rénal, il est recommandé d éviter si possible l administration de produits de contraste à base de Gd à des doses supérieures à 0,2 mmol/kg et/ou en administration IA [1]. Chez les patients à risque, ces produits de contraste sont mieux tolérés sur le plan rénal que les produits de contraste iodés. La FNS est une complication rare et sévère induite par plusieurs facteurs, dont l utilisation des chélates de Gd. Toutefois, il semble que le risque ne soit pas le même selon le type de chélate de Gd. En effet, la grande majorité des cas rapportés concernent des chélates de Gd linéaire, et 93 % de ces cas concernent le gadodiamide [4, 8]. Chez le patient insuffisant rénal ayant un DFG inférieur à 30 ml/min par 1,73 m 2, il semble prudent d éviter les chélates de Gd les moins stables, et pour lesquels de nombreux cas ont été rapportés, et de préférer des alternatives thérapeutiques, comme des chélates de Gd plus stables et pour lesquels très peu de cas sont décrits (voire aucun). Références 1. Ledneva E, Karie S, Launay-Vacher V, Janus N, Deray G. Renal safety of gadolinium-based contrast media in patients with chronic renal insufficiency. Radiology 2009 ; 250 :

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