I- Le mécanisme d action

Transcription

1 Les GLYCOPEPTIDES

2 I- Le mécanisme d action = La paroi bactérienne Phase pariétale de la biosynthèse du PG Rappel: Les précurseurs du PG N-acétylmuramine N-acétylglucosamine L-R1 D-Glu L-R3 D-Ala D-Ala Biosynthèse Perte du D-Ala terminal NAM NAG NAG NAM L-R1 D-Ala L-R1 D-Glu L-R3 D-Glu L-R3 D-Glu L-R3 D-Ala L-R1 D-Ala NAG NAM NAG

3 D-Ala-D-Ala Le glycopeptide forme une poche qui recouvre le D-Ala-D-Ala Empêche l hydrolyse du D-Ala terminal Inhibition de l incorporation des précurseurs dans le PG

4 Pénétration des glycopeptides dans la bactérie Pas de passage dans le cytoplasme Pénètre dans la paroi uniquement Ne peut pas franchir la membrane externe des G- Inactifs sur les bactéries à Gram négatif

5 X Vancomycine Porines

6 II- Le spectre d activité (utile) Les cocci à Gram positif En pratique, on les réserve : aux bactéries R+ à d autres ATB SAMR Pneumocoques Péni R aux infections graves Méningites, endocardites Une indication particulière: la colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile Voie orale

7 III- La résistance aux glycopeptides 1- Résistance naturelle Les bactéries à Gram négatif Certaines bactéries ayant un motif D-Ala-D-Ser Entérocoques (E. gallinarum )

8 2- Résistance acquise des entérocoques E. faecium et E. faecalis qui sont naturellement S R+ de type VanA: 3 gènes (protéines) impliqués, VanA, VanH et VanX Sur un transposon conjugatif

9 Pyruvate VanH D-Lac D-Ala + D-Lac + VanA NAM L-R1 D-Glu L-R3 D-Ala-D-Ala VanX D-Ala + D-Ala N-acétylmuramine L-R1 D-Glu Néo-précurseur va s intégrer dans le PG L-R3 D-Ala D-Lac Motif ne fixant pas le glycopeptide Résistance

10 R+ de type VanB: mécanisme similaire à VanA Différences d expression de la résistance VanA vancomycine R teicoplanine R VanB vancomycine R teicoplanine S

11 3- Résistance acquise des staphylocoques Touche les SARM Très rares cas de R+: acquisition de VanA (USA) Surtout des souches à S diminuée GISA = glycopeptide intermediate S. aureus Mécanisme = épaississement de la paroi??

12 Les AMINOSIDES

13 I- Le mécanisme d action = Fixation de l ATB sur la petite sous-unité (ARNr 16S) Désorganisation du ribosome Arrêt de la synthèse protéique ou protéines anormales

14 Pénétration des aminosides dans la bactérie Aminoside = polycation polyanions Forte concentration dans l environnement immédiat de la bactérie LPS (Gram-) Ac. Téichoïque (Gram+)

15 Gram- porines Gram+ Passage libre à travers le PG Concentration contre la Mb cytoplasmique (chargée -) Passage transmembranaire Transport actif énergie dépendant (enzymes de la chaîne respiratoire aérobie)

16 Passage transmembranaire en deux phases Diffusion active lente Action de l ATB sur les ribosomes Production de protéines anormales Membrane altérée Diffusion rapide Activité bactéricide forte et rapide

17 II- Le spectre d activité (utile) Cocci Gram+ : utilisation de la gentamicine surtout Ø Inactifs en monothérapie sur : streptocoque, pneumocoque et entérocoques Car aérobies-anaérobies préférentiels Bas niveau de R+ naturelle Ø Actifs en association avec ATB actif sur la paroi (β-lactamine, vancomycine) Si pas de R+ acquise de haut niveau

