La Lettre du Cancérologue

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3 Cycles de l immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques....3 Cancer de la vessie métastatique Immunothérapie : nouveautés et perspectives dans les cancers bronchiques TAO 2016

4 Chapitre I Cycles de l immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques Experts Dr Stéphane Champiat (Villejuif)

5 Déclaration publique de liens d intérêts 4 Dr Stéphane Champiat déclare avoir des liens d intérêts avec BMS, Janssen, MSD, Roche, NetCancer.

6 5 Le système immunitaire : concepts clés (1) Système immunitaire Système de défense de l organisme contre des agents pathogènes Agents pathogènes Organismes infectieux : virus, bactéries, champignons, parasites Cellules cancéreuses Le système immunitaire peut entraîner des pathologies (allergie, asthme, etc.) : on parle dans ce cas d auto-immunité Il est important de reconnaître un contexte de danger Discrimination entre le soi et le non-soi Non-soi et danger Parasites, bactéries, virus L autre Soi et danger : cellules tumorales Non-soi sans danger : fœtus

7 6 Le système immunitaire : concepts clés (2) Immunité innée Cellule dendritique Cellule souche Immunité adaptative Macrophage Cellule γδ T Cellule B Cellule T Cellule Natural Killer Basophile Protéine du complément Éosinophile Cellule Natural Killer T Granulocytes Anticorps Cellule T CD4+ Cellule T CD8+ Neutrophile Heures Jours D après Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4(1):11-22, actualisé

8 7 Le système immunitaire : concepts clés (3) Immunité innée Cellule dendritique Cellule souche Immunité adaptative Macrophage Cellule γδ T Cellule B Cellule T Cellule Natural Killer Basophile Protéine du complément Éosinophile Granulocytes Cellule Natural Killer T Anticorps Cellule T CD4+ Cellule T CD8+ Neutrophile 1 re ligne de défense Réponse immédiate Distingue grossièrement les pathogènes Pas de mémoire Heures Jours 3 Réponse plus lente Reconnaissance spécifique d antigènes Mémoire 5 D après Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4(1):11-22, actualisé

9 8 Déroulement d une réponse immunitaire Infection locale, pénétration de l épithélium Infection locale des tissus Diffusion lymphatique Immunité adaptive L activation du système immunitaire inné produit des signaux stimulant et orientant les réponses immunes adaptatives Le système immunitaire adaptatif crée des signaux stimulant et augmentant les réponses immunes innées

10 9 La réponse immunitaire anticancéreuse (1) Ganglion Présentation par les cellules dendritiques 2 Cellule dendritique Tumeur 1 Libération d antigènes tumoraux D après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé

11 10 La réponse immunitaire anticancéreuse (2) Initiation et activation des lymphocytes T naïfs 3 Lymphocyte T naïf Ganglion Lymphocyte T activé Présentation par les cellules dendritiques 2 Cellule dendritique Tumeur 1 Libération d antigènes tumoraux D après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé

12 11 La réponse immunitaire anticancéreuse (3) Initiation et activation des lymphocytes T naïfs 3 Lymphocyte T naïf Vaisseaux sanguins 4 Circulation des lymphocytes T activés vers la tumeur Ganglion Lymphocyte T activé 5 Infiltration des lymphocytes dans la tumeur Présentation par les cellules dendritiques 2 Cellule dendritique Tumeur 1 Libération d antigènes tumoraux D après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé

13 12 La réponse immunitaire anticancéreuse (4) Initiation et activation des lymphocytes T naïfs 3 Lymphocyte T naïf Vaisseaux sanguins 4 Circulation des lymphocytes T activés vers la tumeur Ganglion Lymphocyte T activé 5 Infiltration des lymphocytes dans la tumeur Présentation par les cellules dendritiques 2 Cellule dendritique 1 Libération d antigènes tumoraux Tumeur 6 Reconnaissance et destruction des cellules tumorales D après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé

14 13 Le concept d immunosurveillance (1) Cancer Lésion précancéreuse Évolution dans le temps Oncogenèse Croissance tumorale Masse tumorale

15 14 Le concept d immunosurveillance (2) Cancer Système immunitaire Lésion précancéreuse Élimination Évolution dans le temps Oncogenèse Équilibre Croissance tumorale Échappement Masse tumorale

