Diabète post-transplantation. Formation médicale continue 2012

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1 Diabète post-transplantation Formation médicale continue 2012

2 Evaluation pré-greffe Homme 59 ans GNC HD depuis 1 an T = 1,72m Poids = 87 Kg (IMC = 29) Pas d antécédent familiaux de diabète Pas d antécédent notable Bilan sans particularité Le patient vous interroge sur son risque de développer un diabète après transplantation

3 Incidence Variable Définitions Paramètres indépendants Facteur temps Définition ADA 8 à 30% Possiblement sous-estimée Pratique HGPO? IFG

4 Incidence Etude rétrospective multicentrique 2027 patients ( ) Diabète de novo 6 mois après TR : 8,2% Besançon Caen Nancy Reims Strasbourg Courivaud Clin Transplant 2011

5 Age, sexe et NODAT Facteur de risque (assez) constant de NODAT Etude multicentrique Augmentation de 5% du risque / année d âge > 52 ans : RR = 2.25 [ ] Pas d effet du sexe du receveur Courivaud Clin Transplant 2011

6 Indice de masse corporelle et NODAT Effet fréquemment retrouvé du surpoids sur le risque de NODAT Avant transplantation Après Transplantation Etude multicentrique Augmentation de 14% du risque / 1 kg/m 2 > 25 kg/m2 : RR = 2.12 [ ] Mécanismes D IMC 4,5% 44% > D 5% Association NODAT Courivaud Clin Transplant 2011 Ducloux Am J Transplant 2005

7 Les cytokines du «gras» Le tissu adipeux n est pas un simple tissu de stockage Site de sécrétion de nombreuses cytokines Leptine Résistine TNF-a et IL-6 Adiponectine Acteurs majeurs dans le syndrome X, la résistance à l insuline et le diabète de type 2

8 Adiponectine et NODAT Etude cas témoin 102 patients Ajustement âge, sexe, IMC, date de TR, anti-calcineurine Régression multivariée ADPN RR 0,86 [0,78-0,95] (p=0,026) Problème du seuil Bayes Transplantation 2003 Ducloux (données non publiées)

9 IL-6 et NODAT Bamoulid J Am Soc Nephrol 2006

10 IL-6 et NODAT Bamoulid J Am Soc Nephrol 2006

11 Age < 40 yrs 0 points 40 < age < 52 yrs 3 points age > 52 yrs 4 points BMI < < BMI < < BMI < 30 BMI > 30 0 point 2 points 5 points 6 points 1.6% 1% 6.7% 26.1% 0% 6.8% 16.2% 14.2% 0% 12.5% 15% 18.2% 0-4 points Group A: low risk 5 points Group B: moderate risk 6-10 points Group C: high risk Son risque de développer un diabète après transplantation est d environ 15%

12 Peut-on affiner la définition de son risque? D autres facteurs de risque doivent-ils être recherchés?

13 Hépatite C Diabète type 2 et HCV Association épidémiologique Rôle du TNF-a Modèles animaux Homme Relation au degré de fibrose NODAT et HCV Transplantation rénale Plusieurs études de méthodologie différente concordantes dans leurs résultats

14 Rôle de la néphropathie initiale PKR autosomique dominante fluidité mb et anomalies contre-transport Na/Li ~ insulino-r (Vareesangthip NDT1995) Insulino-R associée à la PKR (Vareesangthip KI 1997) Etude cas-témoin (Ducloux NDT 1999) 26 PKR vs 26 Tm NODAT x 3 Etude rétrospective (Gentil NDT 2002) Etude cas-témoin (Kidney Int 2005)

15 Autres Antécédents familiaux Ethnie HLA : A26, B27, Polymorphisme promoteur du gène de l IFN-g CMV Donneur cadavérique

16 Evaluation pré-tr du métabolisme glucidique Valeur prédictive de l HGPO Peu de données, mais concordantes Pertinence? Systématique Réservée aux patients à risque Validité dans le temps

17 Quels sont les conséquences de la survenue d un diabète après transplantation?

18 NODAT et complications CV NODAT et RCV RR 2,7 (Kasiske JASN 2000) Pertinence Définitions ADA Mélange diabète pré- et post-transplantation Application définition ADA registre CV bisontin 357 RTR TR > 1 an Suivi 60 mois (Ducloux Transplantation 2005)