18 Gram - : utilisation de l amikacine surtout Entérobactéries, Pseudomonas: En association avec une β-lactamine Selon l ATBgramme Toujours inactifs sur les anaérobies strictes et sur les bactéries intracellulaires En pratique Dans les infections graves: endocardites, pyélonéphrites Infections nosocomiales Toujours en association Usage local: per os = décontamination digestive aérosols = Inf ORL, Bronchites, mucoviscidose Streptomycine : tuberculose Spectinomycine (plus disponible) : Neisseria gonorrhoeae

19 III- La résistance aux aminosides A- Modification de la cible Mutations ponctuelles sur 16S rrna ou protéine ribo Ex: E. coli, Mycobacterium tuberculosis R+ streptomycine et gentamicine surtout B- Inactivation enzymatique aminosides-phosphotransférases (APH) - aminosides-nucléotidyltransférases (ANT) - aminosides-acétyltransférases (AAC)

20 Nomenclature des enzymes d inactivation - Abréviation de l activité (ANT, AAC, APH) - N du carbone portant le groupement modifié (1 à 6) - Le cycle concerné par la modification (, ou rien) Chaque enzyme à un spectre particulier d inactivation Exemples: AAC (6 ) des entérobactéries : genta S et isépa S tobra R, nétil R et amik R APH (3 ) de S. aureus : genta S, tobra S et nétil S isépa R et amik R

21 MACROLIDES et kétolides LINCOSAMIDES SYNERGISTINES

22 I- Le mécanisme d action (MLS) = Fixation de l ATB sur la grande sous-unité (ARNr 23S) M & L sont bactériostatiques Télithromycine = seul M bactéricide Chacun des deux composé des S sont bactériostatiques L association des deux est bactéricide

23 Exemple: Synercid

24 II- Le spectre d activité (utile) A- Macrolides vrais Erythromycine (naturel à 14C) Streptocoques S. aureus métis Moraxella catarrhalis Bordetella pertussis Legionella Corynebacterium diphteriae Mycoplasma Chlamydia Campylobacter, Salmonella, Shigella Borrelia (maladie de Lyme) Leptospira Pasteurella Synthétiques (14C) Idem + Mycobacteries atypiques Helicobacter pylori (clarithromycine) 15C Un peu + actifs sur les G- 18C: Fidaxomicine (spectre étroit actif contre Clostridium difficile) Amélioration de la biodisponibilité Stabilité en milieu acide ++ Ex: Azithromycine, Roxithromycine, Clarithromycine Attention: Strepto A souvent résistant. Alternative aux bétalactamines uniquement si CI vraie ou si validation par ATBgramme.

25 B- Kétolides Élargissement du spectre Amélioration de la pharmacocinétique - Bactéricide vis à vis de S pneumoniae, M catarrhalis, H influenzae - Bactériostatique vis à vis S pyogenes et S aureus - Effet post antibiotique marqué

26 Les macrolides en pratique Infections ORL: si CI des β-lactamines (ou en alternative) Pneumopathies: si CI des β-lactamines si atypiques (chlamydia, mycoplasma ) si échec des β-lactamines si grave (ass. avec β-lactamines ) si légionellose (+ rifampicine si grave) Coqueluche : érythromycine Infections cutanées à streptocoques Chlamydioses génitales: azithromycine monodose orale Infections bucco-dentaires: spiramycine + Métronidazole (Birodogyl ) Ulcères à H. pylori : clarithromycine en association avec IPP et autres ATB en tri ou quadrithérapie Mycobactérioses atypiques: clarithromycine

27 B- Lincosamides En pratique Clindamycine: inf. à anaérobies G- (os +++) Lincomycine: inf. à staphylocoques (os +++)

28 C- Synergistines 1- Orales : ex PYOSTACINE SARM et GISA et R+ à l érythromycine Pneumo penir Anaérobies G+, G- Inf. osseuses, cutanées 2- Injectable: SYNERCID Même spectre. Toxicité +++ Pas d AMM pour les infections osseuses!!! Réservé pour les cas où rien ne marche

29 III- Résistance aux MLS A- Modification de la cible Gène erm code pour une méthylase Méthylation de l ARNr 23S R+ MLS B (pneumocoque) B- Inactivation enzymatique - phosphotransférase + estérase R+ à haut niveau des entérocoques (MLS A+B ) - acétyltransférase + hydrolase R+ des staphylocoques (MLS A +B ) - Nucléotidyltransférase R+ isolée lincosamides staph. C- Imperméabilité Surtout pour les B-

