Tous les diabétiques devraient-ils prendre de l aspirine?

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1 CABINET Forum Med Suisse N o 7 12 février Tous les diabétiques devraient-ils prendre de l aspirine? Reinhard Imoberdorf Présentation lors du 24 ème cours de perfectionnement à Winterthur «Nouvelles du sucre», 6 juin 2002 Correspondance Dr Reinhard Imoberdorf Medizinische Klinik Kantonsspital 8400 Winterthur r.imoberdorf@ksw.ch Introduction Les patients souffrant de diabète sucré présentent une prévalence accrue de complications macrovasculaires et microvasculaires. Dans notre société, l obésité et la sédentarité sont en augmentation constante, d où une élévation inquiétante de la fréquence du diabète de type 2. Cette pathologie augmente de 2 à 4 fois le risque de coronaropathie, et de 3 fois la mortalité cardiovasculaire chez les hommes et même de 6 à 7 fois chez les femmes indépendamment de l âge, du taux de cholestérol, du tabagisme et de l hypertension artérielle [1]. Chez les diabétiques, la probabilité de présenter un infarctus du myocarde aigu est aussi élevée que chez les non-diabétiques ayant déjà souffert d un infarctus du myocarde. Les patients présentant un diabète de type 2 répondent souvent aux caractéristiques suivantes: activité physique réduite, résistance à l insuline, obésité à prédominance abdominale, hypertension, dyslipidémie et état prothrombotique. La conjonction de ces différents facteurs a été décrite par Vague en 1956 et a finalement été popularisée par Reaven en 1988 sous le terme de syndrome X. Cette contribution ne concerne pas l ensemble du syndrome métabolique, mais se concentre sur l influence que l aspirine peut exercer sur l état prothrombotique. L état prothrombotique du diabétique Le système de coagulation intrinsèque On décrit une activation générale de la coagulation dans le diabète sucré. De nombreux facteurs de coagulation sont influencés par une modification des concentrations plasmatiques de glucose et d insuline. La concentration en fibrinogène plasmatique augmente dans l hyperglycémie. Protéine de la phase aigüe, le fibrinogène est considéré comme un marqueur de risque de pathologies vasculaires. En outre, l hyperglycémie entraîne une chute des concentrations plasmatiques d antithrombine III et de thrombine-antithrombine II, ainsi qu une augmentation de la concentration en fibrinopeptide A. Ces modifications sont réversibles sous perfusions d insuline. Le système fibrinolytique L activateur tissulaire du plasminogène (tpa) convertit le plasminogène en plasmine qui, à son tour, dissout les thrombi de fibrine. L inhibiteur principal de cette réaction est l inhibiteur de l activateur du plasminogène (PAI-1). L équilibre entre le tpa et le PAI-1 détermine s il y a formation ou dissolution d un caillot. Un accroissement des concentrations plasmatiques de PAI-1 entraîne un état prothrombotique [2]. Des concentrations plasmatiques accrues de PAI-1 se retrouvent surtout dans le syndrome métabolique. La diminution de l activité fibrinolytique pourrait représenter un lien important entre la résistance à l insuline et l augmentation de la morbidité cardiovasculaire thrombotique dans le diabète de type 2. Les thrombocytes Dans le diabète de type 1 et 2, les thrombocytes sont plus sensibles aux substances agrégantes. La synthèse de métabolites de la prostaglandine s élève et conduit à une intensification de la libération du thromboxane. Le thromboxane est un vasoconstricteur puissant qui entraîne une agrégation de thrombocytes. En outre, le turn-over des thrombocytes est augmenté dans le diabète. Les thrombocytes activés interagissent avec les cellules endothéliales et les leucocytes dans le processus de l artériosclérose. Les thrombocytes comportent beaucoup de PAI-1 et il a pu être démontré que le stockage et la libération de PAI-1 par les thrombocytes sont accrus dans le diabète de type 2. Tout cela explique qu une inhibition de l agrégation plaquettaire représente une stratégie séduisante pour diminuer les complications cardiovasculaires les plus graves que sont la mort, l infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux. Cependant, si le traitement préventif par un comprimé quotidien d aspirine paraît très banal, ne négligeons pas la prise en charge des autres facteurs de risque. Un peu d exercice physique quotidien, une alimentation saine et une prévention de l excès pondéral suffiraient à éviter la majorité des atteintes liées au diabète. Nous y reviendrons plus loin.

