Retour vers le futur : le ballon actif... le retour du provisional stenting?

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1 Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2013 ; 25, n o 5 : Retour vers le futur : le ballon actif... le retour du provisional stenting? Patrick Dupouy Hôpital Privé d ntony, PV, 1 rue Velpeau, ntony, France ; linique les Fontaines, PV, Melun, France <pdupouy@club-internet.fr> Résumé. Parmi les outils à disposition du cardiologue interventionnel pour lutter contre la resténose, le ballon actif ou drug eluting balloon se présente comme un ballon d angioplastie traditionnel et en a les mêmes caractéristiques d utilisation. l est recouvert de placlitaxel, principe actif antiproliférant utilisé actuellement sur les stents actifs. Le placlitaxel, très lipophile, diffuse très rapidement dans la paroi de l artère en contact avec le ballon et y reste environ 2 semaines, temps suffisant pour le but recherché. Les avantages potentiels d un ballon actif par rapport à un stent actif sont l absence de polymère, la diffusion plus uniforme et indépendante des mailles de la molécule active, une concentration volumique tissulaire supérieure du principe actif et, bien sûr, l absence de prothèse intra-artérielle. Un programme de recherche clinique varié a été initié depuis plusieurs années. Les résultats concordants de nombreuses études le plus souvent longitudinales, parfois randomisées ont montré que le ballon actif avait une réelle efficacité sur le traitement de la resténose intrastent actif ou non actif. Dans l indication du traitement de lésions de resténose intrastent nu, le ballon actif a un niveau de recommandation européenne a. Les autres indications comme l angioplastie de lésion de novo ou des petits vaisseaux sont potentiellement prometteuses mais demandent à être validées de façon plus nette en particulier lorsqu un stent nu est utilisé en complément du ballon actif. Sans prothèse, ni polymère, la durée de la bithérapie antiagrégante plaquettaire devrait aussi être revue à la baisse même si elle reste pour le moment relativement imprécise entre 1 et 6 mois selon les auteurs. Mots clés : ballon actif, angioplastie, resténose, placlitaxel doi: /stv Tirés à part : P. Dupouy bstract ack to the futur: the drug eluting balloon...ack to provisional stenting? mong the devices interventional cardiologist can use to fight restenosis the drug eluting balloon is a new concept. t is like a traditional angioplasty balloon, which has to be used in the same technical way. placlitaxel coating, fixed on the balloon surface through a hydrophilic excipient, covers the device. Placlitaxel is a very lipophilic anti proliferative drug, which will diffuse quickly in the arterial wall through Pour citer cet article : Dupouy P. Retour vers le futur : le ballon actif...le retour du provisional stenting? Sang Thrombose Vaisseaux 2013 ; 25 (5) : doi: /stv

2 the balloon contact and will stay at therapeutic range for at least 2 weeks. Potential advantages of drug eluting balloon over a drug eluting stent are the absence of polymer, the more uniform diffusion of the active molecule which is independent of stents struts, a higher volumic tissue concentration and of course the absence of an intra-arterial prosthesis. large clinical evaluation program has been initiated. oncordant results of longitudinal or sometimes randomised studies have shown that drug eluting balloon had a true efficacy in the treatment of intra DES or MS restenosis. Drug eluting balloon has reach a level of ES recommendation a in the treatment of intra-ms restenosis lesions. Other indications like de novo lesions or small vessel lesions may be promising indications for drug eluting balloons but need more rigorous validations particularly when a MS is used in complement of a drug-eluting balloon. Without any polymer or intra-arterial prosthesis double antiplatelet therapy duration should be shortened even if it is still actually imprecise between 1 and 6 months according to authors. Key words: drug eluting balloon, angioplasty, restenosis, placlitaxel Depuis les débuts de l angioplastie au ballon, jusqu aux stents actifs voire aux stents biodégradables actuels, elles sont nombreuses les innovations technologiques qui ont permis la success story que nous connaissons en permettant d améliorer la sécurité, le succès et le pronostic de nos procédures. Dans les premières années des stents, il était de bon ton de trouver une méthode permettant de ne pas stenter. La