19 Ducloux Transplantation 2005

20 Le diabète de novo est un facteur de risque indépendant de complications athéromateuses Ducloux Transplantation 2005

21 NODAT, survie greffons et patients Survie greffons Impact à long terme (Miles Transplantation 1998) Impact à court et moyen termes? Ajustement? Survie patients Effet péjoratif Qualité de l ajustement? Kasiske Am J Transplant 2004

22 Influence des traitements immunosuppresseurs Faut-il adapter l immunosuppression au risque de NODAT?

23 Critères pour une adaptation du traitement immunosuppresseur Prévalence Existence de conséquences justifiant l adaptation Définition d un phénotype à risque Critères simples et objectifs VPP

24 Age < 40 yrs 0 points 40 < age < 52 yrs 3 points age > 52 yrs 4 points BMI < < BMI < < BMI < 30 BMI > 30 0 point 2 points 5 points 6 points 1.6% 1% 6.7% 26.1% 0% 6.8% 16.2% 14.2% 0% 12.5% 15% 18.2% 0-4 points Group A: low risk 5 points Group B: moderate risk 6-10 points Group C: high risk VPP (C versus AB) : 15%

25 Critères pour une adaptation du traitement immunosuppresseur Prévalence Existence de conséquences justifiant l adaptation Définition d un phénotype à risque Critères simples et objectifs VPP Existence d un traitement réduisant le risque Non inférieur au traitement standard dans la population cible

26 Stéroïdes et NODAT Etude épidémiologique Dose cumulée Etudes interventionnelles Résultats discordants Impact : Arrêt précoce ou épargne vs arrêt tardif Population ciblée

27 Protocole sans corticoïdes (ou arrêt très précoce) Méta-analyses Moins de diabète Efficacité similaire si induction ou MMF Etude FRANCIA ATG CsA MMF +/- stéroïdes Efficacité Augmentation de l incidence des rejets (24 vs 12%) Diabète Cs 14% Sans Cs 5% Cantarovich Transplant Int 2010

28 Etude SYMPHONY CsA ( ng/ml) CsA ( ng/ml) Tac (3-7 ng/ml) Ekberg N Engl J Med 2007

29 Group A 0-4 points Group B 5 points Group C 6-10 points Risk to develop NODAT with CsA 1% 4.9% 11.3% Risk to develop NODAT with tacrolimus 1% 11.2% 21.9% Total : Traiter 15 patients par CsA pour éviter 1 NODAT (~ 6 diabètes évités pour 100 patients traités) Groupe C : Traiter 9 patients par CsA pour éviter 1 NODAT (~ 11 diabètes évités pour 100 patients traités)

30 Méta-analyses Rejet aigu Perte de greffon Diabète Transplantation hépatique (Cochrane database) Transplantation rénale (BMJ 2005)

31 Sirolimus et Insuline 32 RTR NCA CsA SRL 17 RTR NCA Tacro-SRL SRL HGPO / TTI / index sensibilité Io / Fonction b Insulino-R Insulino-sécrétion Teutonico J Am Soc Nephrol 2005

32 Belatacept Vincenti Am J Transplant 2010

33 En résumé Stéroïdes Effet dose Protocole sans corticoïdes Minimiser la dose de stéroïdes CsA versus Tacrolimus SRL Effet dose Effet diabétogène Considérer : Le choix de l anticalcineurine La dose Pas d intérêt du SRL Bétatacept?

34 Faut-il adapter l immunosuppression lorsque le patient est devenu diabétique? Logique de prévention secondaire

35 Adaptation de l immunosuppression Patients avec diabète TAC CsA : Effet variable Pas de groupe contrôle CNI MMF : Amélioration / rejet aigu Patients sans diabète Switch CNI : aucun effet CNI SRL : Plus de diabète?

36 Conclusions

37 Prédire le risque Nécessité de mieux prédire le risque Age et IMC ne suffisent pas toujours pour prendre des décisions Autres facteurs : Faciles : antécédents familiaux HGPO Rares : HCV Difficiles à intégrer en routine : adiponectine, polymorphismes

38 Préparation d un patient à risque de NODAT à la transplantation Evaluation du risque métabolique Information Mesures hygiéno-diététiques Perte de poids Activité physique Prévenir une prise de poids post-tr excessive

39 Prise en charge thérapeutique Traitement DT2 Insulino-résistance Insuline RCV et risque rénal Un patient développant un NODAT est un patient diabétique insuffisant rénal Il est au niveau le plus élevé de risque cardio-vasculaire

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