2 CABINET Forum Med Suisse N o 7 12 février Recommandations L American Diabetes Association a élaboré des directives concernant la prescription de l aspirine dans le diabète en 1997 et les a revues en 2000 [3]. 1. Prescrire de l aspirine en prévention secondaire chez les patients diabétiques présentant des signes d atteinte des gros vaisseaux: antécédent d infarctus du myocarde bypass vasculaire accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire occlusions artérielles périphériques, claudication angine de poitrine 2. Envisager l aspirine en plus du traitement de ces facteurs de risque cardiovasculaires en prévention primaire chez les patients diabétiques (de type 1 ou 2) avec des risques cardiovasculaires élevés: anamnèse familiale positive de coronaropathie tabagisme hypertension obésité (>120% du poids souhaitable); BMI >27,3 kg/m 2 chez les femmes et >27,8 chez les hommes albuminurie (micro ou macro) anomalies du bilan lipidique (les valeurs en mmol sont arrondies): cholestérol >5 mmol/l (>200 mg/dl) LDL cholestérol >2,5 mmol/l (>100 mg/dl) HDL cholestérol: hommes <1,2 mmol/l, femmes <1,4 (<45 mg/dl, resp. <55) triglycérides >2,2 mmol/l (>200 mg/ dl) plus de 30 ans 3. Prescrire une aspirine gastrorésistante à un dosage se situant entre 81 et 325 mg/jour 4. Ne pas prescrire d aspirine aux personnes allergiques à l aspirine, sous anticoagulants, présentant une tendance hémorragique, des signes cliniques de pathologie hépatique active ou ayant présenté récemment une hémorragie gastro-intestinale 5. L aspirine n est pas recommandée aux patients de moins de 21 ans à cause du risque qu ils courent de développer un syndrome de Reye. Tout cela est très bien, mais qu est-ce que cela signifie concrètement? Les estimations de la troisième National Health and Nutrition Examination Survey ont donné les résultats suivants: 27% des adultes diabétiques ont une atteinte cardiovasculaire et 71% présentent un ou plusieurs facteurs de risque de maladie vasculaire. Au vu des recommandations mentionnées ci-dessus, presque tous les diabétiques seraient des candidats potentiels à un traitement préventif par aspirine! Cependant, seulement 20% de l ensemble des diabétiques prennent de l aspirine régulièrement. Ce traitement préventif est-il bon ou mauvais? Pour affiner notre jugement, nous devons nous pencher de manière plus détaillée sur l efficacité et les effets secondaires de l aspirine. L aspirine Pharmacologie L action d inhibition de l agrégation plaquettaire de l acide acétylsalicylique repose sur l acétylation de la cyclooxygénase-1. L inhibition sélective de la cyclooxygénase-1 a pour conséquence le blocage de la biosynthèse du thromboxane A 2 dans les thrombocytes. Cette inhibition est irréversible, puisque les thrombocytes, anucléés, ne peuvent pas synthétiser de protéines de novo. La synthèse du thromboxane A 2 est ainsi inhibée pour la durée de vie de la population plaquettaire concernée, c està-dire entre 7 et 10 jours. Contre-indications Selon le Compendium Suisse des Médicaments, l aspirine est contre-indiquée dans les cas suivants: hypersensibilité aux salicylates et/ou à d autres inhibiteurs de l inflammation, diathèse hémorragique, ulcères gastro-intestinaux, troubles graves de la fonction hépatique, insuffisance rénale grave, et dernier trimestre de la grossesse. Efficacité (prévention des événements vasculaires) L aspirine a été testée parmi différentes populations de patients ainsi que chez des personnes bien portantes. Les diabétiques sont ainsi souvent étudiés en tant que sous-groupe. Une méta-analyse très complète a récemment confirmé le bénéfice clair qu apporte l aspirine et devrait d ailleurs convaincre les dernières personnes qui doutent de son efficacité. Publiée dans le British Medical Journal, cette analyse livre des informations sur l efficacité de l aspirine par rapport à des groupes contrôle de 195 études rassemblant au