resténose intrastent et la thrombose de stent étaient des complications difficiles à gérer. L avènement des stents actifs a rendu obsolète le concept de provisional stenting alors même que ces stents actifs en eux-mêmes ne sont pas sans poser de questions comme la thrombose tardive corollaire d une cicatrisation insuffisante ou du caractère prothrombothique du polymère qui sert à fixer la drogue active, la mal-apposition des mailles, la resténose aux berges ou, enfin, la durée de la double thérapie antiagrégante plaquettaire. On a bien compris l apport et le bénéfice des drogues actives dans l angioplastie coronaire et il est redevenu licite de se reposer la question du provisional stenting avec cette fois l utilisation de la drogue active non pas sur les mailles d un stent mais sur un ballon d angioplastie. L avantage de ce type de technologie est de ne pas nécessiter de polymère, de ne pas laisser de prothèse permanente, d avoir une diffusion de la drogue antiproliférative indépendante des mailles avec un relargage massif et immédiat du principe actif dans la paroi de l artère et qui y restera environ 2 semaines (tableau 1). On en voit rapidement l intérêt potentiel par rapport aux stents. Reste à en étudier la faisabilité technologique et l efficacité clinique réelle. La drogue antiproliférative actuellement utilisée pour la conception des ballons actifs est le placlitaxel [1]. Les raisons en sont multiples parmi lesquelles la pharmacoactivité qui autorise d utiliser de faibles doses pour obtenir l effet biologique voulu, mais surtout l importante lipophilie qui permet un relargage massif et rapide de la drogue au contact de la paroi artérielle, ainsi qu une rétention prolongée dans l organe cible. ette lipophilie pose cependant problème pour fixer la drogue sur le ballon transporteur d où l utilisation d excipients qui vont permettre de fixer le placlitaxel sur la surface et de casser sa structure cristalline. es excipients sont par définition hydrophiles et le plus souvent à base de produit de contraste iodé, d urée ou de TH. haque fabriquant a développé son excipient et c est en cela que les différents ballons actifs actuellement à notre disposition se différencient, plutôt que par la dose de placlitaxel fixée sur le ballon qui est en gros de 3 g/mm 2. Sur le plan technique d utilisation, il s agit de ballons d angioplastie semi-compliants classiques avec les diamètres classiques et plusieurs longueurs (15-40 mm) permettant de déposer le placlitaxel sur toute la zone d intérêt. La pression d inflation recommandée est en général de 8 à 10 atm. Seule la durée d inflation est inhabituellement longue puisqu elle doit être d au moins 30 secondes (jusqu à 1 minute) pour permettre à la drogue de diffuser dans la paroi de l artère. l faut aussi prêter une 292 STV, vol. 25, n o 5, septembre-octobre 2013

3 Tableau 1. aractéristiques comparées du stent actif et du ballon actif Stent actif allon actif Distribution à long terme Distribution non récurrente à moyen terme Effet persistant du principe actif Effet à court terme Dose moyenne principe actif placlitaxel : g Dose moyenne principe actif placlitaxel : g Polymère Sans polymère Stent obligatoire Stent optionnel attention toute particulière à ne pas mouiller le ballon avant de le monter le plus rapidement possible pour éviter que l excipient hydrophile ne se délite avant la zone cible [2] (figure 1). Un riche programme d études cliniques du ballon actif a été développé dans l angioplastie coronaire. ndications potentielles du ballon actif en angioplastie coronaire (tableau 2) La resténose intrastent Les premières études randomisées POTH SR et ont évalué le ballon actif dans le traitement de la resténose intrastent [3]. hacune a inclus une cinquantaine de patients pour un total de 108 patients, la moitié en ballon nu et l autre en ballon actif. Sur ce faible effectif le résultat est positif en faveur du ballon actif. l s agissait de fac on presque exclusive de resténose sur stents nus. La bithérapie antiagrégante plaquettaire était poursuivie 1 mois seulement. près 2 ans de suivi, il n y a pas eu de surcroît d événements aigus dans les groupes ballons actifs, et en particulier aucune thrombose. Le bénéfice en termes de perte tardive de diamètre ou de resténose lors du contrôle angiographique systématique à 6 mois était très nettement en faveur du ballon actif ( 0,11 vs 0,80 mm et 6 % vs 51 %). À 2 ans, le taux d événements majeurs incluant les revascularisations est de 11 % dans les groupes ballons actifs et de 46 % dans les groupes contrôles. Figure 1. ) Le ballon actif à droite est recouvert d une pellicule d excipient et de placlitaxel blanche opaque. ) Le ballon nu en haut sans pellicule est translucide. STV, vol. 25, no 5, septembre-octobre