16 15 Stratégies d échappement au système immunitaire (1) Initiation et activation des lymphocytes T naïfs 3 Lymphocyte T naïf Vaisseaux sanguins 4 Circulation des lymphocytes T activés vers la tumeur Réduction de l immunogénicité tumorale Présentation par les cellules dendritiques 2 Ganglion Cellule dendritique 1 Libération d antigènes tumoraux Lymphocyte T activé Cycle de l immunité anticancéreuse Tumeur 6 5 Infiltration des lymphocytes dans la tumeur Recrutement de cellules immunosuppressives Reconnaissance et destruction des cellules tumorales D après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé

17 16 Stratégies d échappement au système immunitaire (2) Recrutement de cellules immunosuppressives Lymphocytes T régulateurs IL-10 TGF-β Cellules dendritiques tolérogènes IDO IL-4 IL-10 Cellules myéloïdes suppressives Arg-1 inos TGF-β

18 17 Stratégies d échappement au système immunitaire (3) Réduction de l immunogénicité tumorale Diminution de l expression du CMH Perte de l antigène tumoral IL-10 TGF-β Perte de l antigène Perte du CMH IDO IL-4 IL-10 Lymphocyte anergique Cytokines immunosuppressives IDO IL-10 TGF-β PD-L1 Modulation des checkpoints immunologiques Arg-1 inos TGF-β

19 18 Rôle clé des lymphocytes T dans la réponse immunitaire antitumorale : contrôle de l activation du lymphocyte T Reconnaissance SPÉCIFIQUE Les points de contrôle du système immunitaire immune checkpoints Cellule tumorale Lymphocyte T cytotoxique TCR CMH + antigène tumoral CD8 Signaux activateurs SIGNAL 1 Signaux inhibiteurs Modulation de l activation lymphocytaire

20 19 Les points de contrôle du système immunitaire : immune checkpoints Prévenir l auto-immunité Éliminer l agent pathogène PD-L1 PD-1 IFN-γ, TNF-α granzyme B PD-L1 PD-1 Inhibition anergie, épuisement, mort Activation cytokine, lyse, prolifération, migration

21 20 Nouvelles immunothérapies anticancéreuses (1) Les anti-pd-1 : ré-activer l immunité antitumorale PD-L1 PD-1 Anti-PD-L1 Anti-PD-L1 Anti-PD-1 IFN-γ, TNF-α granzyme B Anti-PD-1 Échappement tumoral La tumeur inhibe le lymphocyte grâce à l expression de PD-L1 Blocage des rétrocontrôles inhibiteurs Grâce aux anti-pd-1 et anti-pd-l1 Lyse tumorale Activation lymphocytaire par levée du rétrocontrôle

22 21 Nouvelles immunothérapies anticancéreuses (2) Efficacité des nouvelles immunothérapies anticancéreuses Cancer des ovaires 15 % Cancer colorectal (MMR déficient) 60 % Cancer du sein triplenégatif 20 % Mélanome % Blocage de PD-1/PD-L1 Taux de RO rapporté Cancer bronchique non à petites cellules % Cancer bronchique à petites cellules 15 % Cancer du rein % Maladie de Hodgkin % Carcinome hépatocellulaire 20 % Cancer gastrique 20 % Carcinome épidermoïde des VADS % Cancer de la vessie 25 % ASCO 2012 Brahmer // ASCO 2014 D après Hodi ; Brahmer ; Motzer ; Hamanishi ; Ansell ; Ribas ; Rivzi ; Seiwert ; Herbst ; Powles ; Segal // ASCO 2015 D après Siewert ; Wolchok ; Bang ; Khoueiry ; Hamanishi ; Varga // D après AACR 2015 Emens // SABCS 2014 D après Nanda, actualisés

23 22 Stratégies d échappement au système immunitaire Initiation et activation des lymphocytes T naïfs Anti-CTLA-4 Anti-OX40 Anti-CD137 Vaccins TLR agonistes Présentation par les cellules dendritiques Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée 2 3 Ganglion 1 Libérations d antigènes tumoraux Lymphocytes T naïf Cellule dendritique Lymphocyte T activé Vaisseaux sanguins Cycle de l immunité anticancéreuse Tumeur 4 Circulation des lymphocytes T activés vers la tumeur 6 5 Infiltration des lymphocytes dans la tumeur Anti-VEGF Anti-PD-L1 Anti-PD-1 Reconnaissance et destruction des cellules tumorales D après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé

24 23 Analyser l environnement immunitaire afin d optimiser l utilisation des immunothérapies Tumeur inflammatoire Tumeur non-inflammatoire Lymphocytes CD8 infiltrant la tumeur