total patients. En outre, elle réunit 90 études supplémentaires comprenant patients dans lesquelles différents inhibiteurs de l agrégation plaquettaire ont été comparés [5]. La figure 1 montre que les événements vasculaires graves ont pu être diminués d environ 25% grâce à l aspirine. Sont considérés comme événements vasculaires graves les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux non mortels, et les décès d origine vasculaire, y compris les décès d origine inconnue, puisque la majorité des décès chez les patients à haut risque sont vraisemblablement d origine vasculaire. On peut ainsi affirmer que l aspirine en prévention secondaire

3 CABINET Forum Med Suisse N o 7 12 février Figure 1. Effet de l inhibition de l agrégation sur les événements vasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès d origine vasculaire, tiré de [5]). St. p. infarctus myocarde Infarctus myocarde aigu % réduct. événmts (écart type) 25 (4) 30 (4) St. post AVC/AIT 22 (4) AVC aigu 11 (3) Autres risques élevés 26 (3) Toutes les études 22 (2) Amélioration par inhibition plaquettaire Figure 2. Effet de l inhibition de l agrégation sur les événements vasculaires dans certaines maladies (tiré de [5]). Hémodialyse % réduct. événmts (écart type) 41 (16) Diabète 7 (8) Sténose carotidienne 19 (22) Sous-total 13 (7) Amélioration par inhibition plaquettaire réduit significativement les événements vasculaires (morbidité et mortalité). En comparaison à une analyse antérieure conduite par les mêmes auteurs, des informations supplémentaires importantes concernant les patients diabétiques ont pu être inclues dans cette très large méta-analyse [5]. En effet, l analyse antérieure comprenait 1200 patients diabétiques et 55 événements, tandis que celle-ci porte sur 4961 patients avec un total de 820 événements vasculaires. En regardant la figure 2, le lecteur attentif comprendra rapidement que la réduction des événements dans le diabète ne se monte qu à 7% et que l intervalle de confiance à 99% (ligne horizontale) dépasse 1,0; autrement dit, il n y a aucune diminution significative du taux d événement sous aspirine. Les diabétiques examinés n avaient en grande majorité pas d anamnèse de coronaropathie ou d accident vasculaire cérébral. Il s agit donc principalement d une situation de prévention primaire. Toutefois, les auteurs ont commenté positivement cette partie de leur analyse, ainsi: «the lack of evidence of benefit in patients randomised because of diabetes is not good evidence of lack of benefit in diabetic patients»!? Cet argument n est pas simple à comprendre. La méta-analyse a d ailleurs été critiquée car elle comporte d autres incohérences [6]. Effets secondaires et interactions de l aspirine Les effets secondaires sont dose-dépendants et comprennent aussi bien les microsaignements du tractus gastro-intestinal (70%) que les dyspepsies et les ulcères accompagnés de saignements gastro-intestinaux graves. Ont également été décrits des réactions d hypersensibilité (qui très rarement peuvent aller jusqu à la nécrolyse épidermique toxique), des troubles des fonctions hépatique et rénale ainsi que des thrombopénies, des agranulocytoses, des leucopénies et diverses réactions neurologiques (et l énumération n est pas complète). Les comprimés d aspirine gastrorésistants ont un taux d effets secondaires beaucoup plus