4 Tableau 2. ndications potentielles du ballon actif en angioplastie coronaire Resténose intrastent MS ++ Resténose intrastent DES ++ Lésion de novo + Lésions de novo diabétiques ++ Petites artères < 2,5 mm +/ Lésions de bifurcation + Occlusion chronique + L étude PEPD-DES est une étude randomisée qui comme les études POPTH SR compare le ballon actif au ballon nu mais cette fois dans des lésions de resténose intrastent actif. Le bénéfice angiographique du ballon actif est là aussi très significatif, et ce, quel que soit le type de stent actif ayant resténosé (placlitaxel ou sirolimus) [4]. En 2011, Seiji Habara a comparé le ballon actif et le ballon nu chez 50 patients avec resténose intrastent au sirolimus [5]. Le taux de resténose à 6 mois était de 8 % dans le groupe ballon actif vs 62 % dans le groupe ballon nu (p = 0,0001) avec 96 % des patients traités par ballon actif libre d événements vs 60 % quand traité par ballon nu. es premières études ont validé le concept de ballon actif dans le traitement de la resténose intrastent mais laissaient le clinicien sur sa faim...le ballon nu n étant plus depuis longtemps un traitement de référence dans cette indication. l fallait donc aussi se comparer au stent actif, seule alternative actuellement admise. PEPD (Paclitaxel-Eluting PT-alloon atheter in oronary rtery Disease) est une étude prospective randomisée de 131 patients qui a comparé le ballon actif au stent actif Taxus dans le traitement de lésions de resténose intrastent nu [6]. De façon logique le diamètre après dilatation était plus large dans le groupe stent. Malgré ce gain initial plus élevé le degré de sténose au contrôle angiographique à 6 mois était identique dans les 2 groupes avec moins de perte tardive dans le groupe ballon actif (0,19 vs 0,28 mm; p = 0,01) et un taux de resténose identique. Mais une épaisseur de métal en moins dans le groupe ballon... L étude SR DESRE 3 a randomisé 400 patients ayant une resténose intrastent actif entre 3 groupes de traitement : ballon nu, ballon actif et stent au placlitaxel (Robert. yrne, TT 2012). u contrôle angiographique, le ballon actif fait jeu égal avec le stent actif, tous les 2 significativement plus performants que le ballon nu en termes de sténose. Le faible nombre de patients ne permet pas de mettre en évidence de différence clinique. utre ballon, l étude Pepper (European Multicenter First in Man Trial of a Novel Paclitaxel Eluting alloon in Patients Presenting with n-stent Restenosis) a évalué l évolution angiographique et le devenir clinique de 81 patients traités par ballon actif Pantera-lux pour resténose intrastent actif ou non. l ne s agit pas d une étude comparative mais la perte de lumière tardive est particulièrement performante à 0,07 ± 0,31 mm pour une sténose moyenne de 25,9 ± 11,8 % et un taux de TLR à1ande9,2%. Finalement, tous ces résultats sont corroborés par les conclusions du registre «Sequent Please Word Wild registry» qui, sur patients suivis, montre une efficacité identique du ballon actif sur le traitement de la resténose intrastent quel que soit le stent actif traité et une efficacité encore meilleure en cas de traitement d une lésion de resténose intrastent nu [7]. L ensemble de ces résultats concordants a permis au ballon actif d obtenir une classification a dans le traitement des lésions de resténose intrastent nu en angor stable lors des dernières recommandations européennes de 2010 (figure 2). Les lésions de novo PEPD est une étude randomisée multicentrique européenne ambitieuse qui a comparé chez 637 patients le traitement de lésions de novo par stent hrome obalt monté sur ballon actif au stent ypher. À 9 mois le critère de non-infériorité n a pas été atteint avec plus de resténose, de perte tardive et d événements cliniques dans le groupe stent-ballon actif. À la lecture de ces résultats on peut légitimement se poser la question de la technique d utilisation du ballon actif et du problème du «geographical miss» qui illustre le fait que le ballon actif ne couvre pas forcément la totalité de la zone stentée, d où un risque accru de resténose. Vaut-il mieux déposer le principe actif dans la paroi de l artère avant de mettre en place le stent ou l inverse? Par contre, sur un nombre plus réduit de patients, l étude PED V a comparé DES placlitaxel à allon actif + MS sur des lésions stables de patients diabétiques. Les résultats angiographiques et cliniques à 9 mois et 1 an ne mettent pas en évidence de différence significative... sur une cohorte de 80 patients... Enfin toujours le même Sequent Please Word Wide registry conclue à un taux de ME remarquable de 2,5 %à1an avec ou sans MS associé sur le traitement des lésions de novo. 294 STV, vol. 25, n o 5, septembre-octobre 2013