25 24 Tumeur inflammatoire Résistance à l immunité adaptative Tumeur non-inflammatoire Ignorance par le système immunitaire adaptatif Expression de PD-L1 ou autre checkpoint lymphocytaire D après Teng et al. Cancer Res 2015, actualisé D après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé

26 25 Tumeur inflammatoire Résistance à l immunité adaptative Tumeur non-inflammatoire Ignorance par le système immunitaire adaptatif Tolérance via l immunité innée (ou TReg) D après Teng et al. Cancer Res 2015, actualisé D après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé

27 26 Tumeur inflammatoire Résistance à l immunité adaptative Tumeur non-inflammatoire Ignorance par le système immunitaire adaptatif Anti-checkpoint lymphocytaire PD-1/PD-L1, LAG-3, TIM-3, etc. Combinaisons ++ chimiothérapie, radiothérapie, thérapies ciblées CTLA-4, anti-ox40 vaccins, bispécifiques, CAR T-cells Tolérance via l immunité innée (ou TReg) Combinaisons ++ Anti-CSF1R, inhibiteurs d IDO, anti-ctla-4 D après Teng et al. Cancer Res 2015, actualisé D après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé

28 27 Immunothérapies anti-pd-1/pd-l1 Ciblent directement les cellules immunitaires Permettent de réactiver la réponse immunitaire antitumorale pré-existante Une minorité de patients bénéficie pour l instant de ces traitements en monothérapie Nécessité de mieux comprendre et analyser l environnement immunitaire Afin d optimiser l utilisation de ces traitements séquence thérapeutique, monothérapie, combinaisons, etc.

29 Application mobile de Gustave-Roussy 28 IMMUNOTHÉRAPIE Une aide au diagnostic et à la prise en charge des toxicités des immunothérapies Actualités publications sur les toxicités des immunothérapies Stéphane CHAMPIAT stephane.champiat@gustaveroussy.fr

30 Chapitre II Cancer de la vessie métastatique Expert Dr Yann Vano (Paris)

31 Déclaration publique de liens d intérêts 30 Dr Yann Vano n a pas précisé ses éventuels liens d intérêts.

32 Cancer de la vessie métastatique 31 Nivolumab en 2 e ligne : étude CheckMate 275 (1) Étude de phase I/II CheckMate 032 : le nivolumab a permis 24 % de RO CheckMate 275 : étude de phase II, en ouvert, non randomisée Évaluation de la réponse par un comité indépendant (RECIST v1.1) Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique progressant sous ou après au moins 1 ligne de CT à base de platine (n = 270) Expression de PD-L1 5 % (n = 81) Expression de PD-L1 < 5 % (n = 184) Nivolumab 3 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines Traitement jusqu à progression ou toxicité inacceptable Critère principal : taux de RO (critères RECIST v1.1) Critères secondaires : SSP, SG, tolérance, qualité de vie, biomarqueurs, expression de PD-L1 évaluée sur les cellules tumorales ESMO D après Galsky M et al., abstr. LBA31_PR, actualisé

33 Cancer de la vessie métastatique 32 Nivolumab en 2 e ligne : étude CheckMate 275 (2) Caractéristiques des patients Âge médian : 66 ans (extrêmes : ans) Hommes : 78,1 % ECOG PS PS 0 : 53,7 % PS 1 : 46,3 % Métastases viscérales : 84,1 % Lignes antérieures en situation métastatique 0 : 28,5 % 1 : 42,2 % Au moins 2 : 29,3 % Expression de PD-L1 PD-L1 1 % : 46,0 % PD-L1 5 % : 30,6 % Résultats Expression de PD-L1 (critère principal) Total Médiane de suivi : 7,0 mois (n = 265) < 1 % 1 % 5 % (minimum : 6 mois) (n = 143) (n = 122) (n = 81) Taux de RO confirmé (%) 19,6 16,1 23,8 28,4 IC 95 15,0-24,9 10,5-23,1 16,5-32,3 18,9-39,5 Meilleure réponse globale (%) RC 2,3 < 1 4,1 4,9 RP 17,4 15,4 19,7 23,5 Stabilisation de la maladie 22,6 17,5 28,7 28,4 Progression de la maladie 39,2 46,9 30,3 25,9 Non déterminé 18,5 19,6 17,2 17,3 Taux de RO des patients avec PD-L1 < 5 % : 15,8 % (IC 95 : 10,8-21,8) ESMO D après Galsky M et al., abstr. LBA31_PR, actualisé