4 CABINET Forum Med Suisse N o 7 12 février modéré [7]; toutefois, cette observation n a pas été confirmée dans toutes les études. Kelly et collaborateurs ont constaté un risque trois fois plus élevé d hémorragie gastro-intestinale haute sous une dose d aspirine de 325 mg en moyenne, quelle que soit la forme (gastrorésistante, tamponnée ou classique) sous laquelle l aspirine était administrée [8]. Les hémorragies sont certainement l effet indésirable principal de l aspirine. D ailleurs, l un de mes anciens professeurs de médecine disait: «Aux Etats-Unis, il y a chaque année plus de sang qui passe dans la cuvette des WC à cause de l aspirine que de sang transfusé». Et qu en est-il des hémorragies cérébrales? Des études individuelles n ont pas pu démontrer un risque accru d hémorragies cérébrales. Dans la métaanalyse de He et collaborateurs (résumé de 16 études), la prise quotidienne d une moyenne de 273 mg d aspirine a entraîné une diminution de 39 événements ischémiques cérébrovasculaires sur patients, mais une augmentation de 12 hémorragies cérébrales sur personnes [9]. Mais il faut également mentionner que 137 infarctus du myocarde sur les personnes sous traitement ont pu être prévenus. En ce qui concerne la rétinopathie, le traitement d aspirine n augmente pas le risque d hémorragie rétinienne ou du corps vitré [3]. Par contre, la morbidité et la mortalité cardiovasculaires sont significativement accrues sous aspirine dans l étude Pulmonary Embolism Prevention [10]. Dans le groupe aspirine, il y a eu 36 infarctus du myocarde non mortels contre 23 dans le groupe placebo, et 69 patients du groupe aspirine ont présenté un infarctus du myocarde fatal contre 56 dans le groupe placebo. Au total, cela fait 105 versus 79 événements cardiovasculaires non mortels et mortels en défaveur du traitement à l aspirine, ce qui correspond à une surmorbidité et une surmortalité statistiquement significative puisqu elle atteint 33%! Enfin, il ne faut pas passer sous silence les interactions de l aspirine. Il est probable que le traitement par aspirine diminue l efficacité des inhibiteurs de l ECA; l ibuprofène peut restreindre l effet inhibiteur de l aspirine sur la libération du thromboxane; et l inhibition de la cyclooxygénase A 2 peut accentuer l effet antithrombotique de l aspirine. Cependant, il n existe pas d études cliniques concernant ces interactions. En outre, il a été démontré que les thrombocytes des diabétiques sont moins réceptifs à l aspirine; il est donc probable que des doses plus élevées soient nécessaires pour la prévention cardiovasculaire chez les diabétiques. Dans cette partie, nous avons pu voir que les effets secondaires de l aspirine, généralement considérés comme inoffensifs, peuvent très bien prendre une certaine ampleur. Afin de pouvoir déterminer quelles sont les personnes à qui il faut prescrire de l aspirine en prévention primaire, il est nécessaire de mettre en relation, d une part, la sécurité et les avantages absolus de l aspirine et, d autre part, le risque prévisible de présenter un événement coronarien. Pour ce faire, je renvoie à la publication de Sanmuganathan et collaborateurs [11], que j aimerais présenter maintenant. Le risque de coronaropathie détermine la prescription d aspirine en prévention primaire Sanmuganathan et collaborateurs ont tiré les conclusions suivantes de quatre études contrôlées et randomisées comprenant 2 à 8% de diabétiques (US Physician Health Study, Thrombosis Prevention Study, HOT Study, UK Doctors Study: références sous [11]): instaurer un traitement préventif d aspirine est sûr et vaut la peine si le risque coronarien dépasse 1,5% par année, est sûr mais de valeur limitée si le risque coronarien équivaut à 1% par année, alors qu il est délétère si le risque coronarien se situe à 0,5% par année. En cas de risque d événement coronarien de Tableau 1. Réduction absolue des infarctus du myocarde par l aspirine chez 100 personnes sur 5 ans, en admettant une réduction relative du risque de 30%. Risque de présenter un événement coronarien Infarctus du myocarde 0,5%/an NNT 1%/an NNT 1,5%/an NNT prévenus (MI) MI prév. MI prév. MI prév. Total 0, , ,25 44 Sans hémorragie cérébrale 0, , ,06 49 Sans hémorragie grave 0, , ,89 53 Sans hémorragie non-minor -0,20 (500)* 0, ,30 77 * Nombre de personnes traitées pendant 5 ans pour une personne qui présentera la lésion; NNT, number needed to treat pendant 5 ans, hémorragies non-minor, toutes les hémorragies non cérébrales.