5 lass a Level b Ref. c FFR-guided P is recommended for detection of ischaemia-related lesion(s) when objective evidence of vessel related ischaemia is not available. 15, 28 DES d are recommended for reduction of restenosis/re-occlusion, if no contraindication to extended DPT. Distal embolic protection is recommended during P of SVG disease to avoid distal embolization of debris and prevent M. Rotabolation is recommended for preparation of heavily calcified or severely fibrotic lesions that cannot be crossed by a balloon or adequately dilated before planned stenting. 45, 46 55, , 213 Manual catheter thrombus aspiration should be considered during P of the culprit lesion in STEM. a For P of unstable lesions, i.v. abciximab should be considered for pharmacological treatment of no-reflow. a 55, 209, 212 Drug-eluting balloons d should be considered for the treatment of in-stent restenosis after prior MS. a For P of unstable lesions, intracoronary or i.v. adenosine may be considered for pharmacological treatment of no-reflow. 209 Tornus catheter may be used for preparation of heavily calcified or severely fibrotic lesions that cannot be crossed by a balloon or a adequately dilated before planned stenting. utting or scoring balloons may be considered for dilatation of in-stent restenosis, to avoid slipping-induced vessel trauma of adjacent segments. VUS-guided stent implantation may be considered for unprotected left main P. Mesh-based protection may be considered for P of highly thrombotic or SVG lesions. For P of unstable lesions, intracoronary nitroprusside or other vasodilators may be considered for pharmacological treatment of no-reflow. Figure 2. Recommandations européennes (d après European Heart Journal 2010 ; 31 : ). Les lésions sur petits vaisseaux PEPD est une étude prospective non randomisée où 120 lésions impliquant des vaisseaux de petit diamètre (2,25-2,8 mm) ont été traitées dans 65 % des cas par ballon actif seul et dans 35 % des cas par ballon actif + stent nu (dissection ou recoil). u contrôle angiographique systématique à 6 mois, le taux de resténose n était que de 5 % dans le groupe ballon actif seul vs 41 % dans le groupe stent (p < 0,0001) en rapport avec le taux de réintervention de 4,9 vs 28,1 %. l s agissait dans la majorité des cas de lésions simples et courtes. utre ballon actif, autre étude, l étude Picoletto [8] est carrément négative avec une différence significative en faveur du stent actif avec 10 % de resténose vs 31 % pour le ballon actif. Les lésions de bifurcation PEPD V est une petite étude non comparative de 28 patients sur les lésions de bifurcation [10]. Le ballon actif a été utilisé pour prédilater les 2 branches et la branche principale a été systématiquement stentée avec un MS. La perte tardive angiographique était de 0,38 mm dans la branche principale et de 0,21 mm dans la branche secondaire qui n a été stentée que dans 4 % des cas avec une perte tardive plus importante en cas de stent [9]. L étude Debiut a été publiée en 2011 [11]. 117 patients adressés pour angioplastie d une léion de bifurcation ont été randomisés entre ballon actif et provisional T MS stenting, ballon nu et provisional MS stenting et provisional DES stenting. Le taux de ME est identique dans les groupes DES et ballon actif et significativement inférieur au ballon nu MS, même si le taux de resténose du groupe DE à 24 % est non significativement plus élevé que le groupe DES 15 %. D autres études comme DebSide avec différents ballons actifs sont en cours et permettront d avoir une idée plus précise de l intérêt de cette technologie dans cette indication. Les occlusions chroniques utre challenge sur lequel s est positionné le ballon actif, les occlusions chroniques. L étude PEPD-TO a randomisé 96 patients entre ballon actif + MS vs DES après succès de désobstruction. À 6 mois, le taux de resténose angiographique était de 27 % dans le groupe DE vs 21 % dans le groupe DES, NS. Le taux de ME était de 14,6 vs 12,5 %, NS STV, vol. 25, n o 5, septembre-octobre