30 Les CYCLINES

31 I- Le mécanisme d action Fixation de l ATB sur la grande sous-unité (ARN 23S) Les tétracyclines sont bactériostatiques

32 II- Le spectre d activité (utile) Mycoplasma Chlamydia Yersinia Brucella Pasteurella Rickettsia Borrelia III- La résistance En pratique En 1ère intension: Brucellose (ass. Rifampicine) Chlamydioses génitales Indications possibles Morsures animales Maladie de Lyme (Borrelia) Rickettsioses Pneumopathies: Chlamydia Mycoplasma Imperméabilité : mutation sur porines Efflux actif Modifications de la cible (ribosome)

33 IV- Cas particulier de la tigécycline Gram + - S. aureus (SARM, GISA), - Entérocoque (Résistant à la vancomycine = ERV) - SCN - S. pneumoniae (peni-r) - Déstabilise le biofilm +++ Anaérobies Bactéries atypiques: - Chlamydia, Mycoplasma mais pas Legionella - Mycobactéries atypiques à croissance rapide Gram négatifs aérobie (= grande nouveauté) - Haemophilus, Moraxella, E. coli, Salmonella - Mais pas Pseudomonas!!!! - Actifs sur EBLSE?? À confirmer

34 Les OXAZOLIDINONES: Le linézolide ZYVOXID

35 Spectre utile: cocci aérobies à Gram + anaérobies à Gram + En pratique SARM et GISA (pneumopathies, inf. peau et tissus mous) Pneumo penir (pneumopathie) Anaérobies ( inf. des tissus mous) Forte toxicité, en particulier médullaire Limite son utilisation

36 Les FLUOROQUINOLONES Vu en TD en 2017

37 I- Le mécanisme d action = ADN gyrase = topoisomérase IV Blocage de la réplication

38 II- Le spectre d activité (utile) S. aureus métis Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Haermophilus Influenzae Legionella Pseudomonas (cipro) Entérobactéries Vibrio Campylobacter Chlamydia Mycoplasma pneumoniae Pas d activité sur : SARM entérocoques 3ème génération: (moxifloxacine, lévofloxacine) - bonne activité anti-pneumocoques - anaérobies

39 En pratique En ville : IU (+++) IST (ofloxacine alternative (2é intention pour Chlamydia) Diarrhées Respiratoire (anti-pneumococcique) Hôpital (IAS): inf à germes multir en ass. (glycopeptide, C3G ou aminosides) Pneumopathies: Amoxicilline + Ac. Clavulanique + Ofloxacine ou FQ de 3ème génération seule

40 III- La résistance aux FQ A- Modification de la cible Mutations ponctuelles les gènes codant pour l ADN gyrase: Gènes gyra, gyrb et parc Ex: E. coli, Staphylocoques B- Efflux actif Surtout chez Pseudomonas

41 La FOSFOMYCINE Pas fait en 2017

42 I- Le mécanisme d action = la paroi bactérienne Phase précoce (cytoplasmique) de la biosynthèse du PG Les précurseurs cytoplasmiques UDP--NAG + phosphoénolpyruvate X pyruvyltransférase Fosfomycine UDP--NAM Synergie d action avec les autres ATB actifs sur le PG

43 II- Le spectre d action (utile) Cocci à Gram +: streptocoques, pneumocoques staphylocoques métis SARM: peuvent être fosfomycine R+ Bacilles à Gram -: Haemophilus, E. coli, Salmonella Les autres inconstamment S Ne jamais utiliser en monothérapie Indications: Infections graves documentées à SARM fosfo-s en association avec vancomycine Cystites simples (Fosfomycine-trométhamol) Bonne diffusion tissulaire et LCR

44 III- Résistance à la fosfomycine 2 mécanismes possibles Mutations sur les systèmes de transport actif Pas de passage transmembranaire Inactivation de ATB par glutathion transférase