5 CABINET Forum Med Suisse N o 7 12 février Quintessence 0,5% par an, 133 personnes (= NNT) doivent être traitées pendant 5 ans par de l aspirine pour prévenir un infarctus du myocarde (tableau 1). Le NNT pour prévenir un infarctus du myocarde sans hémorragie cérébrale ni hémorragie grave entraînant soit la mort, soit une transfusion, soit une opération, se monte à 256. Si l on considère toutes les hémorragies non-minor (toutes les hémorragies non cérébrales) dans cette classe de risque, l aspirine se révèle plus nuisible qu utile avec un number needed to harm de 500. En cas de risque d événement coronarien de 1,5% par an, le NNT pour prévenir l infarctus du myocarde se monte à 44, pour prévenir l infarctus du myocarde sans hémorragie cérébrale ni autres hémorragies graves à 53. Si toutes les hémorragies non-minor sont inclues, il existe toujours un bénéfice avec un NNT de 77 sans complication. En cas de risque coronarien intermédiaire de 1% par an, l intérêt est relativement modéré avec un NNT de 88 pour prévenir un infarctus du myocarde sans hémorragie cérébrale ni autre hémorragie grave [11]. Donc, ce sont surtout les personnes qui présentent un risque coronarien 1,5% par an qui profitent de la prévention primaire, alors que celles qui ont un risque de 0,5% par an ne devraient pas recevoir d aspirine. Le risque de présenter un événement coronarien résulte de la conjonction de plusieurs facteurs de risque (âge, sexe, quotient de cholestérol, hypertension, tabagisme, diabète) qui doivent être pondérés. Le risque individuel se Les patients diabétiques présentent une prévalence accrue de complications microvasculaires et macrovasculaires. Le diabète accroît le risque de coronaropathie par un facteur de 2 à 4. Il existe une activation générale de la coagulation dans le diabète. Le système de coagulation intrinsèque, le système fibrinolytique et les thrombocytes participent à l état prothrombotique. L inhibition de l agrégation plaquettaire par l aspirine est une stratégie séduisante pour réduire les infarctus du myocarde, les accidents cérébraux et les décès. Les effets secondaires et les interactions de l aspirine ne doivent pas être sous-estimés. En prévention secondaire, l aspirine diminue significativement les événements vasculaires et se justifie pleinement, pour autant qu il n y ait pas de contre-indications. La prescription aux diabétiques de l aspirine en prévention primaire dépend du risque absolu individuel. Les personnes présentant un risque d événement vasculaire de 1,5% par an devraient prendre de l aspirine. Si le risque est inférieur à 1% par an, on peut renoncer à l aspirine. tire d études épidémiologiques telles que l étude Framingham. Les auteurs ont utilisé les tables Sheffield ([14]; Internet: cgi/content/ full/320/7236/671) qui se fondent, pour l indication de l aspirine, sur un risque d événement coronarien d une valeur moyenne de 15% sur 10 ans. Les tables Sheffield ont une sensibilité de 97% pour déceler un risque coronarien 15% sur 10 ans. Mieux vaut prévenir que guérir la meilleure prévention primaire En fait, cela paraît simple: chaque jour, un comprimé d aspirine et on se fait du bien. Mais, souvent, ce n est pas seulement un comprimé d aspirine, mais encore une statine, un bêta-bloquant, un inhibiteur de l ACE et, en sus, un yoghourt probiotique, particulièrement indiqué pour être en bonne santé. Bien que nous disposions de nos jours de beaucoup de bons produits dans le secteur des médicaments, on ne doit pas négliger les modifications de style de vie. Tuomilehto et collaborateurs [12] ont réparti en deux groupes 522 personnes (172 hommes, 350 femmes, âge moyen de 55 ans) présentant un excès pondéral (indice de masse corporelle moyen de 31 kg/m 2 ) associé à une perturbation de la tolérance au glucose, donc avec un risque élevé de développer un diabète. Au début de l étude et ensuite chaque année, le groupe contrôle a reçu des informations générales par oral ainsi que deux pages de recommandations sur des mesures diététiques et sur l entraînement physique, mais il n a pas bénéficié de programme individualisé. En revanche, chaque personne du groupe d intervention a reçu des conseils personnalisés pour pouvoir atteindre les buts suivants: perte de poids 5%, apport lipidique global <30% de l apport énergétique, graisses saturées <10%, augmentation de l apport de fibres alimentaires à au moins 15 g pour 1000 kcal et un