6 Quel traitement antiagrégant plaquettaire après ballon actif? urieusement, alors qu un des avantages attendus de l utilisation du ballon actif est le raccourcissement de la durée de la bithérapie P, il n y a pour le moment aucun consensus ni aucune recommandation à ce sujet. haque étude et chaque fabricant propose son protocole. l est actuellement admis que cette bithérapie devra être poursuivie 1 mois après ballon actif seul, 6 mois si ajout d un MS et 3 mois après ballon actif dans le traitement d une lésion de resténose [12]. Tout ceci est très empirique et basé sur les protocoles des études publiées. ette durée de bithérapie devrait rapidement être revue à la baisse. onclusion Le ballon actif est un nouvel outil dans l arsenal thérapeutique du cardiologue et du radiologue interventionnel. Les avantages théoriques en sont nombreux et évidents comme de limiter le nombre d épaisseurs de mailles de stent dans la resténose intrastent, ou même de se passer de stent sur des lésions de novo. l pourrait être une alternative au stent actif ou au stent biorésorbable et remettre au goût du jour la notion de provisional stenting. L absence de maille métallique et de polymère est une façon élégante de régler la question des thromboses tardives et de la gestion des antiagrégants plaquettaires chez les patients à risque et de faciliter l imagerie en coupe scannographique qui est actuellement très gênée par les artefacts métalliques. Le concept est donc très séduisant mais on se pose cependant quelques questions concernant le faible nombre de patients inclus dans les études qui sont le plus souvent des registres prospectifs et trop rarement des comparaisons directes randomisées. On l a vu, le spectre des applications potentielles est très large et mérite d être rigoureusement validé par des études randomisées qui risquent malheureusement d avoir du mal à voir le jour faute de financement. En attendant, le traitement de la resténose intrastent coronaire semble être une indication de choix. De nombreux ballons actifs nous sont d ors et déjà proposés, gageons que prochainement d autres améliorations verront le jour et peut-être des ballons actifs porteurs d autres molécules comme du sirolimus. Liens d intérêts : l auteur déclare n avoir aucun lien d intérêt en rapport avec l article. Références 1. Speck U, Scheller, bramjuk, et al. Neointima inhibition: comparison of effectiveness of non-stent-based local drug delivery and a drug-eluting stent in porcine coronary arteries. Radiology 2006 ; (240) : Kleber FX, Mathey DG, Rittger H, Scheller, German Drug-eluting alloon onsensus Group. How to use the drug-eluting balloon: recommendations by the German consensus group. Eurontervention 2011;7:K Scheller, Speck U, bramjuk, et al. Paclitaxel balloon coating, a novel method for prevention and therapy of restenosis. irculation 2004 ; 110 : Unverdorben M, Vallbracht, remers, et al. Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis. irculation 2009 ; 119 : Habara S, Mitsudo K, Kadota K, et al. Effectiveness of paclitaxeleluting balloon catheter in patients with sirolimus-eluting stent restenosis. J m oll ardiol ntv 2011;4: Scheller, Hehrlein, ocksch W, et al. Treatment of coronary instent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter? N Engl J Med 2006 ; 355 : Wöhrle J, et al. SeQuent Please WorldWide Registry: clinical results of sequent please paclitaxel-coated balloon angioplasty in a large-scale, prospective registry study. J m oll ardiol 2012 ; 60 : Stella PR, et al. The Valentines Trial: results of the first one week worldwide multicentre enrolment trial, evaluating the real world usage of the second generation DOR paclitaxel drug-eluting balloon for in-stent restenosis treatment. Eurontervention 2011 ; 7 (ahead-of-print) ugust ortese, Micheli, Picchi, et al. Paclitaxel-coated balloon versus drug-eluting stent during P of small coronary vessels, a prospective randomised clinical trial. The POLETO study. Heart 2010 ; 96 : Mathey DG, et al. Treatment of bifurcation lesions with a drug-eluting balloon : the PEPD V (Paclitaxel Eluting PT alloon in oronary rtery Disease) trial. Eurontervention 2011;7:K elkacemi, et al. oronary bifurcation lesions treated with the drug-eluting balloon: a preliminary insight from the DEUT study. Eurontervention 2011;7:K Kleber F-X, Mathey D, Rittger H, Scheller. How to use the drug-eluting balloon: recommendations by the German consensus group. Eurontervention 2011;7:K STV, vol. 25, n o 5, septembre-octobre 2013