entraînement physique régulier d au moins 30 minutes par jour. Une diététicienne a prodigué des conseils individuels à sept reprises au cours de la première année, puis tous les trois mois. Après 4 ans, l incidence cumulative du diabète dans le groupe contrôle se montait à 23% (intervalle de confiance à 95%: 17 29%) et dans le groupe d intervention à 11% (intervalle de confiance à 95%: 6 15%). Cela correspond à une réduction relative du risque 58% (p <0,001)! Frank Hu et collaborateurs du groupe de Walter Willet [13] ont suivi infirmières du Nurses Health Study pendant 16 ans. Au cours de cet intervalle de temps, ils ont documenté 3300 nouveaux cas de diabète de type 2. Le surpoids ou l obésité ont été les éléments de prédiction les plus importants de diabète, responsables de 61% des cas. Le manque d exercice, une alimentation déséquilibrée et le tabagisme

6 CABINET Forum Med Suisse N o 7 12 février ont tous été associés significativement à l apparition du diabète, indépendamment de l indice de masse corporelle (body mass index). De surcroît, ils ont défini un groupe «low risk»: BMI <25 kg/m 2, 30 minutes d exercice physique par jour, pas de nicotine, une consommation quotidienne d alcool de 5 grammes ou plus, ainsi qu une alimentation comportant peu d acides gras trans et un index glycémique bas, beaucoup de fibres et un rapport élevé de graisses insaturées par rapport aux graisses saturées. Seules 3,4% des femmes appartenaient à ce groupe «low risk». Le risque relatif (intervalle de confiance à 95%) de développer un diabète de type 2 dans ce groupe se montait étonnamment à 0,09 (0,05 0,17). Autrement dit, théoriquement, 91% des cas de diabète ne se seraient pas développés, si toutes les femmes en ce qui concerne les facteurs cités avaient appartenu à ce groupe «low risk». Conclusion Modifier le style de vie est et reste la mesure la plus importante de prévention primaire, et doit faire partie des recommandations. Prévenir l excès pondéral et l obésité est la première priorité. Cela ne peut réussir que si nous retrouvons une alimentation saine et que nous bougeons, bougeons, bougeons L aspirine a toute sa place, lorsqu il n existe pas de contre-indication, dans la prévention secondaire des événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques. En ce qui concerne la prévention primaire, le problème doit être abordé de manière plus différenciée. Il faut commencer par déterminer le risque individuel d événement coronarien selon les tables. Les personnes présentant un risque d événement coronarien de 1,5% par an devraient recevoir un traitement d aspirine en prévention primaire, pour autant qu il n y ait pas de contre-indications. Si le risque est inférieur à 1% par an, il vaut mieux renoncer à l aspirine. Références 1 Brändle M, Lehmann R, Spinas GA. Epidemiologie, Diagnostik und Prophylaxe der koronaren Herzkrankheit beim Diabetes mellitus Typ 2. Schweiz Med Forum 2001;1: Colwell JA. Treatment for the procoagulant state in type 2 diabetes. Endocrinol Metab Clinics North Am 2001;30: American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Position Statement. Diabetes Care 2001;24: S Rolka DB, Fagot-Campagna A, Narayan KMV. Aspirin use among adults with diabetes estimates from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2001;24: Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324: Cleland JGF. Preventing atherosclerotic events with aspirin. BMJ 2002;324: Dammann HG. Gastroduodenal tolerability profile of low-dose enteric-coated ASA. Gastroenterol International 1998;11: Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Lancet 1996;348: He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke, a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998; 280: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial. Lancet 2000;355: Sanmuganathan PS, Ghahramani P, Jackson PR, Wallis EJ, Ramsay LE. Aspirin for primary prevention of coronary heart disease: safety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of randomised trials. Heart 2001;85: Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344: Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001;345: Wallis EJ, Ramsay LE, Ul Haq I, Ghahramani P, Jackson PR, Rowland-Yeo K, et al. Coronary and cardiovascular risk estimation for primary prevention: validation of a new Sheffield table in the 1995 Scottish health survey population. BMJ 2000;320: Internet: full/320/7236/671.